УСПЕХИ СОВРЕМЕННОЙ БИОЛОГИИ

ВВЕДЕНИЕ

Липополисахаридам (ЛПС), являющимся облигатным компонентом клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий, в 1884 году Пфейфером [65, 72] совершенно незаслуженно было присвоено имя "эндотоксин". Определенное мистическое начало присутствует как в самом термине, так и его биологической роли. Название сыграло с нами, научными работниками, злую шутку: никто не мог и предположить, что эндотоксин (ЭТ) является важнейшим облигатным фактором гомеостаза, постоянно присутствует в общем кровотоке на протяжении всей жизни человека и поддерживает (регулирует) иммунную систему (на всех уровнях ее организации) в состоянии необходимого физиологического тонуса [49. 50, 68, 69]. Сказывался гипноз самого термина "эндотоксин". И действительно, что делать токсину в системном кровотоке практически здорового человека? Ответ определялся семантической логикой - нечего ему там делать. Аналогичного мнения придерживался и автор этой публикации, изучавший возможную роль кишечного ЛПС в патогенезе самой различной экстремальной патологии. Однако уже в середине 80-х годов были подучены первые достоверные факты, свидетельствующие о присутствии ЭТ в общем кровотоке и участии его в обеспечении иммунного гомеостаза [48]. В частности, было показано [24], что ЛПС активирует фагоцитарную и мембранную функции полиморфноядерных лейкоцитов, которые, мигрируя из сосудистого русла в слизистые различных экскреторных органов, выполняют роль своеобразных "пограничников-камикадзе". Это новое биологическое явление было названо "системная эндотоксинемия" (СЭЕ) [48. 49]. В чем же заключается физиологический смысл постулированного биологического феномена? Он определяется широким спектром полезных свойств ЭТ и способностью симпатоадреналовой системы регулировать (дозировать) количество поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС (опосредовано функционирования портокавальных шунтов) минуя печень [49]. Биологические свойства ЭТ обусловливаются его способностью реагировать с самыми различными клеточными рецепторами: CD 14,18,54. TLR, др. [11, 13. 56, 63. 66]. Взаимодействуя с CD18, ЛПС не вызывает активацию лейкоцитов, тогда как комплекс белок (LРВ) - эндотоксин, реагируя с рецепторным белком CD14, вызывает активацию лейкоцитов. Фундаментальной представляется способность ЛПС активировать врожденный иммунитет (опосредовано TLR) и протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома. Это и определяет его свойства как неспецифического мультипотентного активатора метаболических систем клетки. Рассмотренные биологические свойства ЭТ позволяют квалифицировать ЛПС как своеобразный «экзогормон».

Наиболее «нуждающимся» в ЭТ органом является печень, система фиксированных макрофагов которой потребляет 95% кишечного ЛПС, что обеспечивает выработку необходимых для иммунного гомеостаза интерферонов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли, ответственных за общую резистентность организма противовирусный, антибактериальный и противоопухолевый иммунитет.

ЭТ - одно из наиболее распространенных на планете соединений, главным источником которого являются сине-зеленые водоросли - старожилы нашей планеты. Эволюция животного мира не могла происходить без непосредственного участия ЛПС. Это подтверждает и то, что ЭТ проявляет свою биологическую активность по отношению ко всем животным от комара до человека [56]. Другой очень важный для человека источник ЛПС - грамотрицательные микроорганизмы (бактерии и кокки): некоторые из них заселяют наш кишечник. Принципиально важен тот факт, что все ЭТ, независимо от своего происхождения, имеют одинаковый для всех ЛПС фрагмент - липид А (или гликолипид Re-хемотипа), представляющий собой уникальный липидный остов, с которым связан практически весь спектр биологических свойств ЭТ [70]. К числу этих свойств относятся способность взаимодействовать с рецепторами, пирогенность, митогенность, способность активировать Т- и В-лимфоциты, макро- и микрофаги, нейроглию и др. В физиологических условиях содержание кишечного ЭТ в общем кровотоке в утреннее время (натощак) колеблется от 0 до 1 МЕ/мл.

Весьма широкий диапазон физиологической концентрации кишечного ЛПС в плазме крови объясняется тем обстоятельством, что поступает он в общий кровоток в '"рваном режиме", достаточно быстро выводится из общего кровотока с мочой или через слизистые в связанном с гранулоцитами состоянии. В физиологических концентрациях кишечный ЭТ не проявляет своих патогенных свойств. Однако ситуация меняется в корне, если кишечный ЛПС поступает в портальный кровоток в избытке или имеет место абсолютная или относительная недостаточность ЭТ-связывающих и/или выделительных систем. В этом случае развивается так называемая "эндотоксиновая агрессия" [50, 68, 69], имеющая многочисленные клинические и лабораторные проявления.

