Монография.-Пенза.-2002.–Издательство ПГПУ, 150с.

ЭНДОТОКСИН КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В КЛИНИКЕ И ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., А.М.Светухин, Яковлев М.Ю.

Пенза - 2002

Условные обозначения

АГ - антигены

АС - атеросклероз

АТ - антитела

ГЛП - гликолипид

ГМК - гладкомышечные клетки

ДАЭ - дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

IgG - иммуноглобулины класса G

IgM - иммуноглобулины класса М

ЛП - липопротеины

ЛТ - лейкотриены

ЛПВП - липопротеиды высокой удельнойплотности

ЛПЛ - липопротеиновая липаза

ЛПНП - липопротеиды низкой удельной плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой удельной плотности

ЛППП - липопротеиды пониженной удельной плотности

ЛПС - липополисахарид

mЛПНП - модифицированные липопротеиды низкой удельной плотности

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический белок

НК - недостаточность кровообращения

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПЯЛ - полиморфноядерные лейкоциты

РДС - респираторный дистресс-синдром

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ТГ - триглицериды

ФАМ - фактор, активирующий моноциты

ХАТ - холестеринацилтрансфераза

ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей

ХНЗЛ - хронические неспецифические заболевания легких

ХМ - хиломикроны

ХС - холестерин

ЦВЛ - цереброваскулярная патология

ЦНС - центральная нервная система

LBP - липополисахарид-протеин

NO - окись азота, эндотелийзависимый релаксирующий фактор

PGE1 - протагландин Е₁

PGD2 - простагландин Д₂

PGF - простагландин F

TNF-a - фактор некроза опухоли

TXA2 - тромбоксан А₂

TXB2 - тромбоксан В₂

VCAM-1 - сосудистая адгезивная молекула

1. Введение

Среди различных проявлений атеросклероза весьма часто встречаются атеросклеротические поражения брюшной аорты и её ветвей, приводящие к развитию синдрома хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) [В. Анестиади,. Е. Зота., 1991; Е.И. Чазов, 1994; Е.П. Бурлева., О.А. Смирнова , 1999]. Хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей атеросклеротического генеза составляют 20% от всех видов сердечно-сосудистой патологии, что соответствует 2-3% от общей численности населения [А.В.Сусеков., В.В. Кухарчук 1997]. Частота возникновения симптомов (ХИНК) у первично здоровых субъектов в возрасте 40-60 лет составляет 5,0-8,6 случаев на 1000 человек в год [В.М. Кошкин, 1998]. Количество этих больных увеличивается с возрастом и после 6-7-десятилетий жизни распространенность составляет уже 5-7%.

Особенностями данных заболеваний является тенденция к неуклонному прогрессированию патологического процесса, высокие показатели инвалидизации, количества ампутаций и летальности (продолжительность жизни этих больных примерно на 10 лет короче) [Ю.В. Белов с соавт., 1992; Р.З.Лосев с соавт., 1995]. В течение 5-10 лет наблюдений умирает до 60% больных ХИНК, причем от 50% до 70% летальных исходов у этих больных обусловливают тромботические осложнения [Bowlin S.J. et al., 1994; Gavrilenko G.A. et al., 1998].

Системный характер атеросклероза, когда в процесс вовлекаются не только смежные, но и отдаленные бассейны, приводит к возникновению симультантных поражений различных сосудов, кровоснабжающих жизненноважные органы [Fagrell B. et al., 1992]. Генерализованные проявления атеро-склероза находят свое отражение в виде ишемической болезни сердца (ИБС), дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии (ДАЭ), систолической артериальной гипертензии (АГ), инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) и других осложнений, которыми определяется не только заболеваемость, но и, в значительной мере, высокая смертность в группе лиц пожилого и старческого возраста [М.Д.Князев с соавт., 1980;Wilson P.W. et al., 1998].

Клинические проявления ХИНК в пожилом и старческом возрасте имеют свои особенности. У половины пожилых больных и у 85% пациентов старческого возраста ХИНК сочетается, как правило, с заболеваниями различных органов и систем, так как с возрастом происходит "накопление" болезней: после 50 лет почти каждый человек уже имеет 3-5 хронических заболеваний, а с каждым последующим десятилетием это количество может возрастать [В.Л. Леменев c cоавт., 1992; И.И. Затевахин с соавт., 1999; D¢Amore, Thompson R.W. et al., 1987].

Особенности течения ХИНК у лиц пожилого и старческого возраста ставят перед ангиохирургом множество вопросов о тактическом подходе в выборе наиболее оптимального оперативного вмешательства или комплексного консервативного лечения. Реконструктивные операции на аорто-подвздошно-бедренных сегментах составляют основную массу оперативных вмешательств, выполняемых в ангиохирургических центрах и отделениях [А.В.Покровский, 1979; Panayiotopoulos J.P. et al., 1997]. Непосредственный исход операции зависит от степени ишемии конечности, протяженности окклюзионного процесса, технического совершенства проведенной реконструкции, наличия сопутствующей патологии [Г.Г.Прохоров с соавт., 1992; А.М.Светухин с соавт., 2001; Hunink M.G.M. et al., 1995]. Остается высоким процент тромбозов, разрывов, образования аневризм, инфекционных осложнений. Актуальность проблемы постоянно возрастает в связи с увеличением объема и сложности вмешательств [Г.Л.Ратнер, Г.Е.Слуцкер, 1995; Jackson L.A. et al., 1997].

Многие симптомы и синдромы, развивающиеся при прогрессирующей ХИНК и терминальных осложнениях заболевания (тяжелая интоксикация, гемодинамические нарушения, тромбогеморрагический синдром), сходны с эффектами, вызываемыми в эксперименте эндотоксином (ЭТ) грамотрицательных бактерий, который является одним из наиболее биологически активных соединений [Н.К.Пермяков, М.Ю.Яковлев1989, 1990 Arditi M. et al., 1993; Abbate R. et al., 1996]. ЭТ представляет собой липополисахарид (ЛПС), входящий в качестве структурного компонента в состав клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий. В незначительных количествах ЭТ может присутствовать в общем кровотоке здоровых людей, то есть, имеет место так называемая физиологическая системная эндотоксинемия (СЭЕ), необходимая для поддержания всех звеньев иммунной системы в состоянии умеренного тонуса [M.Yakovlev 2000].

Физиологические концентрации ЭТ в кровотоке при эффективно работающих антиэндотоксиновых системах не оказывают патогенного действия. При избыточном поступлении ЭТ в кровоток и недостаточности антиэндотоксинового иммунитета может развиваться эндотоксиновая агрессия (ЭА) [M.Yakovlev 2000], при которой ЭТ оказывает патогенное действие. Можно полагать, что в этих условиях ЭТ способен повреждать целостность эндотелиальной выстилки сосудов, вызывать пролиферацию мезенхимальных и появление “пенистых клеток”, и тем самым индуцировать развитие и/или прогрессировние явлений атеросклероза [В.Г.Лиходед и соавт., 2000, 2001; М.Ю.Яковлев, 1980, 1985,1995; Kalayoglu M.V., Byrne G.I., 1998]. Однако вопрос о роли ЭТ в атерогенезе до настоящего времени продолжает оставаться спорным [Murakami M., Yamada N., 1996]. Кроме того, не всегда ясны причины и источник интоксикации после оперативного или консервативного лечения ХИНК, развития тромбозов шунтов или рестенозов после операции бедренно-подколенного шунтирования.

Не определена роль ЭТ в прогрессировании ХИНК, развитии тяжелых осложнений этого заболеввания (в т.ч. терминальных) и танатогенезе. Решение этих вопросов до настоящего времени не представлялось возможным, так как клиницисты не обладали доступными методами определения ЭТ в плазме крови и оценки антиэндотоксинового иммунитета. Лишь в последние годы разработаны достаточно удобные методы («Микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА» -патенты РФ №№ 2011993, 2088936,2093825), позволяющие оценить содержание ЭТ в плазме крови, содержание антиэндотоксиновых антител и наличие лейкоцитов, связывающих ЭТ. Применение этих методов позволило установить, что у практически здоровых людей в возрастной группе от 16 до 60 лет эпизоды присутствия ЭТ в плазме крови фиксируются при помощи ЛАЛ-теста лишь у 31,25% волонтеров (С.В.Ткачева 2001), что, по-видимому, отражает транзиторный характер СЭЕ [M.Yakovlev 2000], а содержание лейкоцитов, связавших ЭТ, достигает 3-4% [В.Г. Лиходед и др.,1997]. Показатели гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета, начиная с 50-55 летнего возраста, у подавляющего большинства практически здоровых людей имеют неуклонную тенденцию к снижению (исключение составляют лишь долгожители) [Ю.В.Конев 1997].

Необходимо отметить, что до настоящего времени мы не имеем данных не только о выраженности СЭЕ и состоянии антиэндотоксинового иммунитета у больных с ХИНК, но и о физиологических нормах этих показателей у лиц пожилого и старческого возраста. В связи с этим была проведена серия клинических и лабораторных исследований с целью изучения роли эндотоксиновой агрессии в клинике и патогенезе прогрессирующей ХИНК у лиц пожилого и старческого возраста.

2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТО-ГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Атеросклеротические повреждения сосудов лежат в основе развития многих заболеваний и синдромов: ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда [30, 40, 55, 62, 75], хронической почечной недостаточности и гипертонической болезни [79], ишемического поражения ЦНС и тромбоэмболического синдрома, ишемической болезни нижних конечностей и их гангрены, синдрома Лериша [7,23] и др.. Заболевания атеросклеротической природы и их осложнения занимают ведущее место в структуре смертности населения цивилизованных стран [57, 230].

