Коллектив авторов, 2001
В. А. Таболин, С. И.
Лазарева, А. Я. Ильина, М. Ю. Яковлев
Российский государственный медицинский университет,
Институт общей и клинической патологии КДО, Москва
Антифосфолипидный синдром (АФС) или Hughes-синдром, названный в честь английского
врача-ревматолога, впервые его описавшего, принято считать аутоиммунным
клинико-лабораторным симптомокомплексом, включающим в
себя рецидивирующие тромбозы, постоянное невынашивание
плода, тромбоцитопению и наличие в общем кровотоке
циркулирующих антифосфолипидных антител (АФЛА). В
последнее время изучению патогенеза АФС уделяется большое внимание, поскольку
этот синдром характеризуется высоким уровнем летальности. В научной литературе
имеется большое количество публикаций, посвященных изучению данной проблемы у
взрослых пациентов, и, напротив, недостаточное внимание уделяется АФС у детей.
Это касается как возможных особенностей патогенеза, так и информации о частоте
и клиническом значении АФС в педиатрии.
Постулирован
АФС был у больных системной красной волчанкой (СКВ).
Сама логика названия этого синдрома подразумевает ведущую (или
по меньшей мере важную) роль АФЛА в его патогенезе. АФЛА представляют
из себя гетерогенную группу антител, которая обычно включает в себя
волчаночный антикоагулянт (ВА), антитела к кардиолипину
(АКЛ). Впервые АФЛА были идентифицированы в 1906 г. Вассерманом
в ложноположительном серологическом исследовании на сифилис [50]. Стабильные
ложноположительные серологические реакции на сифилис, впоследствии были
связаны с аутоиммунным процессом у лиц, имеющих в анамнезе тромбозы,
тромбоцитопении и невынашивание плода. В начале 50-х
годов в сыворотках больных СКВ обнаружили циркулирующий ингибитор свертывания
крови, названный ВА. Было установлено, что при СКВ продукция ВА сопровождается
не кровоточивостью, как это было принято раньше, а парадоксальным увеличением
частоты тромботических осложнений [2, 9, 20].
Мишенью
для АФЛА могут являться отдельные белки, регулирующие коагуляционный
каскад, такие как протеин С, протеин S и тромбомодулин, экспрессирующийся на мембране эндотелиальных клеток. У
новорожденных с угрожающими жизни тромботическими осложнениями с первых часов
рождения отмечаются дисфункции гомозиготных форм протеина С
и протеина S [34, 47]. В частности, при молниеносной пурпуре — остром, смертельном
синдроме быстро прогрессирующего геморрагического некроза кожи — в результате
тромбоза сосудов кожи протеин С и протеин S не обнаружены
[38].
Взаимодействие
АФЛА с фосфолипидами (кардиолипином)
происходит при участии кофактора — β2-гликопротеин I-зависимых АКЛ. Напротив,
в сыворотке больных с инфекционными заболеваниями присутствуют β2-гликопротеин I-независимые антитела.
Исследования последних лет показали, что β2-гликопротеин
I-зависимые антитела являются более информативным диагностическим маркером АФС чем АКЛ [39, 44].
Причины
возникновения АФС и его распространенность в популяции остаются малоизвестными.
В
литературе описаны семейные случаи АФС, что свидетельствует о возможной
генетической предрасположенности к заболеванию [43].
Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразные —
от локальных артериовенозных тромбозов, затрагивающих сосуды любого калибра и
локализации, до катастрофических, с развитием ДВС-синдрома,
респираторного дистресс-синдрома, нарушений мозгового
и коронарного кровообращения, острой почечной и надпочечниковой недостаточности,
тромбозом крупных сосудов, нередко приводящих к летальному исходу [13—20].
АФС
является одним из наиболее часто встречающих видов тромбофилии,
в связи с чем его распознавание должно включаться в
диагностический процесс во всех случаях ранних и особенно рецидивирующих
венозных и артериальных тромбозов различной локализации, тромбоэмболии, динамических
нарушений мозгового кровообращения и ишемических инсультов, в том числе протекающих
с синдромами мигрени, нарушениями памяти, парезами, эписиндромом,
нарушениями зрения и другими церебрально-сосудистыми проявлениями, а также при
постоянном невынашивании плода (внутриутробная гибель
плода, выкидыши), наличии ливедо, умеренной
тромбоцитопении, сочетающейся с тромбозами и ишемией, ложноположительной
реакцией Вассермана и другими клинико-лабораторными
проявлениями [2, 6, 9, 13,15,20].