Освобождение ЛПС в просвет кишечника происходит в результате самообновления клеточного пула сапрофитной микрофлоры, которое усиливается в результате насильственного разрушения грамотрицательных бактерий при антибактериальной терапии, пищевых отравлениях и дисбактериозах. ЭТ состоит из трех структурных компонентов: полисахарида, ядра, липида А [70]. Последний представляет из себя наиболее консервативную химическую структуру и обусловливает общность биологических свойств ЛПС различных грамотрицательных бактерий. В естественных условиях синтеза липид А существует лишь в комплексе с тремя молекулами кетодезоксиоктоната и представляет собой генетически дефектный ЛПС так называемых Re-мутантов, и носит название Re-гликолипида. Именно с этим фрагментом молекулы ЭТ связан практически весь спектр биологической активности ЛПС. Исходя из этого, мы полагаем, что при рассмотрении общебиологической и общепатологической роли ЭТ в сложных процессах гомеостаза и развития заболеваний такие термины как "эндотоксин", ''липополисахарид", "липид-А" и "Re-гликолипид" следует квалифицировать как синонимы, когда речь идет об общих свойствах ЭТ различного происхождения.

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ

Термин "эндотоксиновая агрессия" (ЭА) введен нами в научную семантику для обозначения патологического процесса, имеющего определенный симптомокомплекс, в инициации и/или прогрессировании которого ведущая роль принадлежит ЛПС [50, 68, 69]. Впервые с ЭА человек сталкивается уже в первые часы постнатального периода при заселении кишечника грамотрицательной микрофлорой. Клинически ЭА проявляется в виде так называемых ранних реакций адаптации, развивающихся на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ). При нормализации показателей АЭИ и концентрации плазменного ЛПС ранние реакции адаптации достаточно быстро купируются [39. 49]. Схожая ситуация имеет место и у лиц пожилого и старческого возраста при развитии и регрессе дисбиотических процессов в кишечнике, в частности, антибиотикиндуцированном дисбактериозе [9]. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связывающие системы крови не дают возможности ЛПС проявить свои патогенные свойства, а потому недостаточность АЭИ является ключевой в трансформации физиологического явления -СЭЕ в патогенный процесс - ЭА.

Недостаточность резервных возможностей ЭТ-связывающих и выделяющих систем эпизоду избытка ЛПС в общем кровотоке, которая определяется, в первую очередь, "запасами прочности" иммунокомпетентных (костный мозг, печень и др.) и выделительных (почки, печень и др.) органов, является решающей в развитии ЭА. Повторяющиеся эпизоды поступления из кишечника избыточных количеств ЭТ в общий кровоток могут приводить к чрезвычайной по силе мобилизации резервных возможностей адаптационных систем деасинхронизации биологических ритмов клеток их составляющих и быть причиной острой или транзиторной полиорганной недостаточности, т.к. именно перемежающаяся активность функционирующих структур является основой стабильности работы органов и систем [32, 33].

Это касается функционирования многих жизненно важных систем организма, к числу которых относится и иммунная. Развивающийся в этих условиях транзиторный иммунодефицит создает благоприятные условия для развития воспалительных заболеваний, многие из которых начинаются с одного из наиболее общих и частых проявлений ЭА-лихорадки. Поскольку эндотоксин - эксклюзивный носитель пирогенности, а лихорадка - одно из наиболее общих и частых проявлений продромального периода, ЭА можно квалифицировать как предболезнь. Более того, очень широкий спектр патогенных свойств ЭТ позволяет предполагать участие ЭА в патогенезе и иных общих проявлениях как продромального периода и общего адаптационного синдрома, так и различных симптомов и синдромов многих инфекционных и неинфекцнонных заболеваний человека и животных. ЭА может проявлять себя самыми разнообразными клиническими, лабораторными и морфологическими манифестами. При всей условности (механистичности) такого деления, оно все же оправдано, поскольку позволяет (как нам представляется) более системно подойти к изложению хоть и многочисленных, но весьма разрозненных научных фактов.

МАНИФЕСТЫ ЭА

Оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом в утробе матери принято считать началом жизни. Дальнейшая эволюция одноклеточного существа в homo sapiens, по-видимому, происходит не без участия ЭТ, в пользу чего свидетельствует обнаруженный нами факт наличия в общем кровотоке новорожденного ЛПС-позитивных гранулоцитов (в то время, когда еще кишечник стерилен) [6. 36]. Это означает, что рассмотрение клинической манифестации ЭА следует начинать с патологии беременности (акушерских манифестов ЭА).

Акушерские

Анализ многочисленных литературных и собственных научных данных позволяет нам сегодня предполагать с высокой степенью вероятности участие ЭА в патогенезе ранних выкидышей и невынашивания плода в целом, поскольку эта разновидность женского бесплодия практически всегда развивается на фоне ряда хронических воспалительных заболеваний матери и/или патологии беременности, которые патогенетически могут быть связаны с ЭА или ей обусловлены. В частности, наиболее частой причиной самопроизвольного прерывания беременности является ранний гестоз. Впервые предположение об участии ЛПС в его патогенезе было высказано нами в 1987 году [47]. Последующие исследования подтвердили правомочность этого тезиса: была выявлена прямая зависимость тяжести гестоза и прогноза течения беременности от выраженности ЭА (увеличения концентрации плазменного ЭТ и недостаточности гуморального и гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета) [5,6,49].