Изучению патогенеза атеросклероза посвящены многочисленные научные статьи и монографии. В различное время ведущими отечественными и зарубежными учеными формулировались разнообразные теории (или направления изучения) патогенеза атеросклероза [2]. Разработанная Н.Н. Аничковым и его учениками инфильтрационно-холестериновая теория в настоящее время, в свете новых данных подверглась эволюции в связи с важной ролью липидов и их переносчиков – липопротеидов [41,43]. А.Л. Мясников предложил нервно-метаболическую теорию атеросклероза, согласно которой в основе атеросклероза лежат нарушения нервно-эндокринной регуляции липидного обмена в результате нервного (психоэмоционального) напряжения. Некоторые авторы полагают, что началом процесса является пристеночный тромб (тромбогенная теория атеросклероза). Экспериментальные данные, полученные, в частности, на новых моделях культуры клеток аорты человека, позволили выделить, по крайней мере, несколько ведущих механизмов, способных в различных вариантах вызывать изменения в сосудистой стенке, характерные для атеросклероза.

Наследственный фактор. Одно из наиболее впечатляющих достижений медицинской генетики последних десятилетий - выяснение генетической детерминированности гиперхолестеринемии и высокой концентрации в плазме крови липопротеинов низкой плотности как причины атеросклероза. Наиболее частые генетические нарушения, ведущие к гипертриглицеридемии, - врожден-ная недостаточность ЛПВП (гипоальфалипопротеинемия), аномалии генов aпoB-48, aпoE, дефекты гена, кодирующего липопротеинлипазу или ее кофактора – aпoC-11. Однако, генетическая обусловленность атеросклероза может быть связана не только с нарушениями рецепции, но и с нарушениями в сосудистой стенке – дисфункцией эндотелия или гладкомышечных клеток, особенностями их метаболизма и т.д. [21,138].

Клеточная рецепция. Одним из механизмов развития атеросклероза является нарушение клеточной рецепции [56]. Известно, что транспорт липопротеидов в клетки и выведение их из кровотока осуществляется преимущественно рецепторно-опосредованным путем через расположенные на поверхности клетки рецепторы. Ведущую роль в этом процессе выполняет рецептор для липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Недостаточность ЛПНП - рецепторов ведет к снижению пиноцитоза комплекса холестерин - ЛПНП и к падению концентрации свободного холестерина в клетках с низким содержанием на наружной поверхности ЛПНП - рецепторов, следовательно возрастает активность гидрооксиметилглютарил - коэнзим А - редуктазы. Это ведет к интенсивному образованию холестерина клетками, его высвобождению во внеклеточное пространство и росту в нем содержания атерогенных липопротеинов – переносчиков холестерина [8,13]. Однако, известны рецепторы, через которые реализуется “гормоноподобное” действие ЛПВП и ЛПНП на систему вторичных посредников в клетках [9].

Это указывает на сложность регуляции действия липопротеидов, которые к тому же помимо транспортных функций, обладают и регуляторными свойствами: способностью регулировать сократимость, тонус, рост клеток, секрецию простагландинов [55]. Известно, что липопротеиды низкой плотности, особенно модифицированные, резко усиливают влияние катехоламинов и ангиотензина-II на клетки сосудов и крови, что может вести к их повреждению.

Клеточная теория. В настоящее время с целью изучения атеросклероза используется клеточная модель. Одной из наиболее удобных клеточных моделей является первичная культура клеток, выделенных из субэндотелиальной части интимы аорты человека [42]. К настоящему времени накоплен значительный материал, показывающий особенности изменения морфологии и функции эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки при развитии атеросклероза [21].

Целый ряд состояний, рассматриваемых в настоящее время как факторы риска развития атеросклероза, может влиять на баланс медиаторов сокращения и расслабления сосуда, вырабатываемых эндотелием, что позволяет рассматривать дисфункцию эндотелия как начальное звено сосудистого поражения. В эндотелии этих областей развивается гетерогенность, на смену дифференцированных, четко отграниченных клеток появляются крупные многоядерные клетки неправильной формы. В субэндотелии изменяются гладкомышечные клетки, которые увеличиваются в размерах. Вокруг ядер этих клеток начинает резко увеличиваться содержание коллагена, в частности фибронектина [126]. Они имеют повышенную пролиферативную активность. Кроме того, эти клетки перегружены липидами. Основными компонентами избыточных липидов являются холестерин и его эфиры. Именно за счет этих изменений в значительной степени формируется атеросклеротическая бляшка и стеноз сосуда. При этом морфологические изменения клеток сопровождаются и функциональными изменениями. Так, например, гладкомышечные клетки начинают усиленно формировать мукополисахариды, меняется их рецепция [1,57].

Ряд исследователей [130,150] отмечает, что процессу образования липидных пятен в стенках артерий предшествует сложный комплекс структурно-клеточных изменений, происходящих в сосудистой стенке. В экспериментальных и клинических исследованиях доказано, что аномальная функция эндотелия связана с высоким уровнем холестерина, сахарным диабетом, гипертонией, курением, пожилым возрастом, инфекцией, т.е. изменения могут возникать как ответная реакция на действие повреждающих факторов.

Ряд авторов [30] рассматривает эндотоксин как один из факторов эндотелиальной дисфункции. В частности, в последние десятилетия было опубликовано немало научных работ, в которых прямо или косвенно указано на участие в механизмах развития атеросклероза вирусных и бактериальных инфекций [125, 192]. Установлена связь инфекционных болезней с расстройствами липидного обмена, изменениями качественного состава и плазменной концентрации липопротеинов, выявлена посредническая роль цитокинов в этих расстройствах [169, 221].

Вместе с тем, на сегодняшний день накопилось много новых научных данных, полученных на молекулярном уровне, которые нуждаются в осмыслении и обобщении. Потребность в этом продиктована и тем обстоятельством, что недавно появилась новая (эндотоксиновая) теория физиологии и патологии человека М.Ю.Яковлева [1993], которая, на наш взгляд, может служить основой для систематизации накопленных знаний о механизмах развития атеросклероза, и явиться стержнем общей теории его патогенеза.

В патогенезе атеросклероза можно выделить два, на наш взгляд, самых важных момента, которые являются инициирующими факторами его развития: альтерацию и пролиферацию клеточных компонентов сосудистой стенки. Весьма важным представляется отметить тот факт, что оба этих процесса могут быть вызваны всего лишь одним агентом-эндотоксином (липополисахаридом [ЛПС]), являющимся облигатным компонентом клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий. В норме эндотоксин в небольших количествах поступает из кишечника в общий кровоток, а при стресс-реакциях - в избытке. Исследования последних лет показали, что эндотоксин (ЭТ) в небольших количествах обнаруживается у здоровых людей, и даже у новорожденных детей в системном кровотоке, в плазме крови и на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов [36с, 81] Для нейтрализации поступающего в кровоток эндотоксина у человека имеется ряд гуморальных и клеточных факторов, связывающих ЛПС: липопротеиды высокой удельной плотности, антитела, в частности, антитела к гликолипиду хемотипа Re, клетки Купффера, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги [35, 81, 83].

Системная эндотоксинемия. По данным Ю.В.Конева [30], практически у всех пациентов старших возрастных групп в системном кровотоке выявляется “свободный” (плазменный) эндотоксин. Происхождение системной эндотоксинемии у здоровых пациентов пожилого и старческого возраста, по мнению М.Ю.Яковлева [81], связано с развитием транзиторного дисбактериоза и транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника в кровоток при сохраненных компенсаторных возможностях организма, что подтверждается достаточно высоким и стабильным уровнем антигликолипидных антител при благоприятном течении инволюционного периода. Впервые, Ю.В.Коневым [30] проведены исследования по определению титра антигликолипидных антител в кровотоке лиц старших возрастных групп в иммуноферментном анализе. Установлено, что в крови лиц гериатрического профиля определяются достаточно высокие титры антигликолипидных антител, которые с увеличением возраста практически не изменяются. Титры антигликолипидных антител, достаточные, по-видимому, для купирования патогенных эффектов ЭТ в концентрациях, не превышающих 6,5 пг/мл, составляют 3,5±0,25 е.д. (обратный log титра).

Важную роль в защите организма от ЭТ играют липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП) [3,82,83,121,209]. ЛПВП могут связывать более половины ЭТ в течение нескольких минут после его внутривенного введения. Соединение ЭТ с ЛПВП приводит к значительному снижению токсичности и пирогенности ЛПС при сохраняющейся адьювантной функции. Комплексы ЭТ с ЛПВП могут циркулировать в системном кровотоке в течение 6-24 часов, постепенно поглощаться тканями и выводиться из организма, причем наибольшая концентрация этих комплексов отмечается в надпочечнике, где она в 5 раз превышает их концентрацию в печени и селезенке. Некоторые ученые считают, что ЛПВП являются временными носителями ЛПС, освобождая его в плазму в неизменном виде [130].

Установлено, что ЛПС - связывающая функция ЛПВП у 60 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) зависит от степени прогрессирования атеросклеротического процесса, количества сопутствующих заболеваний и развития терминальных осложнений [30, 40].

Полученные ранее [60а] факты позволили рекомендовать определение показателей гуморального антиэндотоксинового иммунитета в прогностических целях для оценки резистентности организма.

В ряде исследований [30] показано, что у лиц с синдромом интоксикации при различных осложнениях, таких как гипостатическая пневмония, атеросклеротическая энцефалопатия, недостаточность кровообращения при ИБС значительно увеличивается концентрация плазменного ЛПС, достигая 10 пг/мл-15 пг/мл.

Перегрузка ЛПВП эндотоксином снижает их способность связывать холестерин. Между холестерином и ЛПС имеет место конкуренция за ЛПВП. При введении ЭТ отмечается значительное снижение уровня холестерина, связанного с ЛПВП, и показателя, характеризующего отношение холестерина, связанного с ЛПВП, к общему холестерину плазмы крови [82]. Такие изменения носят атерогенный характер.