Выделяют
первичный АФС, который развивается у пациентов в
отсутствие СКВ или другого системного аутоиммунного заболевания; вторичный АФС
на фоне системных аутоиммунных процессов;
катастрофический АФС, характеризующийся острым, агрессивным и обширным тромбозом [37].
АФС
рассматривается как ведущий фактор патогенеза синдрома Бадда
— Киари. В частности, по данным зарубежной
литературы, сочетание синдрома Бадда — Киари, гипертонии и тромбоцитопении квалифицируется как
проявление первичного АФС [36].
У
всех детей с СКВ, клиническая картина которой характеризовалась
артериовенозными тромбозами, в крови присутствовали АФЛА [2, 9, 40, 52]. Кроме
того, выявлена прямая взаимосвязь между наличием АФЛА и развитием
нервно-психических заболеваний у детей с СКВ, включая психоз, органическое
поражение мозга, хорею, жалобы на головную боль, ухудшение памяти [41].
По
мнению ряда авторов, определение АКЛ должно проводиться у всех детей с
необъясненной ишемией мозга, поскольку увеличена распространенность маркеров тромбофилии у детей с данной патологией [41, 49]. Важно
подчеркнуть, что всем детям с клиническими проявлениями тромбозов, даже когда
недостаточно критериев для постановки диагноза АФС, необходимо раннее
проведение обследования на предмет обнаружения АФЛА (АКЛ и ВА) для решения
вопроса о назначении длительной антикоагуляционной
терапии во избежание рецидивирования тромбозов,
присущего АФС. В подтверждение этому в зарубежной литературе приводятся данные
из историй болезни детей с артериовенозными тромбозами, у которых в последующие
годы отмечался рецидив тромбозов и при произведенном
обследовании были выявлены высокие титры АФЛА [42].
АФС
занимает значительное место в структуре невынашивания
плода. Волчаночные антитела и АКЛ определены как гетерогенная группа
иммуноглобулинов. Антифосфолипидные иммуноглобулины G уменьшают уровни плацентарного белка — антикоагулянта
(аннексин-V), что приводит к
плацентарным тромбозам и, как следствие, прерыванию беременности [46]. С
тромбозом сосудов плаценты связывают привычное невынашивание
плода, неразвивающуюся беременность, задержку внутриутробного развития плода,
вплоть до антенатальной гибели плода. Потеря плода может наступать в любые
сроки беременности, но чаще во II и III триместрах [14]. По известным данным,
частота потерь плода при СКВ у больных с АФС составляет 91% и только 6% без
АФС [1, 13, 14, 22, 23].
От
матерей с АФС рождается больше недоношенных незрелых детей, с гипотрофией, у
новорожденных тяжелее протекает период ранней адаптации, отмечается
геморрагический синдром [2, 13]. О развитии протромботического
состояния могут свидетельствовать такие индикаторы, как увеличение уровня
плазматического тромбомодулина, компонентов
протромбина и фибринопептида А
[25].
Описываемые
в научной литературе осложнения неонатального
периода у недоношенных детей, рожденных от матерей с АФС, — гипербилирубинемия,
синдром дыхательных нарушений, бронхо-пульмональная
дисплазия, некротический энтероколит, внутрижелудочковые
кровоизлияния, неонатальный сепсис, коартация аорты, гипотиреоз, гипогликемия — не отличаются
от таковых у других недоношенных детей [45].
В
связи с незрелостью системы гемостаза у детей первого года жизни неонатальные тромбозы крайне редки, за исключением
непосредственно почечного венозного тромбоза, который почти всегда связан с
постановкой катетера [6, 48]. Установлена также возможность трансплацентарной передачи АКЛ плоду без развития
каких-либо осложнений в постнатальном периоде, которые можно было бы
квалифицировать как проявления АФС [52]. Вместе с тем АФС, на наш взгляд, должен
быть заподозрен во всех случаях развития необъяснимого тромбоза у
новорожденных, а также у детей с различной постнатальной патологией, родившихся
от женщин, имеющих отягощенный акушерский анамнез (привычное невынашивание или фатальный исход беременности). Кроме
того, весьма вероятным представляется участие АФЛА и в патогенезе различной
патологии новорожденных, родившихся от матерей, перенесших ранний гестоз, преэклампсию, эклампсию,
HELLP-синдром (гемолиз, повышение печеночных ферментов, снижение содержания
тромбоцитов, беременность).