Гестоз, преэклампсия и эклампсия, по-видимому, являются звеньями одной патогенетической цепи, а потому, последнюю можно квалифицировать как акушерский вариант эндотоксинового шока. Всем хорошо известны классические эксперименты по моделированию генерализованного феномена Шварцмана на кроликах (две внутривенных инъекции ЛПС с интервалом в 24 часа), в которых первую (подготавливающую) инъекцию эндотоксина можно "заменить" беременностью (у беременных самок этот феномен развивается при однократном введении ЛПС). Сегодня уже ясна природа повышенной чувствительности беременных к шокогенному действию эндотоксина: она заключается в увеличении концентрации ЛПС в общем кровотоке женщины, которое при физиологическом течении беременности купируется достаточным приростом антиэндотоксиновых антител. Реакция беременных женщин на экзогенно вводимый ЭТ ничем не отличается от таковой у самок млекопитающих, что находит свое подтверждение в случаях трагической гибели от эклампсии женщин, которым ошибочно была введена пирогенная (ЛПС - эксклюзивный носитель пирогенности) глюкоза. Весьма любопытными являются и иные классические наблюдения развития эклампсии при внутриутробной смерти плода, когда последнее квалифицируется причиной первого. Нам представляется это мнение ошибочным или, по меньшей мере, не бесспорным. Вероятнее всего, и то и другое - прямое следствие ЭА.

Постнатальные

Внеутробный период жизни характеризуется многочисленными клиническими проявлениями ЭА. Первые постнатальные манифесты ЭА - ранние реакции адаптации, которые развиваются у новорожденного уже в первые сутки жизни, практически одновременно с заселением кишечника грамотрицательной микрофлорой. Для этого периода времени (первые трое суток) характерно 5-10-кратное увеличение плазменной концентрации ЛПС, развивающееся на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена АЭИ [39,49]. При благоприятном течении ЭА достаточно быстро купируется: концентрация плазменного ЭТ возвращается к норме, показатели АЭИ возрастают и через некоторое время в 2-3 раза превышают изначальные. В противном случае, у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-воспалительные заболевания и сепсис [5. 6, 36]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных возрастных группах, в частности, у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связываюшие системы крови "маскируют" патогенные свойства ЛПС, а потому их недостаточность является ключевой в трансформации физиологического явления - СЭЕ в патогенный процесс - ЭА.

ДВС-синдром

Другой, не менее важный манифест ЭА - ДВС-синдром. Он был постулирован в 50-е годы Раби [29] на модели генерализованного феномена Шварцмана (этот феномен не может быть воспроизведен ни одним иным, нежели ЛПС, веществом) и на протяжении полувека являлся одним из наиболее изучаемых синдромов. И, несмотря на то, что этот феномен может быть вызван исключительно эндотоксином (двукратной, с интервалом в 24—30 часов, внутривенной инъекцией ЛПС), многочисленные исследователи искали и "находили" всевозможные варианты взаимосвязи его патогенеза с самыми разнообразными, в том числе чисто механическими и гидродинамическими факторами, поскольку в большинстве своем наивно полагали, что есть иная нежели ЭА первопричина развития ДВС. В силу этого обстоятельства, изучение патогенеза ДВС-синдрома, как правило, сводилось к рассмотрению частных, второстепенных или, по меньшей мере, не инициирующих факторов его развития. Проведенное нашим докторантом Мешковым [18] комплексное клиническое исследование подтверждает высказанную нами еще в 1988 году [48] точку зрения о первопричинности ЭА в механизме развития ДВС-синдрома.

Атеросклероз

Не менее важным клиническим манифестом ЭА, десятилетиями протекающим без каких-либо серьезных клинических проявлений, следует считать атеросклероз. Впервые предположение о возможности участия ЭТ в патогенезе этого заболевания высказано еще в 1987г. [47]. ЛПС обладает всеми необходимыми для инициации и/или прогрессирования атеросклероза прямыми и опосредованными свойствами: способностью повреждать и слущивать эндотелиальные клетки, обусловливать появление "пенистых клеток" (активированных макрофагов), вызывать десмолитические изменения стромы и активировать пролиферативный процесс [30, 41-43, 46, 54]. Морфологическим манифестом перенесенного эпизода ЭА можно считать как минимум одну атеросклеротическую бляшку. По мере старения организма вероятность возникновения ЭА значительно увеличивается в силу инволютивных изменений в органах (костный мозг, тимус и др.), ответственных за синтез факторов антиэндотоксиновой защиты, и адренергических терминалях сосудов, демпфирующих (сглаживающих) "адреналиновые залпы" надпочечников. Это, по-видимому, и является одной из главных причин прогрессирования атеросклероза.