В последние десять лет в исследованиях in vitro выявлена эндотоксинсвязывающая способность острофазных белков с прямым или опосредованным бактерицидным или бактериостатическим действием. В сыворотке крови людей имеется белок теплового шока HSP 60, который связывается с липидом А ЛПС и относится к белкам острой фазы воспаления. В опытах in vivo на клетках аорты крыс Lewis отмечено увеличение HSP 60 после воздействия ЭТ через 6 часов, причем высокий уровень содержания сохранялся в течение 48 часов [211]. Кроме того, в исследованиях in vivo HSP 60 выявлен в гранулах нейтрофилов. Отмечается определенное сходство HSP человека и HSP бактерий. Так, антитела сыворотки к HSP 60 человека реагируют с HSP Е coli. [89,169].

К острофазным белкам, вырабатываемым печенью, относят альфа-1-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоид А и Р, антитромбин-III, С - реактивный белок, ингибитор С-1-эстеразы, альбумин и С3-компонент комплемента, церуплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, оросомукоид, плазминоген [98,115,159,201]. Например, воздействие ЭТ вызывает повышение концентрации в плазме крови С-реактивного белка в 10-100 раз. Этот белок обладает способностью связываться с полисахаридом C на поверхности Streptococcus pneumoniae. С-реактивный белок активирует систему комплемента, подавляет функции тромбоцитов и моноцитов, тормозит ретракцию сгустка и стимулирует фагоцитоз нейтрофилами [75].

Наиболее важным представляется взаимодействие ЭТ с иммуноглобулинами. В исследованиях [52,99] установлено, что наиболее иммуногенной является О-полисахаридная часть молекулы ЛПС, вариабельность которой обусловливает разнообразие антител, образующихся при инфицировании различными грамотрицательными микроорганизмами. Эти антитела являются видоспецифичными и плохо реагируют с ЛПС других организмов [132]. С другой стороны, наряду с О-специфичными антителами всегда образуются антитела (АТ) к наиболее консервативной части эндотоксиновой молекулы -гликолипиду ГЛП [79,217], позволяющие расценивать их как универсальный маркер ответной реакции организма на системную эндотоксинемию [100]. Предполагается, что анти-ЛПС-антитела выступают в качестве антитоксина, нейтрализуя ЭТ и образуя с ним комплексы, которые впоследствии захватываются фагоцитами, либо, связываясь с фагоцитами, выступают в качестве опсонинов, способствуя, тем самым, клиренсу кровотока от эндотоксина [113,208].

Установлено, что антибиотикотерапия способствует выработке естественных анти-ЛПС-антител [200], которые способны реагировать с антигенами свободного ЭТ. Более того, многочисленными исследованиями [145,187,188] in vitro выявлено присутствие в сыворотке здоровых людей антител к ГЛП и липиду А в виде опсонинов [169]. Очевидно, что реализации патофизиологических эффектов ЭТ препятствует наличие устойчивой и выраженной специфической защиты с высоким уровнем антиэндотоксиновых антител крови условно здоровых людей [35, 81, 83]. У пациентов с ИБС атеросклеротического генеза концентрация антител к антигенам E.coli существенно прирастает с увеличением длительности заболевания, достоверно превышая уровень здоровых и показатели первых лет болезни (р<0,05). Отчетливо прослеживаются изменения содержания антигликолипидных и антиэшерихиозных антител в зависимости от стадии недостаточности кровообращения (НК) с 3,28+0,39 ед. (обратный Log титра) до 4,10+0,43 ед. [30,40]. При присоединении к ИБС в остром периоде дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии (ДАЭ), артериальной гипертензии и других факторов риска атеросклероза увеличивается концентрация антител к ГЛП и E.coli в 1,5 раза у лиц пожилого возраста и очень незначительно в группе старческого возраста. В дальнейшем период развернутых проявлений атеросклероза в виде ИБС и ДАЭ протекает на фоне опсонопатии (снижение титра антиэндотоксиновых антител), способствующей подавлению активности процессов фагоцитоза и ухудшению клиренса крови. Следовательно, недостаточность антителообразования к наиболее биологически активной части молекулы эндотоксина (гликолипиду) является признаком перенапряжения иммунной системы, возможно общим показателем ее функциональной недостаточности.

Таким образом, показатели гуморального звена антиэндотоксинового защиты могут быть использованы в качестве скринингового прогностического теста течения атеросклероза у лиц пожилого и старческого возраста и эффективности лечебных мероприятий.

Клеточные акцепторы ЭТ. В настоящее время выявлены механизмы повреждающего действия ЭТ на клетки эндотелия опосредованно через клеточные элементы. Основным акцептирующим ЭТ клеточным элементом крови человека являются полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ) [44, 45, 79, 81]. Гиперактивированные эндотоксином ПЯЛ в процессе повреждения эндотелиальных клеток образуют пристеночные конгломераты, которые могут разрушать целостность всех структурных элементов сосудистой стенки [82]. В начале воздействия ЭТ на сосудистую стенку развивается альтерация эндотелия в первую очередь в легких, дуге аорты и периферических сосудах.

Известно несколько видов взаимодействия ЭТ с лейкоцитами и эндотелиальными клетками. Центральное место занимает адгезия на поверхности лейкоцитов крови [15]. Неспецифическое взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток зависит от появления под действием ЭТ и содержания на поверхности эндотелиальных клеток и нейтрофилов эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул (ELAM) [212]. При этом определенная ELAM на поверхности эндотелиальной клетки представляет собой лиганду к рецептору на наружной мембране нейтрофила в виде комплиментарной ELAM и наоборот. В частности к ELAM относят селектины. Е-селектин (ELAM-1) присутствует на плазматической мембране нейтрофилов и других фагоцитов. L-селектин (VCAM-1-сосудистая адгезивная молекула) находится на моноцитах и лимфоцитах и не обнаруживается на гранулярных лейкоцитах. Лигандом для адгезивной молекулы VCAM-1 являются медленно реагирующие антигены - VLA (a4, b4), которые также находятся на лимфоцитах и моноцитах [75]. Эндотелиальные клетки на ЛПС отвечают освобождением цитокинов интерлейкина-1b (IL-Ib) и фактора некроза опухоли (TNF-a), увеличением синтеза VCAM-1. VCAM-1 участвует в адгезии различных типов лимфоцитов, включая связывание B-клеток. Адгезию негранулярных лейкоцитов также обеспечивают мембранные иммуноглобулины (ICAM-1, ICAM-2), связывающиеся с лимфоцитассоциированным антигеном- LFA-1. Подобно Е-селектину и VCAM-1, ICAM-1 вырабатывается на эндотелиальных клетках только после их стимуляции IL-1 и TNF-a в ответ на воздействие ЭТ [91,177]. В опытах на крысах Lewis было отмечено индуцированное повреждение эндотелия эндотоксином через экспрессию ICAM-1 при обработке IL-2, TNF-a и IFN-g. Усиление воздействия ICAM-1 заключается в адгезии лейкоцитов, среди которых преобладают моноциты (около 80%) и Т-лимфоциты (от 8% до 20%). Максимальная адгезия лейкоцитов отмечается к 6 часам с момента воздействия ЭТ и продолжается до 72 часов [211]. После адгезии моноциты и лимфоциты активно проникают в сосудистую стенку через межклеточные каналы даже неповрежденных эндотелиальных клеток [2, 60, 170, 216].

А.И.Тепляков с соавт. [59] исследовали механизмы нарушения регуляции межклеточных взаимодействий в атерогенезе у 29 пациентов с атеросклеротическими поражениями магистральных артерий. Они отметили, что атеросклеротическое поражение сосудистой стенки характеризуется высоким уровнем растворимых молекул, определяющих клеточную адгезию: селектинов, суперсемейств иммуноглобулинов (ICAM-1, VCAM-1) и провоспалительных цитокинов.

В опытах на кроликах in vivo установлено, что воздействие ЭТ на эндотелий происходит также за счет общей бета-цепи интегринов на поверхности лейкоцитов [177]. Интегрины (ELAM-1, ELAM-2) осуществляют стойкое прикрепление лейкоцитов к эндотелию.

В опытах на мутантных мышах отсутствие или недостаточная адгезия ПЯЛ I типа, у которых недостаточное содержание общей бета-цепи интегринов, приводит к невозможности нормальной экспрессии всех гетеродимеров–интегринов на наружной клеточной поверхности. При синдроме недостаточности адгезии лейкоцитов II типа наружная поверхность эндотелиальных клеток не содержит лиганды к интегринам как к рецепторам наружной поверхности ПЯЛ. В результате этого возникают частые гнойные инфекции за счет снижения недостаточной к хемотаксической, бактерицидной и адгезивной активности ПЯЛ. Эти нарушения функции ПЯЛ возникают при многократном воздействии ЭТ, которые могут иметь место при хронических бактериальных, вирусных и грибковых инфекциях [216].

Второй вид взаимодействия ЭТ с лейкоцитами реализуется опосредованно с рецепторного белка СД18. Макрофаги у "гиперлипидных" мышей под действием ЛПС синтезируют большое количество цитокинов - интерлейкина-1a и интерлейкина-1b (в 8-10 раз больще, чем у "нормолипидных") [181].

Третий вид взаимодействия ЭТ с лейкоцитами происходит при формировании комплекса с LBP-белком (lipopolysaccharide binding protein) плазмы крови с последующим образованием комплекса с поверхностным клеточным рецептором СД14, переносящим гликозил-фосфатидилинозитол (GPI), тем самым стимулируя продукцию цитокинов TNF-a и IL-1 эндотелиальными клетками и моноцитами [198].