Впервые
тезис о возможной роли эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе гестозов и эклампсии, столь часто сопровождающих АФС, был
высказан в 1987 г. [28]. Последующие работы подтвердили правомерность этого
предположения [5, 30]. Исходя из этого обстоятельства, мы
сочли целесообразным провести анализ доступных нам литературных источников для
обнаружения возможной взаимосвязи между эндотоксином и АФС, поскольку
совокупность биологических свойств липополисахарида
(ЛПС) позволяет ему быть ответственным за развитие практически всего симптомокомплекса, характерного для АФС, а эндотоксиновая теория физиологии и патологии человека М. Ю.
Яковлева [51] квалифицирует эндотоксиновую агрессию
как универсальный механизм, участвующий в патогенезе большинства
заболеваний инфекционного и неинфекционного генеза.
Эндотоксин
является облигатным компонентом клеточной мембраны большинства
грамотрицательных бактерий и представляет собой ЛПС, который обладает
чрезвычайно широким спектром биологически активных свойств как полезных, так и
патогенных [12]. Он проникает из кишечника новорожденного в системный кровоток
уже в первые дни постнатального периода жизни и индуцирует развитие ранних
реакций адаптации новорожденных [26]. Кроме того, есть все
основания полагать, что ЛПС имеет способность трансплацентарно
попадать в кровоток плода [24] и, по-видимому, участвует в процессах
внутриутробного «созревания» иммунной системы и подготавливает плод к предстоящему
автономному периоду жизни, так как эндотоксин обладает уникальным спектром
биологической активности, необходимым для поддержания иммунной системы в
состоянии физиологического тонуса на всех уровнях дифференцировки иммунокомпетентных клеток [30, 51]. Этот биологический
феномен был назван «системной эндотоксинемией» [29].
Роль этого феномена в физиологии человека носит более широкий характер, нежели
обеспечение иммунного гомеостаза. Системная эндотоксинемия, по-видимому, не только обеспечивает, но и
задает необходимый физиологический тонус многим жизненно важным системам,
обеспечивающим гомеостаз, к числу которых можно отнести и систему гемостаза. Последнее находится в строгом соответствии с теорией
непрерывного свертывания крови Д. М. Зубаирова [8],
правомочность которой сегодня подтверждается практикой.
Вместе
с тем избыточное поступление кишечного эндотоксина в общий кровоток при
недостаточности ЛПС-связывающих и элиминирующих
систем обусловливает развитие иного биологического феномена — «эндотоксиновой агрессии» [30, 51], патогенетическое
значение которой в настоящее время верифицировано при различной патологии
детей и взрослых [3—5, 7, 30]. В частности, обнаружена прямая зависимость
между выраженностью ранних реакций адаптации новорожденных и концентрацией «свободного»
(плазменного) эндотоксина и обратная от титров антиэндотоксиновых
антител [26]. Определено важное прогностическое значение показателей антиэндотоксинового иммунитета при тяжелой бактериальной
инфекции, поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первых месяцев жизни
[27]. Доказана роль кишечного эндотоксина в патогенезе бронхообструктивного
синдрома у детей с ОРВИ [3, 30, 31]. Установлена роль ЛПС-перегруженных
полиморфноядерных лейкоцитов в патогенезе бронхообструктивного синдрома у детей [4, 30],
постулировано их участие в механизмах развития острого респираторного дистресс-синдрома [30, 32]. Гиперактивированные
эндотоксином гранулоциты принимают самое непосредственное участие в патогенезе
самых различных острых и хронических воспалительных заболеваний
детей и взрослых [17, 18, 30]. Особая роль им, по-видимому, принадлежит и в
инициации гиперкоагуляционого синдрома. Об этом
свидетельствуют как полученные нами предварительные данные, так и
многочисленные литературные [10]. Кроме того, ЛПС обладает и прямой
способностью активировать различные звенья свертывающей и противосвертывающей
систем, к числу которых относится и его способность взаимодействовать с рецепторами
тромбоцитов и вызывать тромбоцитопению. Рецепторы к эндотоксину на сегодняшний
день идентифицированы не только у тромбоцитов, но и у макрофагов и
гранулоцитов. Кроме того, взаимодействие ЛПС с мембраной гранулоцита может
происходить и за счет Fc-зависимого механизма связывания эндотоксина [11, 16].
Эндотоксиновая агрессия изначально вызывает
лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, который затем (при истощении
функции костного мозга) может сменяться лейкопенией.