Постулируемый тезис, квалифицирующий атеросклероз как манифест хронической ЭА. находит свое подтверждение в недавних работах [41, 42], посвященных патогенезу прогрессирующей хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста - наиболее удобной клинической модели для изучения атеросклероза. В этих исследованиях установлена прямая взаимосвязь между концентрацией эндотоксина и недостаточностью антиэндотоксинового иммунитета с выраженностью клинических проявлений атеросклероза и развитием осложнений. Более того, клиническая эффективность вазапростана, обладающего способностью подавлять процесс транслокации бактерий из кишечника [60,61], в лечении ишемической болезни нижних конечностей сопровождается значительным снижением концентрации плазменного ЭТ, нормализацией показателей гранулоцитарного и гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета. В исследованиях на клинической модели атеросклероза впервые подтверждается ранее высказанное нами предположение об участии эндотоксина в патогенезе атеросклероза и гениальное предвидение великого русского ученого И.И. Мечникова [17] о важной роли кишечной микрофлоры в процессах старения организма и возможности продления жизни, воздействуя на состав сапрофитной микрофлоры кишечника. Участие эндотоксина в патогенезе атеросклероза находит свое подтверждение и в работах наших зарубежных коллег [71].

Пульмопатология

Клиническим манифестом ЭА можно считать бронхообструктивный синдром и респираторный дистресс-синдром. Роль ЭА в инициации и прогрессировании этих синдромов очень велика. В частности, при бронхообструктивном синдроме, осложняющем течение ОРВИ у детей, патогенный эффект ЭА реализуется, главным образом, посредством ЛПС-активированных гранулоцитов, количество которых увеличивается в 4-6 раз [2, 3, 49, 52]. В патогенезе респираторного дистресс-синдрома ведущая роль принадлежит ЭТ-перегруженным (гиперактивированным) гранулоцитам, действие которых приобретает аутоагрессивную направленность. Они повреждают близлежащие паренхиматозные и стромальные структурные элементы бронхолегочной системы [49, 51, 52]. Кроме того, в патогенезе этого синдрома немаловажная роль принадлежит и ЛПС-перегруженным альвеолярным макрофагам [49. 52]. Имеются все основания полагать, что к готовности организма к аллергическим реакциям и. в частности, развитию бронхиальной астмы ЭА имеет самое непосредственное отношение [50. 52]. В пользу этого могут свидетельствовать и последние данные зарубежных авторов, установивших прямую взаимосвязь между содержанием ЭТ в табачном дыме или домашней пыли и эпизодом обострения этого заболевания [64]. Результаты классических экспериментальных исследований пульмоморфологии при ЭА указывают на то, что маргинальный лейкостаз и альвеолит являются патогномоничными для этого синдрома. Аналогичную морфологическую картину можно наблюдать и в работах корифеев отечественной патологической анатомии, которая наиболее полно представлена в диссертационной работе Пермякова «Общая гнойная инфекция после аборта» [20].

Лихорадка

Наиболее частый клинический манифест ЭА-лихорадка. Именно это биологическое свойство ЭТ было первым обнаружено в 1893г. итальянским ученым Цинтанни при внутривенном введении кроликам разрушенной культуры грамотрицательных бактерий. Этот феномен лег в основу определения чистоты производства лекарственных препаратов и широко известен среди фармацевтов как биопроба на пирогенность растворов различных лекарственных препаратов. С 1985г. Food & Drag Administration США (американский аналог Фармкомитета) разрешила использовать лабораторный тест верификации ЛПС (ЛАЛ-тест) как альтернативу биопробы на кроликах. Более того, ЛАЛ-тест полностью заменил биопробу на кроликах в фармокопеях Франции и Японии, что a priori позволяет квалифицировать ЭТ как уникальное в своем роде соединение живой природы, являющееся эксклюзивным носителем пирогенности. Последнее подтверждается и нашими клиническими наблюдениями [2, 49], показавшими прямую зависимость между концентрацией плазменного ЛПС и температурой тела у детей, больных ОРВИ, и взрослых с пневмонией. Весьма показателен и факт наличия обратной зависимости между температурной реакцией и титрами антиэндотоксиновых антител.

Иные манифесты ЭА

В последнее время мы получили новые подтверждения имевшихся данных [45, 49] об участии ЭА если не в инициации, то по меньшей мере в прогрессировании острого инфаркта миокарда и кардиогенного шока [10, 19.41.42,49, 50]. Кроме того, по-видимому, имеется прямая взаимосвязь между ЭА и патогенезом системных заболеваний соединительной ткани или, по крайней мере, эпизодами их обострения (ревматоидный артрит и системная красная волчанка). Для этих заболеваний характерны очень высокие титры антиэндотоксиновых (к гликолиппду Re-хемотипа) антител [1,12], которые могут быть следствием избыточно поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС. Такие же высокие титры антиэндотоксиновых антител типичны и для ранних стадий онкологических заболеваний [1]. Именно в этой группе риска находится подавляющее большинство пациентов с первично выявленной онкопатологией. Помимо этого, в последнее время получены данные, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе самых разнообразных заболеваний, скрывающихся под термином "лихорадка неясного генеза" [1], и хронических гепатитов [35, 67]. Вместе с тем, естественно, нельзя и абсолютизировать роль ЭА в патогенезе важнейших заболеваний человека, т.к. помимо нее в механизмах развития болезней и/или инициации принимают участие и многочисленные другие, самые разнообразные факторы, к наиболее значимым из которых следует отнести и вирусы. Это касается и более всего "нуждающегося"' в эндотоксине органа - печени (95% поступающего из кишечника ЛПС ею элиминируется). В этой связи представляются очень важными результаты наших недавних экспериментальных исследований, которые показали, что однократная ЭА (в т.ч. шокогенная) вызывает дозонезависимую обратимую активацию клеток Ито печени крыс без их трансдифференцировки в миофибробласты [31]. Последнее свидетельствует о том, что в патогенезе цирроза печени принимают участие и иные патогенные факторы, вероятнее всего, гепатотропные вирусы и неблагоприятные экологические и ятрогенные факторы.