Четвертой особенностью взаимодействия ЭТ с лейкоцитами является Fc-зависимое связывание комплекса ЛПС-антитело с Fc-рецептором на поверхности фагоцита. Последний вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации ЭТ [36]. После введения кроликам ЛПС в дозе 0,25 мг ЭТ обнаруживается через 1-1,5 часа на 40% циркулирующих ПЯЛ [44]. При этом они не разрушаются, как это было принято считать ранее, а перераспределяются в микроциркуляторном русле органов и тканей. В мазках периферической крови практически здоровых людей определяется до 5% ЛПС-позитивных ПЯЛ [36].

Ряд исследователей [30,40] выявил определенную возрастную "дефектность" системы полиморфноядерных лейкоцитов у лиц инволюционного периода за счет неспособности к Fc-связыванию. Связывание ЭТ гранулоцитами является очень важным звеном антиэндотоксиновой защиты и ЛПС - элиминирующей функции. Снижение количества ЛПС - позитивных ПЯЛ в системном кровотоке лиц старших возрастных групп является следствием определенной возрастной неполноценности этой популяции клеток, которые, как известно, выполняют функции первого антибактериального барьера. Этим обстоятельством объясняется подверженность организма лиц пожилого и старческого возраста к неблагоприятному течению бактериальных инфекций.

Разнообразное взаимодействие ЛПС с лейкоцитами вызывает следующие основные реакции. Во-первых, активацию комплемента как по классическому так и по альтернативному пути [36, 226]. Адгезия фагоцитов и объектов фагоцитоза происходит через связывание СЗЬ и ее неактивной формы со своими рецепторами на поверхности ПЯЛ и макрофагов, т.е. по альтернативному пути активации системы комплемента. Активация системы комплемента по классическому пути состоит в связывании и активации иммунными комплексами антиген – антитело на поверхности фагоцита первой фракции системы комплемента C1q. Итогом активации является образование молекулярного комплекса последней фракции системы комплемента С9 и проникновение ЭТ в липидный бислой наружной мембраны. Полимеризация молекул С9 и ЛПС внутри наружной мембраны образует в ней кольцеобразный "мембраноатакующий комплекс", формирующий канал, по которому мигрируют осмоли и вода. Высокое коллоидно-осмотическое давление в клетке способствует поступлению в нее воды и натрия, что и служит основным механизмом цитолиза. Морфологически происходит расширение субэндотелиального пространства, увеличение извилистости базальной мембраны и количества гладкомышечных клеток, вакуолизация ядер и лизосом, десквамация клеток эндотелия [81]. Не исключено, что липид А способен непосредственно взаимодействовать с липидным компонентом мембран, встраиваться в мембраны и вызывать дезорганизацию их функции.

Во-вторых, ЭТ обладает свойством активизировать эффекторные клетки через экспрессию на поверхности ПЯЛ, моноцитов и эндотелиальных клеток ELAM [215]. Медиаторы воспаления комплемента С3а и С5а являются хемоаттрактантами и индукторами адгезии нейтрофилов и активированных моноцитов к эндотелию при воздействии ЛПС. Кроме того, С3а и С5а [100] активизируют тучные клетки и базофилы с высвобождением медиаторов воспаления по двум основным путям: из гранул тучной клетки и образования из арахидоновой кислоты и ее метаболитов активных медиаторов и высвобождение их во внеклеточное пространство [53,108,113,139,157].

ЛПС принимает участие в метаболизме арахидоновой кислоты как по циклооксигеназному, так и по липооксигеназному пути [156, 166]. При этом высвобождаются низкомолекулярные биоактивные молекулы - лейкотриены (ЛТ), обладающие функциями хемоаттрактанта, усиливающими синтез и высвобождение ПЯЛ свободных кислородных радикалов. Другими биоактивными производными метаболизма арахидоновой кислоты является тромбоксаны, среди которых наиболее активным является тромбоксан А. Под его влиянием происходят адгезия и агрегация тромбоцитов, сокращение гладкомышечных элементов микрососудов, замедление скорости кровотока, направленные на ограничение зон первичной альтерации [81].

На основании ультраструктурного анализа аорты и коронарных артерий сердца человека, а также экспериментальных радиоавтографических и электронно-микроскопических исследований [2, 27] было высказано предположение, что нарушение проницаемости эндотелия вызывает серозно-фибринозный отек субэндотелиального слоя. Однако отек, в свою очередь, усугубляет нарушение проницаемости эндотелия, что вызывает еще больший отек интимы, связанный с избыточной инфильтрацией компонентов плазмы в сосудистую стенку. Таким образом, можно отметить, что нарушение проницаемости эндотелия и отек интимы - это два взаимообусловленных процесса, характеризующих первое структурно-функциональное проявление развития атеросклеротических поражений артерий. Эти изменения, как и любой другой отек органов и тканей, обратимы, и предупреждение воздействия этиологического фактора, вызывающего нарушение проницаемости эндотелия, должно привести к восстановлению структуры интимы, так как дренажная функция (лимфоотток) сосудистой стенки сохранена [85, 87].

В-третьих, возможен еще один механизм действия ЭТ на эндотелий. На поверхности клеток эндотелия находится фибронектин, который играет важную роль во взаимодействии клетка-клетка и в прикреплении клетки к подслою [202]. Фибронектин плазмы антигенно идентичен фибронектину на поверхности клеток, а также участвует в прикреплении клеток друг к другу и к базальной мембране [83]. При эндотоксинемии фибронектин плазмы может разрушаться лейкоцитарными протеазами и расходоваться в качестве опсонина, что может приводить к его вымыванию с поверхности клеток эндотелия и их слущиванию [99]. После введения ЭТ клетки эндотелия обнаруживаются в кровотоке 88% подопытных животных, тогда как до введения ЭТ они обнаруживаются лишь у 12% здоровых животных [57].

Полиморфноядерные лейкоциты являются основной транспортной системой ЛПС. Их функционирование сводится к эндоцитозу, бактерицидному действию, высвобождению лизосомальных ферментов и свободных кислородных радикалов, которые обусловливают вторичную альтерацию.

Первые моноциты и лимфоциты появляются в очаге альтерации уже через 3-6 часов после воздействия ЛПС на эндотелиальные клетки. Инфильтрация очага воздействия этими клетками достигает максимума на вторые - третьи сутки. За это время происходит активация моноцитов и лимфоцитов и установление между ними функциональных связей, реализуемых через действие цитокинов, высвобождение протеаз и свободных кислородных радикалов. Фагоцитоз моноцитами приводит к высвобождению цитокинов, простагландина Е₂, лейкотриенов, фракций комплемента, фибронектина, прокоагулянтов, интерлейкинов, фактора некроза опухолей [103,104].

Взаимодействие ЭТ с Т-лимфоцитами приводит к образованию многочисленных продуктов: фактора, активирующего моноциты (ФАМ), действие которого вызывает превращение моноцитов, вышедших в интерстиций, в долгоживущие тканевые макрофаги. Сюда также относятся факторы: митогенный, гибели клеток (цитотоксический), ингибирования репликации генома вирусов (интерферон). В это время происходит интенсивное изменение экспрессии генома и связанное с ним усиление белкового синтеза [222]. В результате клетки приобретают функции клеточных эффекторов воспаления. Деструкция межклеточных тканевых элементов и гибель клеток в результате вторичной альтерации активирует эндотелиальные клетки, фибробласты, макрофаги и моноциты, увеличивает продукцию g-интерферона, С3в-компонента комплемента, фибронектина. [120,226] Результатом этих реакций является лейкоцитоз, развивающийся после лейкопении через 3 суток после введения ЭТ. Впоследствие действие цитокинов ведет к образованию зоны тромбоза микрососудов в самом очаге воздействия ЛПС и на его периферии. Это формирует матрицу в виде "фибринового вала", на которой через клеточную пролиферацию происходит замещение дефекта тканей, образовавшегося вследствие первичной и вторичной альтерации.

Действие цитокинов со свойствами клеточного роста приводит к образованию новых капилляров, прорастающих "фибриновый вал", а также стимулирует пролиферацию фибробластов, и образование ими коллагена и коллагеназы, фермента, изменяющего и стабилизирующего структуру новообразованного коллагена в межклеточном пространстве. Отмечено, что, чем больше в интиме коллагена, тем вероятнее появление различных дефектов эндотелия, влекущих за собой агрегацию тромбоцитов, приводящих к образованию тромба, а выделяемый тромбоцитами тромбоцитарный фактор роста способствует развитию пролиферации подлежащих клеток.

Клеточная пролиферация начинается в ответ на воздействие ЭТ путем интенсивной секреции гипоксичными макрофагами и Т-лимфоцитами факторов клеточного роста (интерферон бета-два, интерлейкин-6), фактора, активирующего макрофаги [172,227].

Гипоксия активированных макрофагов вследствие тромбоза микрососудов служит стимулом для высвобождения макрофагами факторов ангиогенеза и роста фибробластов, которые секретируются также активированными тромбоцитами [158].

В исследованиях ряда авторов [24,40] у лиц с синдромом интоксикации как проявлением терминальных осложнений нередко обнаруживается тромбоцитопения, выраженность которой коррелирует с тяжестью течения ИБС.

В связи с этим предложен серийный подсчет тромбоцитов, который может быть использован в качестве скринингового метода диагностики осложнений, связанных с нарастанием эндотоксинемии [218].

Системная эндотоксинемия и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС). ЛПС принадлежит ведущая роль в развитии ДВС [92,137,146,223,230]. Начальным фактором возникновения ДВС при СЭЕ служит повреждение эндотелия микрососудов и модуляция секреции эндотелиальными клетками биоактивных веществ: эндотелина-1 [91,93], С-пептида (CNP) [221], тканевого фактора [121], аденозина [204], адреномедулина [222] под влиянием возросшей действующей концентрации цитокинов: TNF-a, IL-Ib, интерферон-g [92,137].