ЛПС-перегруженные лейкоциты играют важную роль в реализации патогенных свойств ЛПС в
условиях эндотоксиновой агрессии, участвуя в
инициации повреждения эндотелия, развитии местного и генерализованного
феномена Шварцмана, ДВС-синдрома и эндотоксинового шока (синдром полиорганной
недостаточности) [21, 30, 32, 51].
Особого
внимания заслуживает ДВС-синдром, поскольку он
является катастрофическим проявлением АФС. ДВС-синдром
был постулирован Раби [19 ]
при моделировании на кроликах генерализованного
феномена Шварцмана (путем двукратной с интервалом в 24 ч внутривенной инъекции
ЛПС). Характерным является то обстоятельство, что замена хотя бы одной
инъекции ЛПС иным препаратом не вызывает развития этого феномена. Исходя из
этого, участие эндотоксиновой агрессии в патогенезе
вторичного АФС представляется нам весьма вероятным. Вместе с тем, к великому
сожалению, в доступной нам литературе, включая Интернет-информацию, мы не
обнаружили ни одной попытки проследить возможную взаимосвязь между АФС и
наличием у больного эндотоксиновой агрессии.
Возможно, это имеет место потому, что сама эндотоксиновая
теория физиологии и патологии человека, в ее окончательном виде, была
сформулирована, опубликована и доложена широкой международной научной
общественности лишь несколько месяцев назад [51], — в Париже, в Институте
Пастера. Другим важным обстоятельством нерешенности этой проблемы является тот
факт, что на сегодняшний день лишь российские ученые в полном объеме обладают
необходимой методической базой для выяснения возможной роли эндотоксиновой агрессии в патогенезе АФС. Она состоит из
ряда эксклюзивных методов определения активности гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового
иммунитета [33, 35] и определения активности плазменного эндотоксина. Только
сочетание этих методов исследования смогут дать достоверные результаты о
возможном участии эндотоксина в патогенезе АФС.
Таким
образом, под термином АФС скрываются самые различные патологические процессы и
заболевания, в механизмах развития которых могут, как
принято считать, принимать участие АФЛА, очевидно поэтому на сегодняшний день
мы не имеем четкого определения этого термина. Не исключая возможности
участия этих антител в инициации (и/или прогрессировании) повреждения
клеточных мембран, увеличение концентрации АФЛА может быть и следствием
повышенного разрушения клеток, лишь своеобразным маркером повреждения,
которое было вызвано иными причинами. Исходя из эндотоксиновой
теории физиологии и патологии человека [51], наиболее вероятной причиной АФС
может быть эндотоксиновая агрессия, роль которой в
патогенезе ряда заболеваний (гестоз и эклампсия, ДВС
и респираторный дистресс-синдром), «сопровождающих»
АФС, уже верифицирована. Эндотоксиновая агрессия
является универсальным фактором патогенеза многих заболеваний детей и взрослых
[51], способна вызывать повреждение самых различных клеток (обеспечивать
повышенное поступление в кровоток аутоантигенов),
усиливать иммунный ответ (в том числе и собственно тканевым антигенам) и
нарушать регуляцию иммунной системы.
Надеемся,
что ответы на поставленные вопросы позволят лучше узнать природу АФС и
определить стратегию создания технологии диагностики, терапии и профилактики
этого синдрома.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абубакирова А. М., Федорова Т. А. // Акуш. и гин. - 1995. — № 5. — С.
40—43.
2. Алекберова
3. С., Решетняк Т. М., Кошелева Н. М. и др. II
Клин. мед. — 1999. — № 6. —
С. 39—41.
3. Анохин В. А. Патогенетическое
значение эндотоксинемии и изменение активности систем
антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук.
— Казань, 1994. — 40 с.
4. Анохин В. А., Булатова Г. Р., Крупник А. Н., Яковлев М.Ю. //
Казанский мед. ж. — 1992. — №
2. — С. 8—11.
5. Ахмина
Н. И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной
предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2000. — 37 с.
6. Баркаган
3. С., Момонт А. П. Основы диагностики нарушений
гемостаза. — М., 1999. — С. 217.
7. Бельчик
Ю. Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового
иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных
детей: Автореф. дисс. ...
канд. мед. наук. — М., 1998.
8. Зубаиров
Д. М. Биохимия свертывания крови. — М.,1978. — 175с.