Наиболее частый и "привычный" для клиницистов "лабораторный манифест" ЭА - лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево, как следствие активации миелоцитарного ростка костного мозга, реже - лейкопения (как проявление истощения резервных возможностей кроветворения при крайнем варианте течения ЭА - эндотоксиновом шоке), а для прозектора - и эмболия микрососудов (преимущественно, легких) мегакариоцитобластами. Полиморфноядерные лейкоциты играют ключевую роль в реализации адаптивных и патогенных свойств ЛПС. Это касается их способности под воздействием ЭТ влиять на температуру тела, инициировать каскадные реакции, в т.ч. гемостаз. Более того, ЛПС-гиперактивированные гранулоциты являются облигатным фактором патогенеза разнообразной острой воспалительной патологии органов брюшной полости, среди которой - аппендицит, холецистит, панкреатит, тромбоз мезентериальных вен и геморрагический инфаркт кишечника: заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит) и острая почечная недостаточность, патология сердца и сосудов [2, 3, 15, 21-25, 27, 28. 34. 46, 48, 51-53]. Морфологические изменения в органах желудочно-кишечного тракта, да, по-видимому, и механизмы их развития, аналогичны местному феномену Шварцмана, тогда как разлитой гнойный перитонит, нередко осложняющий эти заболевания, вероятно, следует квалифицировать как классический вариант хирургического эндотоксинового шока, для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев АЭИ с отрицательной динамикой при неблагоприятном течении и исходе [49].

Аналогичная взаимосвязь между показателями АЭИ и прогнозом течения заболевания прослеживается при септических состояниях у новорожденных детей [5, 6. 36], остром инфаркте миокарда [8], вирусных гепатитах А и В [7], острых кишечных инфекциях [16], герпес-вирусной инфекции у новорожденных детей [44], поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первого года жизни [40], радиационном поражении и иной патологии [1, 37, 49, 55, 57, 58]. Эти результаты были получены с использованием отечественных эксклюзивных скрининговых диагностических эндотоксин-тест-систем, которые могут быть с успехом применены и для определения групп риска развития тех или иных заболеваний и установления факта наличия предболезни (эндотоксиновой агрессии), выявления причины ее развития и определения курса лечебно-профилактических мероприятий [1, 57].

Таким образом, эндотоксиновую агрессию можно квалифицировать как универсальный общий фактор патогенеза различных заболеваний и синдромов, а в ряде случаев и как предболезнь, для которой характерен практически весь симптомокомплекс продромального периода развития заболеваний.

Предболезнь

Этот период характеризуется "неспецифичностью'" своих клинических проявлений, которая а priori подразумевает наличие единого общепатогенетического фактора (одного или нескольких), его обусловливающего. Пионерскими в этом направлении явились блестящие исследования канадского ученого Ганса Селье [34], убедительно показавшего важнейшую роль реакции напряжения гипоталамо-гипофизно-адреналовой системы в адаптации животных к экстремальным условиям, влияние общих реакций организма в ответ на действие чрезвычайных по силе раздражителей (стрессоров) на процессы адаптации, развитие продромы и болезней адаптации. Эти исследования позволили общим патологам рассматривать адаптацию и патологию как единый процесс, гранью между частями которого и является продромальный период развития заболевания. Наиболее частые и общие клинические и лабораторные проявления продромы - ломота, боль в суставах и слабость, к которым, как правило, достаточно быстро присоединяется лихорадка, лейкоцитоз и/или частый диурез. На первый взгляд, далеко не все из этих симптомов продромы могут быть прямым следствием изменившегося гормонального статуса, если не учитывать способность гиперкатехоламинемии шунтировать портальный кровоток и обеспечивать дополнительное поступление кишечного ЭТ, минуя печень, в общий кровоток. А вот избыток ЛПС при абсолютной и/или относительной недостаточности эндотоксин-связывающих и/или выделяющих систем может быть ответственен за развитие ЭА, для которой характерен весь симпатокомплекс продромального периода. Это весьма наглядно демонстрирует хорошо известный даже обывателю факт снижения или отсутствия лихорадки при частом мочеиспускании, при котором ослабевают и лабораторные признаки воспаления (лейкоцитоз). Объяснения этим фактам можно найти в фундаментальных исследованиях школы Отто Вестфаля [70], согласно которым основным ЛПС-выделяющим органом являются почки.