Дальнейшее повреждение бактериальными эндотоксинами эндотелия [5,125], стимуляция эндотелиоцитарной секреции в системе пара-аутокринной регуляции приводит к активности фактора Хагемана, высвобождению тканевых тромбопластинов клеточными элементами микрососудов и агрегации тромбоцитов [231]. Это, в свою очередь, активирует факторы свертывания крови. Деструкция сосудистого эндотелия обусловливает прямой контакт циркулирующей крови с коллагеном соединительной ткани и приводит к активации XI и ХII факторов свертывания [52,186].

В результате СЭЕ и вследствие адренергической стимуляции в ответ на снижение общего периферического сосудистого сопротивления эндотелиоциты микрососудов начинают интенсивно высвобождать тромбопластин в циркулирующую кровь. Тромбопластин, взаимодействуя с кальцием и VII фактором свертывания, образует комплекс, способный к активации фактора Х [127].

Одновременно активированный фактор Хагемана вызывает в плазме циркулирующей крови интенсивное образование фермента калликреина из прекалликреина, т.е. активацию калликреиновой системы плазмы. Калликреин воздействует на свой главный субстрат, брадикининоген, который высвобождает нонапептид брадикинин - мощный естественный вазодилятатор. Расширение сосудов при росте в плазме крови содержания брадикинина приводит к труднокупируемой артериальной гипотензии. Адренергическая стимуляция сосудистой стенки при септическом шоке не в состоянии восстановить общее периферическое сосудистое сопротивление и артериальное давление, но усиливает интенсивное высвобождение тромбопластинов эндотелиальными клетками. Падение артериального давления ведет к циркуляторной гипоксии, повреждающей эндотелий на периферии, что способствует прямому контакту неактивированного фактора Хагемана с обнажившимся веществом соединительной ткани.

Еще одним фактором, способствующим развитию ДВС при СЭЕ, является снижение экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках [186]. В поврежденном эндотелии отсутствует тромбомодулин, что приводит к дефициту белка С, который является причиной распространения тромбоза и тромбоэмболии [231]. Кроме того, при развитии атеросклероза отмечается повышение активности протеинкиназы гладкомышечных клеток аорты. После введения ЛПС она значительно увеличивается через 30 мин и продолжается в течение 4 часов. Протеинкиназа С снимает репрессию с генома, тем самым запуская пролиферативный процесс [81]. Эффекты повышения тромбогенной активности эндотелиальных, гладкомышечных и адвентициальных клеток сосудистой стенки связаны с повышением цитокинов: фактора некроза опухоли, интерлейкина-6 и интерлейкина-8 [164,162].

Совокупность вышеперечисленных воздействий ЭТ на тканевые и плазменные факторы гемокоагуляции способствует, по мнению большинства авторов, активации свертывающей системы крови и развертыванию тяжелой генерализованной реакции ДВС, проявляющейся в клинике тромбогеморрагическом синдромом [18,19].

Эндотоксиновый шок (ЭШ) и артериальная гипотензия усиливают тромбогеморрагический синдром, подавляя очищение печенью крови от активированных факторов свертывания [95]. ДВС при ЭШ ведет к отложению фибрина на всем протяжении сосудистого русла, что приводит к очагам некроза в органах и ускоряет развитие множественной системной недостаточности, наиболее грозным из элементов которого является септический респираторный дистресс-синдром (РДС) взрослых. Биопсийные исследования морфогенеза начальной экссудативной стадии РСД у септических больных выявляют интенсивное отложение фибрина вдоль альвеолярных протоков, которые включают остатки погибших клеток и служат основой для формирования гиалиновых мембран. Трансформация отложений фибрина в гиалиновые мембраны связана с повышенным содержанием в легочной паренхиме как ингибиторов урокиназы, так и антиплазминов [87, 127, 137]. В наибольшей степени в легких возрастает содержание такого антиплазмина, как ингибитор активатора плазминогена первого типа [162].

Одновременно в атеросклеротических артериях отмечается увеличение активатора плазминогена, который контролирует скорость формирования плазмина в сторону ускорения. Так, плазма, обработанная ЭТ, увеличивает выпуск активатора плазминогена, что приводит к микротромбозам в тканях [231].

С другой стороны, мощный выброс активированными ПЯЛ продуктов перекисного окисления липидов, свободных кислородных радикалов [120], внутриклеточных ферментов, прокоагулянтов [224] приводит к развитию эндотоксин-индуцированного повреждения легких с формированием воспалительной реакции [217,219], резко повышенной проницаемости сосудистой стенки [232], легочной вазоконстрикции и гипертензии [228]. Ингаляции или внутриплевральные введения животным ЛПС приводят к развитию нейтрофильного альвеолита [191] с развитием нейтропении, которую объясняют миграцией ПЯЛ в легкие [113]. В лаважной жидкости больных РДС 33-80% всех клеток составляют ПЯЛ, тогда как в норме количество их не превышает 1% [122, 208].

В эксперименте продемонстрирована способность ЭТ вызывать бронхообструктивный синдром, параллелизм которого при полиморбидности, особенно в пожилом и старческом возрасте с коронарным спазмом, доказан рядом авторов [84]. Этот эффект опосредуется через выброс медиаторов и цитокинов: фактора активации тромбоцитов [53, 81, 93, 151], тумор некротизирующего фактора [219], хемотаксических факторов С3а, С4а и С5а и простагландинов: ТХА₂, ТХВ₂, PGF и PGD₂ [186, 194, 221]. В настоящее время нет фундаментальных работ по клиническому исследованию взаимосвязи между СЭЕ и обструкцией дыхательных путей, однако показано, что ингаляция здоровым людям и астматикам фактора активации тромбоцитов приводила к формированию картины бронхоспазма, причем степень ее коррелировала с числом ПЯЛ в бронхоальвеолярном лаваже [79, 156].

Другим наиболее ярким проявлением эндотоксиновой агрессии при ЭШ является блокада системы фиксированных макрофагов печени, равно как и застой крови в портальной системе, и, возможно, шунтирование портального кровотока через печеночные и портокавальные анастамозы [78]. Гемодинамические реакции на ЛПС отличаются большой сложностью и вариабильностью, и различаются в зависимости от продолжительности шока. Некоторые авторы выделяют три стадии, другие - четыре стадии шока. I стадия начинается сразу после введения ЭТ и характеризуется умеренным снижением артериального давления, тахикардией и тахипноэ. II стадия проявляется системной гипотензией, уменьшением венозного возврата и сердечного выброса. Первые две стадии продолжительностью до 1 часа иногда объединяют в одну. В этот период повышается сосудистая резистентность и редуцируется кровоток в легочных, чревных, печеночных, а также периферических сосудах [181]. III стадия – это период компенсации с неполным восстановлением гемодинамики. Венозный возврат к сердцу все еще остается недостаточным, а прогрессирующая вазодилятация в чревном ложе приводит к уменьшению объема циркулирующей крови. Открытие артериовенозных шунтов в легких является одной из причин снижения насыщения крови кислородом. Наряду с недостаточной системной и регионарной микроциркуляцией в органах развивается тканевая гипоксия и нарушение клеточного метаболизма. Последние в сочетании с активированием лизосомальных ферментов способствуют необратимым повреждениям клеток. В IV стадии происходит либо восстановление нарушенных параметров, либо дальнейшее прогрессирование изменений и срыв адаптации, что приводит к необратимому шоку. Через 6 мин после инъекции ЭТ кошкам концентрация гистамина увеличивается в 3 раза в стенке тонкой кишки, происходит освобождение серотонина, повышающего тонус сосудистой стенки и способствующего вторичной агрегации тромбоцитов с освобождением тромбоксана. Он, как мощный вазоконстриктор является одним из главных факторов патогенеза гемодинамических расстройств при эндотоксиновом шоке. В более поздние сроки шока в патогенезе повреждения играют роль катехоламины, их содержание в плазме повышается спустя 1-2 часа, а в терминальной фазе шока превышает исходный уровень в 40-100 раз [45].

У больных с заболеванием печени (циррозом, гепатитом) свободный ЛПС легко обнаруживается в периферической крови, и отмечаются повышенные титры антител к ЛПС [44,82]. ЛПС потенциирует гепатотоксический эффект четыреххлористого углерода и алкоголя [46]. Морфологические изменения в печени под воздействием эндогенного ЛПС заключаются в различной степени выраженности дистрофических процессах, вплоть до некроза гепатоцитов и слущивания звездчатых эндотелиоцитов в просвет синусоидов, появлении воспалительных клеточных инфильтратов как по ходу синусоидов, так и в паренхиме, состоящих из ПЯЛ и лимфоидных клеток [79]. Повреждение паренхиматозных клеток начинается с мембранных нарушений, возникающих вследствие активации липида А каскада арахидоновой кислоты [196]. Гепатоциты могут принимать участие в процессе транспорта ЛПС, освобождаемого при гибели ЛПС-позитивных ПЯЛ по направлению к желчным протокам. Спустя 3 часа после внутривенного введения ЭТ увеличивается количество лизосом с диффузным распространением их внутри паренхиматозных клеток, локализующихся вокруг желчных протоков [46,79]. Полученные результаты исследований позволяют заключить, что у больных с заболеванием печени содержание ПЯЛ, способных связывать ЭТ грамотрицательных бактерий, значительно снижено, что уменьшает резистентность организма к этому токсину и может являться дополнительным фактором, усиливающим интоксикацию, начальные проявления атеросклероза [12].

Таким образом, при СЭЕ реализуются все перечисленные механизмы, в результате чего могут возникать множественные повреждения эндотелиальных клеток центральных и периферических сосудов. Эти изменения в дальнейшем могут приводить к нарушениям как центральной, так и периферической гемодинамики, к развитию патологических процессов в органах.

По определению Всемирной организации здравоохранения “Атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений внутренней оболочки (интимы) артерий, включающая накопление липидов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии)".