9. Комаров В. Т. //
Тер. архив. — 1998. — № 8. —
С. 65—66.
10. Маянский А, Н., Пикуза О. М. //
Клинические аспекты фагоцитоза. — Казань, 1993. — С. 78—88.
11. Лиходед В. Г., Аниховская И. А., Аполлонин А. В.
и др. // ЖМЭИ. — 1996. — № 2. — С. 76—79.
12. Лиходед В. Г., Ющук Н.Д„ Яковлев М. Ю. // Арх. пат. — 1996. — № 2. —
С. 8—13.
13. Насонов Е. Л. //
Клин. мед. — 1989. — № 1. —
С.5—13.
14. Насонов Е. Л.,Алекберова 3. С., Калашникова Л. А. и др. II Клин. мед. — 1888. — № 2. — С. 4.
15. Насонов Е. Л., Карпов
Ю. А., Алекберова 3. С. и др.// Тер. архив. — 1993. — № 11. — С.
80—86.
16. Пермяков Н. К., Аниховская И. А., Крупник А. Н. и др. // Арх. пат. —
1995. — № 2. — С. 4—7.
17. Пермяков Н. К., Яковлев
М. Ю., Галанкин В. Н. //Арх. пат. — 1989. — №5.—С. 3—11.
18. Пермяков Н. К.,
Яковлев М. Ю., Шляпников В. В. // Пат. физ. экспер. тер. — 1989. — № 6. —
С. 77—80.
19. Раби
К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция: Пер. с франц. —
М., 1974. — 239 с.
20. Решетняк
Т. М., Алекберова 3. С. // Тер.
арх. — 1998. — № 12. — С. 74—78.
21. Салахов И. М., Ипатов
А. И., Конев Ю. В., Яковлев М. Ю. II Успехи современной биологии. — 1998.
— Т. 118,№1.—С.ЗЗ—49.
22. Серов В. Н., МакарацияА. Д. / / Тромботические и геморрагические
осложнения в акушерстве. — М., 1987. — С. 288.
23. Сидельникова
В. М., Невынашивание беременности. — М., 1986. —
С. 75.
24. Таболин В. А., Бельчик Ю. Ф., Чабаидзе Ж. Л., Яковлев М. Ю. // International jornal
on immunorebilitation. — 2000. — № 4. — P. 131—137.
25. Таболин В. А., Макарация А. Д., Ильина А. Я., Котлукова И. П.//International jornal on immunorebilitation. — 1999. — № 12. — P. 160—161.
26. Уразаев
Р. А., Крупник А. Н., Яковлев М. Ю.// Каз. мед. ж. — 1992. — № 2. — С. 114—118.
27. ЧемлевА.
В., Ахмина Н. И., Бельчик
Ю.Ф. и др.// Мед. журнал
России. — 1998. — № 1—2. — С. 144—148.
28. Яковлев М. Ю. // Каз. мед. журнал.
— 1987. — №3.—С. 207—211.
29. Яковлев М. Ю. // Каз. мед. журнал.
— 1988. — № 5. — С. 353—358.
30. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии
и патологии человека: Автореф. дисс.
... докт. мед. наук. — М., 1993. — 55 с.
31. Яковлев М. Ю, Зубаирова Л. Д., Крупник А. Н., Пермяков Н. К. II Арх.
пат. — 1991. — № 4. — С. 3—8.
32. Яковлев М. Ю., Лиходед
В. Г., Аниховская И. А. и др. II Арх. пат. 1996.
— № 2. — С. 41—46.
33. Яковлев М. Ю., Лиходед
В. Г., Аниховская И. А. и др. II Мед. журнал России. — 1998. — № 1—2. —
С.139—143.
34. Andrew М., Brooker L. // Transf. Med. Rev. — 1995. — № 9. — P. 231—250.
35.
36. Asherson R. A., Khamashata М. A., Hughes G. R. W. // Clin. Exp. Rheumatol. — 1991. — №
9. — P. 341.
37. Asftersora R. A., Piette
J. C„ Cervera R. //
38. Auletta M., Headington
J. // Arch. Dervatol. — 1988. — Vol. 124. — P.
1387—1391.
39. Bancsi L. F. J. М. M. van der Linden I. K., Bertina R. М. // Thromb Haemost. — 1992. — № 67. — P. 649.
40. Branch D. W., Silver R. М., Blackwell J. L. et al. // J. Obstet. Gynecol. — 1992. — Vol.
80. — P. 614—620.