Следуя элементарной логике, другим важным ЭТ-выделяющим органом можно считать кожу, поскольку хорошо известен факт снижения или нормализации температуры тела вслед за обильным потоотделением. Вместе с тем, необходимо отметить и другое биологическое свойство ЛПС, которое может играть важную роль в регуляции активности самой симпатоадреналовой системы, в т.ч. за счет способности ЭТ проникать в корковый слой надпочечников (и, по-видимому, гипофиза) "на хвосте" лппопротеидов высокой плотности. Наиболее яркой и непонятной для подавляющего числа клиницистов разновидностью ЭА является лихорадка неясного генеза, причину которой десятилетиями (в 30% случаев) клиницисты не могут установить. Исследования Аниховской [1] показали, что для развития этой лихорадки (в отсутствие каких-либо верифицированных заболеваний) достаточно дисбактериоза кишечника и частых стрессовых ситуаций (или хронического стресса).

Таким образом, ЭА можно квалифицировать как предболезнь, трансформация которой в ту пли иную нозологическую форму заболевания зависит от ряда факторов - в первую очередь, от конституциональной и/или приобретенной предрасположенности к тому или иному заболеванию, а при инфекционной патологии также и от индивидуальных свойств инфекционного агента, который при этих заболеваниях может являться и одной из главных причин развития ЭА. Среди наиболее частых причин ЭА могут быть дисбактериоз, хронический стресс, пероральная антибактериальная терапия, заболевания печени, кишечника и др. [1, 14, 38,47, 49,50, 68, 69] (рисунок)

Эндотоксиновая толерантность

Особое место в трансформации СЭЕ в ЭА принадлежит эндотоксиновой толерантности (под этим термином принято понимать неспособность организма реагировать повышением температуры на внутривенное введение ЛПС), которую, по-видимому, можно квалифицировать как пограничное состояние, имеющее по своей сути адаптивный характер. Однако преодоление этой толерантности дополнительными порциями ЭТ или иными факторами внешнего воздействия может вызывать гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции. Очень важными представляются нам клинические наблюдения врача Аниховской [1], согласно которым нормализация концентрации плазменного ЛПС и АЭИ (ликвидация ЭА) приводит у "аллергиков" к нормализации титров антител к многочисленным так называемым аллергенам.

Ситуацию пациента, который находится в состоянии эндотоксиновой толерантности (разновидности ЭА), можно сравнить с переполненным жидкостью сосудом, когда любое, даже незначительное воздействие, приводит к выплескиванию жидкости. Гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции, вплоть до наиболее неблагоприятного варианта ЭА - эндотоксинового шока (острой полиорганной недостаточности), который проявляется в условиях тяжелого "медиаторного хаоса"', завершаются полной дисбалансировкой регулирующих систем, работающих "вразнос'', и, как следствие этого, - самоуничтожением организма как единого целого [30, 49, 50].

Прикладное значение

Клиническое значение "эндотоксиновой агрессии'' как предболезни или облигатного универсального фактора патогенеза заболевании определяется новыми возможностями для профилактики и лечения важнейших заболеваний человека и животных. Основным алгоритмом эффективных лечебно-профилактических мероприятий является нормализация концентрации ЛПС и показателей антиэндотоксинового иммунитета. Достигается этот эффект при помощи набора самых разнообразных лекарственных препаратов и пищевых добавок, аминокислотных коктейлей и эубиотиков, витаминов и сорбентов, фагов и антибиотиков (в редких случаях), нестероидных противовоспалительных и желчегонных препаратов, инфузий и прочих лечебных процедур. Выбор комплекса лечебных мероприятий и набора лекарственных препаратов определяется их способностью коррегировать состав микрофлоры кишечника, нор-мализовывать кишечный и печеночный барьеры, предупреждать чрезмерное шунтирование портального кровотока, интенсифицировать функцию эндотоксин-выделяющих органов (почек, печени, легких, кишечника, кожи и др.), устранять эндотоксин-индуцированный медиаторный хаос, восстанавливать функцию органа-мишени и нормализовывать работу иммунной системы (как правило, это достигается успешностью выполнения предыдущих направлений, обеспечивающих нормализацию концентрации ЛПС в общем кровотоке).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Эндотоксиновая агрессия - это патологический процесс, индуцированный избыточным поступлением в общий кровоток кишечного эндотоксина при абсолютной или относительной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета, который в зависимости от конституциональной (генетической) и/или приобретенной предрасположенности обусловливает формирование органа мишени и развитие (или преобладание) той или иной нозологической формы заболевания. Наиболее частыми и значимыми клинико-лабораторными манифестами ЭА являются лихорадка, лейкоцитоз и/или лейкопения, ранние реакции адаптации новорожденных и атеросклероз, иммунодефицит и воспалительная патология, бронхообструктивный синдром и аллергозы. ДВС-синдром и эндотоксиновый шок (эклампсия, перитонит, кардиогенный шок). ЭА агрессия - обязательный компонент механизма развития общего адаптационного синдрома, продромального периода (предболезни) и патогенеза неспецифичеекого симптомокомплекса различных важнейших заболеваний человека и животных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Автореф. дис. канд. мед. наук. М.: РМАПО, 2001. 24 с.

2. Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменений активности антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РМА. 1994. 48 с.

3. Анохин В.А., Булатова Г.Р.. Крупник А.Н.. Яковлев М.Ю. // Казан, мед. журн. 1992. № 2. С. 8.

4. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю.. Рудик А.А.. Лиходед В.Г. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1990. № 11. С. 45.

5. Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дис.... д-ра мед. наук. М.: РМАПО, 2000. 48 с.

6. Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: РМАПО, 1998. 24 с.

7. Дмитриева Е.В.. Аполлонин А.В.. Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. // Вестн. РАМН. 1995. № 12. С. 38.

8. Ипатов А.И., Новикова И.Г.. Аниховская И.А., Маркелова Н.В., Орлов Л Л., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. // Мед. журн. России. 1998. № 1-2. С. 149.

9. Коган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Автореф. дис.... канд. мед. наук. М.: РМАПО. 2000. 24 с.

10. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клияикопатогенетические особенности ИБС и атеросклероза в пожилом и старческом возрасте: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РМАПО, 1997. 43 с.

11. Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполлонин А.В., Козлова Н.Н., Кудрявцев А.Е., Хабриев Р.У., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Журн. Микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1996. № 2. С. 78.

12. Лиходед В.Г., Гремякова Т.А., Поверенный A.M., Корогодин Д.В., Насонов Е.Л., Насонова В.А. // Иммунология. 1984. № 6. С. 61.

13. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1996. № 2. С. 8.

14. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Воробьев А.А., Суджан Е.В. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1999. № 3. С. 67.

15. Лысова Н.Л. Патоморфологическая характеристика ацинусов печени при системной эндотоксинемии и эндотоксиновом шоке: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.: РГМУ. 2000. 25 с.

16. Малов В.А., Лиходед В.Г., Аполлонин А.В., Карлыев Ч. // Тер. архив. 1993. № 11. С. 7.

17. Мечников И.И. Этюды оптимизма. М.: Наука. 1964. С. 242.

18. Мешков М.В. // Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУИН, 2001. С. 97.

19. Новикова И. Г. Состояние периферической гемодинамики и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у больных с острым инфарктом миокарда: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.. 1998. С. 28.

20. Пермяков Н.К. Общая гнойная инфекция после аборта // Дис. ... д-ра мед. наук. М.: НИИ СП. 1958. 471 с.

21. Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Анохин В.А.. Конев Ю.В., Суджан Е.В., Уразаев Р.А., Хабриев Р.У., Шляпников В.В., Яковлев М.Ю. // Актуальные проблемы общей и частной патологии. М.: НИИ морфологии человека РАМН. 1993. С. 7.

22. Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Крупник А.Н., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. II Арх. патологии. 1995. № 2. С. 4.

23. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1989. № 12. С. 74.

24. Пермяков Н.К.. Яковлев М.Ю. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1990. № 2. С. 45.

25. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. // Арх. патологии. 1989. № 5. С. 3.

26. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Крупник А.Н., Кубатиев А.Л. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. №7. С. 121.

27. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. // Арх. патологии. 1989. № 9. С. 3.

28. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Шляпников В.В. // Патол. физиология и экперим. терапия. 1989. № 6. С. 77.

29. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина. 1974. 184 с.

30. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. // Успехи соврем. биологии. 1998. Т. 118. № 1. С. 33.

31. Салахов И.М.. Созинов А.С.. Абдулхаков СР.. Ки-ясов А.П..Лысова НЛ.. Яковлев М.Ю. // Бюл. экспернм. биологии и медицины. 2000. № 10. С. 449.

32. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина. 1994. 271 с.

33. Саркисов Д.С., Палъцын А.А., Втюрин Б.В. Приспособительная перестройка биоритмов. М.: Медицина, 1975. 211 с.

34. Селье Г. На уровне целого организма. М.: Мир. 1972. 131 с.

35. Созинов А.В. II Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУДН. 2001. С. 113.

36. Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе ЖЛ., Яковлев М.Ю. // Intern. J. of Immunoreabilitation. 2000. V. 2. № 1. P. 133.

37. Таболин В.А., Лазарева С.И, Ильина А.Я., Яковлев М.Ю. // Педиатрия. 2001. № 5. С. 80.

38. Тришина Н.В. // Актуальные вопросы патологии человека. М.: Изд-во РУДН. 2001. С. 116.

39. Уразаев Р.А., Крупник А., Яковлев М.Ю. // Казан. мед. журн. 1992. № 2. С. 114.

40. Чемлев А.В., Ахмина Н.И., Бельчик Ю.Ф., Ефимов М.С., Уразаев Р.А,. Чубаидзе Ж.Л., Яковлев М.Ю. // Мед. журн. России. 1998. № 1-2. С. 144.