Важным фактором, способствующим развитию атеросклероза является увеличение клеточности интимы, прежде всего за счет лимфоцитов и моноцитов, что наблюдается, как правило, в гиперплазированной интиме после воздействия ЭТ [193]. Миграции этих клеток через эндотелий артерий способствуют специальные хемоадгезивные молекулы (Е-селектин, межклеточная молекула адгезии, сосудистая адгезивная молекула) [13].

Трансформация моноцитов в активированные макрофаги с последующим превращением их в пенистые клетки связывается с влиянием окисленных липопротеидов низкой плотности [160, 172].

Системная эндотоксинемия и атерогенные липопротеиды. Особую роль в атерогенезе играют так называемые "модифицированные" aпoB-, E-содержащие липопротеины (ЛПНП и ЛПОНП). Показано, что такие липопротеины (ЛП) не взаимодействуют с В-, Е-рецепторами клеток, но взаимодействуют с другими поверхностными рецепторами клеток ретикулоэндотелиальной системы [11,94,114,126,197,216]. Эти рецепторы называют "скевенджер-рецепторы" по имени "скевенджер-клеток", т.е. "уборщиков мусора", что, прежде всего, свойственно макрофагам. Благодаря им, они приобретают способность к эндоцитозу атерогенных липопротеинов. Модифицированные липопротеиды проникают в клетки, в том числе и в эндотелий по второму пути (активация неспецифического эндоцитоза с транспортом частиц ЛП в неокаймленных везикулах) [140]. Перекисно-модифицированные ЛП образуются под воздействием эндотелиальных, гладкомышечных клеток и моноцитов/макрофагов и характеризуются тем, что они расщепляются под влиянием "скевенджер-рецепторов" макрофагов, накапливаются в них и значительно хуже расщепляются при участии В-, Е- рецепторов, создавая предпосылку к трансформации моноцитов в пенистые клетки. Кроме того, обнаруживаются в интиме артерий комплексы ЛПНП с протеогликанами, а также с IgG. Клетки интимы стремятся так обработать попавшие в нее атерогенные ЛП, чтобы они стали доступными макрофагам, фагоцитирующим ЭТ в сосудистой стенке. Часть ЛП не подвергается захвату макрофагами и может откладываться в субэндотелиальном слое в форме небольших липидных капель. В ранней стадии атеросклеротического поражения сосудистой стенки в ней выявляют липидные прожилки и пенистые клетки.

В настоящее время исследователи [15,39] выделяют три фенотипа макрофагов, выполняющих различные функции в атеросклеротических бляшках. Первый фенотип представлен макрофагами, которые мигрируют через эндотелий в зону отложения и образования in situ mЛПНП, участвуют в "скевенджер-захвате" последних и трансформируются в пенистые клетки. Второй фенотип представлен популяцией макрофагов, которые локализованы в поверхностных и глубоких отделах атеросклеротических бляшек и не трансформируются в пенистые клетки, хотя и находятся в окружении последних. При иммуногистохимическом анализе было установлено, что эти клетки интенсивно продуцируют IL-Ib и в меньшем количестве IL-Ia. В этих макрофагах также отмечали продукцию TNF-a. Третий фенотип представлен популяцией клеток, которые также не трансформируются в пенистые клетки, продуцируют только TNF-a и в основном локализованы в глубине бляшек среди кристаллов холестерина в окружении распадающихся клеток, содержащих липиды. По-видимому, источником макрофагов второго и третьего типов являются клетки, пролиферирующие в субэндотелиальном слое и находящиеся в контакте с Т-лимфоцитами [178].

Таким образом, формирующиеся в интиме модифицированные ЛПНП (mЛПНП) стимулируют продукцию цитокинов в моноцит/макрофагах, эндотелиоцитах, гладкомышечных клетках (ГМК) и Т-клетках. Даже минимально модифицированные ЛПНП индуцируют синтез моноцитарного хемотаксического белка (МСР-1) и IL-Ib в человеческих эндотелиальных клетках и ГМК. Образуется своеобразный порочный круг: mЛПНП запускают синтез окружающими клетками медиаторов воспаления - цитокинов, последние же, экспрессируемые активированными клетками, усиливают образование mЛПНП. Эти реакции происходят при участии IL-Ib и фактора некроза опухоли (TNF-a), продуцируемых макрофагами в зоне формирования атеросклеротических повреждений и стимулирующих модификацию ЛП (выделение свободных радикалов), пролиферацию Т-клеток и их взаимодействие с клетками, несущими белки II класса. Перекисно-модифицированные ЛПНП вызывают 6-10 кратное увеличение уровня IL-Ib в макрофагах человека [15].

Воздействие ЛПС в очаге атеросклеротического поражения усиливает взаимосвязанное с ним локальное свертывание крови, которое могут вызывать сами атерогенные липопротеины. Атерогенный липопротеин (а), содержит гликопротеин (а), связанный с апопротеином В. Идентичность структуры липопротеина (а) строению плазминогена обусловливает внутрисосудистый тромбогенез через конкурентное связывание рецепторов к плазминогену на поверхности эндотелиоцитов [37,185].

А.А. Дзизинский [11] отмечает, что способность эндотелиальных клеток к регенерации, по-видимому, весьма значительна и в результате дефекты, возникающие в нормальном эндотелии, очень быстро восполняются. Более того, имеются некоторые экспериментальные данные, что эндотелиальные клетки, слущившись с одного участка эндотелия и, попав в кровь, способны оседать и давать начало новому эндотелию в участках, где он утрачивается [186]. Исследования с помощью ауторадиографии выявили ярко выраженное увеличение репликации клеток эндотелия в период до 96 часов после инъекции эндотоксина [202]. При этом меченый тимидин равномерно распределяется по эндотелию сосудов. Наибольшее количество метки после введения ЭТ наблюдалось в дуге аорты (возрастание в 8 раз по сравнению с нормой), в сосудах почки (возрастание в 7 раз), в капиллярах легких (возрастание в 3 раза). Наибольшее содержание метки наблюдалось в дуге аорты в пораженных участках, интенсивно окрашивающихся синькой Эванса, что свидетельствует о повышенной проницаемости этих участков. Известно, что при эндотоксинемии проницаемость сосудов может значительно увеличиваться [82].

Таким образом, формирование грубых гемодинамических расстройств и гиповолемии при шоке и СЭЕ способствует изменению тонуса и проницаемости сосудистой стенки при прямом и опосредованном воздействии ЭТ (первоначальный спазм, затем ослабление реакции сосудов на адренергическое воздействие [99,231], выброс и повышенная чувствительность к биологически активным аминам) [81,120,183,187,234].

Системная эндотоксинемия и дислипидемии. Благодаря многочис-ленным эпидемиологическим исследованиям, установлены многие факторы риска атеросклероза, среди которых наиболее важное значение имеет повышение уровня общего холестерина в плазме. Транспорт холестерина в плазме происходит в форме комплекса липидов и белков, называемых липопротеинами. По своим размерам и составу липопротеиды делятся на хиломикроны, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП [60,205]. Пищевые жиры подвергаются гидролизу в просвете тонкой кишки, секретируются в кровоток в виде больших частиц, называемых хиломикронами (ХМ). Поверхность ХМ состоит из больших триглицеридов (ТГ), слоя фосфолипидов, неэстерифицированного ХС и апопротеинов (апоА-1, апоА-IV, апоВ-48). Экзогенные (пищевые) богатые ТГ частицы (ХМ, ЛПОНП, ЛПНП) содержат преимущественно апоВ-48, в то время как эндогенные (образующиеся в печени) - апоВ-100. Данное различие определяет разные пути катаболизма этих частиц у человека. Пищевые жиры лишь частично связываются через специфические рецепторы ЛПНП гепатоцитов, однако, этот путь является основным для утилизации содержащих апоВ-100 ЛП, синтезированных в печени. ХМ катаболизируются в капиллярной сети скелетных мышц и жировой ткани, "подхватывая" апоС и апоЕ с ЛПВП. Ключевой фермент для гидролиза ХМ-липопротеиновая липаза (ЛПЛ), которая активируется апоС-11. В результате гидролиза ТГ ХМ образуется большое количество жирных кислот, которые отправляются на "хранение" в адипоциты как потенциальные источники энергии. АпоЕ и эфиры ХС переносятся от ЛПВП в образующиеся "остатки ХМ" (chylomicron remnants) в обмен на ТГ. Остатки ХМ метаболизируются через специфические рецепторы апоЕ в паренхиме печени. Липиды, получающиеся из остатков ХМ, используются для эндогенного синтеза ХС и богатых ТГ частиц (ЛПОНП).

Катаболизм эндогенных липидов в принципе похож на катаболизм пищевых жиров. В печени происходит синтез богатых ТГ ЛПОНП, которые в результате гидролиза превращаются в ЛППП, содержащие меньше ТГ и больше ХС. В этом процессе участвует фермент ЛПЛ. ТГ в результате гидролиза ЛПОНП переносятся в ЛПВП в обмен на эфиры ХС. Небольшая часть ЛППП связывается через специфические рецепторы апоЕ, однако, большее количество этих частиц под воздействием печеночной липазы переходит в ЛПНП.

Последние утилизируются через рецепторы ЛПНП гепатоцитов (иначе их называют апоВ, Е-рецепторы). AпoB участвует в рецепторном узнавании ЛПНП клетками и является клеточным звеном в сложном механизме взаимодействия ЛП различных классов в процессе обмена холестерина (ХС). У больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей апoB оказался достоверно выше, чем у лиц с нормолипидемией и он положительно коррелировал с уровнем ХС-ЛПНП [43]. Эндогенные ЛПОНП бывают разных размеров, в зависимости от содержания ТГ и ХС. Большие ЛПОНП (в них много ТГ) превращаются в более мелкие "остатки ЛПОНП", которые быстро выводятся из кровотока. ЛПОНП меньшего размера, содержащие много ХС, быстро превращаются в атерогенные ЛПНП. Если в плазме преобладают ЛПОНП меньшего размера, рецепторы ЛПНП такого пациента быстро насыщаются, что приводит к переключению метаболизма ЛПНП через скевенджер-рецепторы, образованию пенистых клеток и атеромы. В зонах липидных полос и бляшек происходит увеличение потоков ЛПНП в сосудистую стенку за счет прогрессивного нарастания неспецифического нерецепторного и скевенджер-зависимого типа включения ЛПНП, одновременно уменьшается доля высокоафинного специфического включения ЛПНП. Перестройка путей транспорта ЛПНП с усилением нерегулируемого включения является ведущим механизмом липоидоза сосудов при атеросклерозе [13].

Атерогенность богатых ТГ частиц проявляется различными путями. Во-первых, у пациентов с повышенным уровнем ТГ в плазме способность ЛПНП связываться с рецепторами ЛПНП снижена [11]. Механизм этого феномена сложен и может быть связан с конформацией апоВ-100 у пациентов с гипертриглицеридемией или уменьшением размеров и плотности ЛПНП [21]. У пациентов с гипертриглицеридемиями снижено превращение ЛППП в ЛПНП и повышена аккумуляция остатков ЛПОНП (это наблюдается у больных с III типом гиперлипидемии - ГЛП). Как показали исследования, присутствие богатых ТГ частиц в плазме приводит к накоплению эфиров ХС в макрофагах [27].

Существует мнение, что богатые ТГ частицы дают прямой и непрямой атерогенный эффекты. Прямой связан с накоплением ХС в клетках благодаря "узнаванию" рецепторами макрофагов богатых ТГ частиц. Атерогенность ТГ опосредована через усиление обмена "ТГ - эфиры ХС" между ЛПОНП и ЛПВП. В результате такого сдвига снижается концентрация "антиатерогенного" ХС ЛПВП, в плазме преобладают ЛПОНП меньшего размера, богатые ХС [75]. Нарушение обратного транспорта ХС (низкий уровень ХС ЛПВП) у пациентов с гипертриглицеридемиями имеет принципиально важное значение в патогенезе АС при так называемой послеобеденной липидемии (postprandial lipidemia) [43]. Это нарушение метаболизма обусловлено задержкой клиренса богатых ТГ частиц после пищевой нагрузки жирами. По мнению некоторых исследователей [62], эта липидемия может сопровождаться преобладанием в крови бедной липидами фракции ЛПВПЗ, и наоборот, быстрый клиренс ТГ отмечен у пациентов с преобладанием фракции ЛПВП2. Кроме того, у пациентов с этим нарушением снижена активность ЛПЛ. Отмечено, что воздействие ЛПС и цитокинов IL-11, TNF-a, INF-g, IL-1, через 7-9,5 часов уменьшает деятельность липопротеиновой липазы через снижение синтеза белка и выработку на 80% гепарина [85]. Нарушение обратного транспорта липидов у пациентов с послеобеденной липидемией ведет к усиленной мобилизации эфиров ХС в сосудистую стенку и формированию пенистых клеток [39].

Воздействие ЛПС приводит к увеличенному накоплению макромолекул внутри стенки сосудов [48]. При изучении ЛПС - активированного RAW 264.7 макрофага отмечено, что в отсутствии липида он накапливает триглицериды, но не сложные эфиры холестерина. В зависимости от дозы ЛПС макрофаги накапливают липиды через 8-12 часов с превращением в пенистые клетки [126]. Этими исследованиями показана важность нарушений липидного профиля у лиц с неизмененными атеросклерозом артериями в развитии дисфункции эндотелия под воздействием ЭТ.

Макрофаги сами индуцируют окисление ЛПНП через высвобождение свободных кислородных радикалов и (или) активацию липооксигеназы. Так как макрофаги представляют собой эффектор единой системы иммунитета организма, а окисленные ЛПНП являются иммунногенным стимулятором, это способствует выработке антител с последующим формированием иммунных комплексов. Эти иммунные комплексы через Fc рецептор макрофага стимулируют накопление в этих клетках сложных эфиров холестерина, которые способствуют выработке цитокинов IL-1 и TNF-a [35,41,81,164,231]. Цитокины пенистых клеток активируют эндотелиальные клетки, что ведет к росту экспрессии их тромбогенного потенциала, а также повышению образования эндотелиальных констрикторных факторов [131,161,224].

Можно заключить, что макрофаги, окисленные, десиалированные, гликозилированные ЛПНП [130,150], аутоантитела против модифицированных ЛПНП, усиливающие атерогенность липопротеидов и способствующие внутриклеточному накоплению липидов при образовании иммунного комплекса с исходно неатерогенными ЛПНП, играют определяющую роль в индукции атеросклероза. Проникновение в субэндотелиальное пространство артерий атерогенных компонентов крови – мЛПНП, анти-ЛПНП, а также иммунных комплексов – наиболее вероятно в тех участках сосудистой стенки, где нарушена барьерная функция эндотелия.

Системная эндотоксинемия и эндотелиальная дисфункция. Начальным звеном атероматоза является ЛПС-индуцированная дисфункция эндотелия. Эндотелий определяет тонус гладкомышечных клеток сосудов посредством вырабатываемых сосудорасширяющих (эндотелийзависимый релаксирующий фактор) и сосудосуживающих (эндотелин, тромбоксан А₂, простагландин Н₂, ангиотензин II) факторов [105, 117, 124, 149, 163, 194].

Повреждающее действие ЭТ происходит за счет возникающего генерализованного дефекта клеточных мембран, включая повреждение мускариновых рецепторов. Усиленная адгезия ПЯЛ к эндотелиальным клеткам связана с усиленным функционированием адгезивных молекул Р-селектина и Е-селектина, а также межклеточной адгезивной молекулы –1. Происходит интенсивное высвобождение клетками эндотелиоцитарного интерлейкина-1, фактора активации тромбоцитов, свободных кислородных радикалов, снижение образования оксида азота [222]. С другой стороны отмечается нарушение внутриклеточных механизмов регуляции, проявляющееся в том числе в уменьшении экспрессии ингибиторных G-белков, снижение метаболизма фосфоинозитолов, повышение активности протеинкиназы С [233]. В-третьих, отмечается снижение синтеза L-аргинина [95, 136, 232]. Известно, что NO образуется из аминокислоты аргинин в результате реакции, которая катализируется ферментом NO-синтетазой [132,180]. NO- синтетаза содержится в эндотелии и проявляет свою активность только в присутствии комплекса кальций-кальмодулин. NO, помимо эндотелия, синтезируется макрофагами, тромбоцитами, нейронами.

Таким образом, посредством NO осуществляется локальная ауторегуляция кровотока. Время полураспада NO или его компонентов в организме составляет несколько секунд, что определяет длительность реакций, опосредованных кратковременными изменениями локальных концентраций NO. NO способен ингибировать агрегацию тромбоцитов и адгезию нейтрофилов на стенках сосудах и обладает бактерицидным действием. Последнее действие связано с дефензинами, то есть белками со структурой, насыщенной аргинином, которые обладают способностью встраиваться в липидный бислой наружной клеточной мембраны, вызывая резкий рост ее проницаемости в участке внедрения для обычно не мигрирующих через мембрану осмолей. В результате гипергидратация клеток служит причиной их цитолиза [220]. NO способствует торможению пролиферации, а воздействие ЛПС увеличивает выработку IL-Ia, IL-Ib, TNF-a и TNF-b, вызывая экспрессию генов и запуская клеточную пролиферацию [83,88,167,191,233]. Сниженное образование и повышенное разрушение NO также могут облегчать пролиферативные реакции и миграцию сосудистых гладкомышечных клеток из мышечной оболочки в интиму сосуда.

Важно отметить, что ЭТ, повреждая стенку сосуда, затем стимулирует репарацию повреждений за счет активации синтеза ДНК и пролиферации гладкомышечных, эндотелиальных клеток в пораженных участках. Локальное повреждение сосудистой стенки могут вызывать накопление липидов и липопротеинов в субэндотелиальном слое, приводя тем самым к развитию атеросклероза [82].

Изменения ЛПНП в результате окисления, которые обусловливают их особо высокое сродство к рецепторам-мусорщикам, включают: трансформацию лецитина в составе липопротеинов в лизолецитин; окисление холестерина; рост отрицательного заряда и плотности липопротеинов и снижение содержания в ЛПНП полиненасыщенных жирных кислот [225].

Окисленные липопротеины служат хемоаттрактантами и активаторами для сосудистой стенки, одновременно являясь для них и объектом фагоцитоза. Как результат патогенных межклеточных взаимодействий при воздействии ЭТ наблюдается патологическое изменение стенок артерий большого и среднего диаметра, которые составляют и вызывают локальную аккумуляцию в интиме липидов и макрофагов, миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, а также отложение вещества внеклеточного матрикса.

В опытах на тканях крыс, инкубированных в течение 2 суток с ЛПС, установлено, что общее количество трансглютаминазы максимально содержится в 1 день в дерме, эпидермисе и печени, на 5 сутки - в аорте и на 7сутки - в мышцах. Общая активность их выше в 1 и 2 сутки во всех тканях. У человека более высокая концентрация трансглютаминаз выявлена в фибробластах внеклеточной среды и белках, что приводит к стимуляции повышенного синтеза компонента экстрацеллюлярного матрикса и развитию атеросклеротических повреждений [102].

В ряде исследований появились сообщения о том, что накопление внутриклеточных липидов связано с образованием нерастворимых комплексов содержащих ЛПНП с гликозаминогликанами, ЛПНП-гепарин-фибронектин-желатин или их комбинацией. Макрофаги, инкубируемые с этими комплексами, накапливают большие количества эфиров холестерина.

Патогенные межклеточные взаимодействия, приводящие к атеросклерозу, реализуются не только через действие факторов роста (эпидермального) [181,220], но и в результате эффектов цитокинов, медиаторов воспаления и экспрессии адгезивных молекул [56].