41. Чижиков Н.В. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе и клинике прогрессирующей хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: Ин-т общей патолопш и пат. физиологии РАМН. 2002. 41 с.

42. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед ВТ., Салахов И.М., Яковлев М.Ю. // Успехи соврем, биологии. 2001. Т. 121. № 3. С. 266.

43. Чижиков Н.В., Лиходед ВТ., Светухин A.M., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза: Изд-во ПГПУ. 2002. 169 с.

44. Чубаидзе Ж.Л. Клиннко-эпидемиолопгческая характеристика герпесвирусной инфекции и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у новорожденных: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2000. 28 с.

45. Яковлев М.Ю. // Вестн. АМН СССР. 1981. № 5. С. 26.

46. Яковлев М.Ю. // Арх. патологии. 1985. № 7. С. 34.

47. Яковлев М.Ю. // Казан, мед. журн. 1987. № 3. 207.

48. Яковлев М.Ю. // Казан, мед. журн. 1988. № 5. С. 353.

49. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.: РАМПО. 1993. 58 с.

50. Яковлев М.Ю. // Вестн. Клинико-Диагностического Общества. 2002. № 3. С. 6.

51. Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., Ипатов А.И., Аныкина Н.В., Крюков И.О. // Арх. патологии. 1988. №11. С. 81.

52. Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. // Арх. патологии. 1991. № 4. С. 3.

53. Яковлев М.Ю., Кубатиев А.А., Крупник А.Н., Бондаренко В.М., Суджан Е.В. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. № 6. С. 765.

54. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Т., Аниховская И.А., Конев Ю.В., Пермяков Н.К. // Арх. патолопш. 1996. №2. С. 41.

55. Яковлев М.Ю., Лиходед ВТ., Аниховская И.А., Майская С А., Салахов И.М., Уразаев Р.А., Шахламов А.В. // Мед. жури. России. 1998. №1-2. С. 139.

56. Alexander Ch., Rietschel E. // J. of Endotoxin Res. 2001. V. 7. №3. P. 167.

57. Anikhovskaya I., Yakovlev M. // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

58. Chmililovich A.A., Anikhovskaya I.A., Salachov I.M., Yakovlev M.Yu. // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Moscow-Paris. P. 9.

59. Endotoxin in Health and Disease. / Ed. H. Brade. N.Y. -Basel: Marcel Dekker. Inc.. 1999. 950 p.

60. Gianotti L., Alexander J.W., Pyles Т., Fukushima R., Babcock G.R. // Circ. Shock. 1993. V. 40. P. 243.

61. Fukushima R., Gianotti L., Alexander J.W., Pyles T. // Ann. Surg. 1992. V. 216. P. 438.

62. Handbook of Endotoxin. /Ed. Rh. Proctor. Amsterdam-N.Y.-Oxford: Elsevier Science Publisher. 1984. 654 p.

63. Likhoded V., Anikhovskaya I., Salachov I., Trishina N., Yakovlev M. // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

64. Michel 0., Ginanni R., Diichateau J., Vertongen F., Le Bon B. // Exp. Allergy. 1991. V. 21. № 4. P. 441.

65. PfeifferR. // Z. Hygiene. 1892. № 11. P. 393.

66. Sander H.Diks., Sander J.Y., van Deventer, Peppelen-bosch M.P. // J. of Endotoxin Res.

2001. V. 7. № 5. P. 335.

67. Sozinor A.S., Tkacheva S.V., AnikhovskavaI.A., Zinkevich O.D., Salachov I.M., Safina

N.A., Yakovlev M.Yu. // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Moscow-Paris. P. 8.

68. Yakovlev M. // J.of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P. 120.

69. Yakovlev M.Yu. // The Bull, of CDS. 2000. V. 2. Moscow-Paris. P.5.

70. Westphal 0. // J. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1975. V. 49. P. 1.

71. Wiederman C.J., Kiechl S., Dunzendoifer S., Schrarz-berger P., Egger G., Oberhollenzer

F., Willeit J. // J. of Endotoxin Res. 2000. V. 6. № 2. P.37.

72.WolffM. // Zentralbl Bakteriol Parasit Infekt Hyg I Oris. 1904. V. 37 P. 390

"Endotoxin Aggression" as a Premorbid State or Universal Pathogenesis Factor

of Human and Animal Diseases

M. Yu. Yakovlev

Institute of General and Clinic Pathology. Clinic-Diagnostic Society, Moscow. Russia

The own and published data are analyzed, and "endotoxin aggression" is considered as a universal pathological process resulted from a surplus content of Gram-negative bacteria lipopolysaccharides in bloodstream and the absolute or relative deficit of antiendotoxin immunity. The "endotoxin aggression" is suggested to be an obligatory component of the development of "general adaptation syndrome" (premorbid state) or as a universal factor of disease pathogenesis, whose development in one or another form of disease is determined by constitutional and/or acquired predisposition.