Следовательно, эндотелиальная дисфункция обусловлена дисбалансом между анти- и прокоагулянтными медиаторами или факторами роста и их ингибиторами. Эндотелиальную дисфункцию вызывают преимущественно окисленные ЛПНП, которые обладают выраженным цитотоксическими и атерогенными свойствами. В артериях, пораженных атеросклерозом, вырабатывается повышенное количество супероксидных радикалов. Эти свободные радикалы могут вырабатываться активированными макрофагами, компонентами артериальной стенки, а их взаимодействие с NO приводит к образованию менее активных метаболитов, чем объясняется резистентность к NO при атеросклерозе [136, 210, 218].

Инфекционные агенты в патогенезе атеросклероза. Известные факторы риска атеросклероза, такие как сахарный диабет, наследственный фактор, гипертензия, гиперлипидемия, табакокурение только в 50% случаев объясняют причины возникновения атеросклероза [156]. Другие факторы риска или их сочетание, а также механизмы, приводящие к атеросклерозу, не известны. За последние 30 лет снижение смертности от атеросклероза объясняется улучшением лечения, изменением образа жизни и сокращением курения. Другим объяснением может быть то, что атеросклероз является длительной инфекцией. Всеобщее использование антибиотиков, как многие предполагают, снизило смертность от хронических заболеваний атеросклеротического генеза [53]. Многие годы рассматривается вопрос о том, какие инфекции вызывают диффузные и хронические повреждения артерий. Новые клинические, патологические и гистологические исследования позволили по-новому понять роль воспаления в развитии и прогрессировании атеросклероза [75,89,131].

В исследованиях Гарвардского университета установлено, что важную роль в патогенезе атеросклероза играет активированный воспалительный Т-лимфоцит [151]. Активированные Т-клетки в атероме стимулируют активацию макрофагов бляшки, которые приводят к выделению матриксом металлопротеиназы и других энзимов, разрушающие интерстициальный (внутритканевой) коллаген. Кроме того, активированные Т-клетки в атероме человека выделяют лимфокин-g-интерферон, ингибитор продукции внутритканевого коллагена. Совокупность этих двух процессов приводит к истончению и окончательному разрушению волокнистой структуры атеромы, которые приводят к острой ишемии, включая нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда и смерть.

В конце 80-х, начале 90-х годов нашего столетия исследования финских ученых показали, что у пациентов с коронарной болезнью антитела к Chlamidia.pneumoniae в повышенных титрах обнаруживаются значительно чаще, чем у здоровых лиц. [132,136]. Наличие связи между С.pneumoniae и атеросклеротическими поражениями сосудов было подтверждено тем, что иммунные комплексы, выявляемые у больных с хронической болезнью, содержали специфические для С.pneumoniae антигены [120,147,176]. В ряде исследований атером были выделены живые С.pneumoniae [88,130].

C.pneumoniae относится к семейству Chlamydiaceae, является внутриклеточным патогенным облигатом с уникальным жизненным циклом. Основной путь проникновения в организм - через дыхательные пути [84,152,153]. Интраназальное заражение новозеландских кроликов бактериями C.pneumoniae приводило не только к развитию респираторной инфекции, но и к появлению периаортита, пролиферации в аорте веретенообразных гладкомышечных клеток и, что особенно важно, к появлению в интиме аорты пенистых клеток [99,154].

Методами иммуноцитохимии или полимеразной реакцией обнаружены в пенистых клетках зараженных животных C.pneumoniae [123]. Это обусловлено длительным персистированием в пораженных участках живых бактерий [98,107,115]. Материалы этих модельных экспериментов доказывают, что C.pneumoniae может вызвать в сосудистой стенке такие же воспалительные изменения как при атерогенезе у человека, и может также усиливать прогрессирование атеросклеротических изменений. Бактерии C.pneumoniae в культуре макрофагов человека в присутствии ЛПНП вызывают образование пенистых клеток, содержащих в большом количестве эфиры холестерина [91,128]. Индукция превращения макрофагов в пенистые клетки обусловлена действием хламидийного ЛПС. При этом способность хламидийного ЛПС индуцировать формирование пенистых клеток подавляется липидом Х, который является антагонистом липида А, ответственного за весь спектр биологической активности ЛПС. Необходимо отметить,что бактерии C.pneumoniae способны размножаться не только в макрофагах, но и в гладкомышечных и эндотелиальных клетках артерий человека, то есть, в клетках, вовлекаемых в процесс развития атеросклеротических повреждений [84, 85, 133].

При иммунофлюоресценции атеросклеротических бляшек в 79% случаев выявлены разновидности хламидий не только в коронарных артериях, но также во всех других главных артериальных сосудах, пораженных атеросклерозом, у молодых и старых пациентов [118, 144, 199]. Отмечено широкое распро-странение C.pneumoniae, так как большинство людей в течение своей жизни инфицируется C.pneumoniae, при этом вероятность такого инфицирования и возможного персистирования этих бактерий в организме человека увеличивается с его возрастом [96, 148].

Таким образом, C.pneumoniae являются идеальными транспортерами своего ЛПС к тем клеткам макроорганизма, активация которых может приводить к развитию атеросклеротических поражений сосудистой стенки [174, 206].

В настоящее время выявлена способность ЛПС энтеробактерий активировать целый ряд клеток и систем макроорганизма, индуцировать образование пенистых клеток и вызывать локальные поражения эндотелия, что, безусловно, может способствовать развитию атеросклеротических повреждений [62]. Однако, в отличие от C.pneumoniae энтеробактерии не способны размножаться и длительно персистировать во всех клетках, вовлекаемых в процесс формирования атером [91]. Проникновение и размножение энтеробактерий в сосудистом русле и поступление их ЭТ в интиму артерий имеют место при очень многих заболеваниях, таких как постлучевой синдром, острые вирусные респираторные заболевания, менингиты, гепатиты, перитониты, холангиты, кишечные дисбактериозы, при которых резко снижается клеточный и гуморальный иммунитет к эндотоксину [9,11,135].

В настоящее время в связи с вредным воздействием ряда техногенных и социальных факторов дисбактериозы кишечника получили весьма широкое распространение. Так, при обследовании людей в г. Москве частота дисбактериозов достигала 90%. При современных методах лечения дисбактериозы протекают длительно, не менее месяца. При дисбактериозах отмечается отсутствие иммунитета к эндотоксину, и не исключена возможность повторных атак проникающего в кровоток ЛПС с развитием системной эндотоксинемии [32].

Имеется ряд сообщений о возможном участии в развитии атеросклероза цитомегаловируса [173], Helicobacter pylori [86, 134], бактерий, вызывающих заболевание периодонта, в частности Porphyromonas gingivalis [155] или Streptococcus viridans [100], однако эти материалы пока еще не нашли своего подтверждения. Очевидно, что ЭТ может вносить значительный вклад в развитие атеросклероза в связи с нарушением барьерных функций печени, макрофагов, ПЯЛ, уменьшением содержания ЛПВП и антител к глубоким детерминантам ЛПС, например к гликолипиду А или к гликолипиду хемотипа Re.

Системная эндотоксинемия и другие вредные факторы. Курение оказывает неблагоприятное воздействие на функцию эндотелиальных клеток [175]. В ряде работ показано, что степень нарушения тонуса плечевой артерии у здоровых молодых курильщиков коррелирует с количеством выкуриваемых сигарет. Это обусловлено тем, что курение вызывает увеличение количества свободных радикалов, а антиоксиданты могут предотвращать некоторые неблагоприятные эффекты курения, что подтверждает участие окислительных механизмов и окисленных ЛПНП в развитии эндотелиальной дисфункции у лиц с данным фактором риска.

Дисфункция эндотелия наблюдается также при старении за счет изменения адгезивных свойств (повышение гиперэкспрессии ICAM-1) эндотелиальных клеток. Воздействие ЛПС при этом ускоряет старение клеток и формирование атеросклеротических повреждений [164]. Ряд исследователей [221] изучил состояние эндотелия у 38 здоровых мужчин и женщин в возрасте от 50 до 73 лет после стимуляции цельной крови ЛПС. Оказалось, что выработка цитокина TNF-a на 60% больше у мужчин, чем у женщин. Отмечена корреляция между увеличением возраста мужчин и женщин и выработкой тромбоксана В₂. После менопаузы у женщин отмечается ухудшение функции эндотелия, что, вероятно связано с защитным действием эстрогенных гормонов на артериальную стенку [96,195,214].

В настоящее время выявлено несколько гистологических особенностей строения артериальной стенки, которые способствуют возникновению атеросклеротических повреждений. Сканирующая электронная микроскопия обнаружила, что эндотелий артерий бывает усеян выпячиваниями типа микроворсинок, которые могут оказывать влияние на гемодинамику. Другой важной для развития атеросклероза гистологической особенностью стенки артерий является присутствие недифференцированных гладкомышечных клеток. Клетки этого типа, располагающиеся во внутренней оболочке, обладают широкими потенциями, причем накоплены многочисленные данные о роли их пролиферации в патогенезе атеросклероза. С другой стороны, клетки внутренней оболочки и внутренних двух третей средней оболочки артериальной стенки, где нет питающих сосудов, должны питаться за счет диффузии веществ из крови, находящейся в просвете, через межклеточные вещества внутренней оболочки и большей части средней. Медленное отложение или накопление веществ в стенках артерий могли бы нарушить механизмы диффузии. Удаление из клеток внутренних слоев артериальной стенки конечных продуктов обмена веществ, в особенности макромолекулярных соединений, образующихся в результате распада, представляет, очевидно, еще большие трудности, т.к. во внутренних частях стенки отсутствуют лимфатические капилляры, которые могли бы способствовать удалению конечных продуктов обмена и, в частности, макромолекул.

Системная эндотоксинемия и новые возможности в лечении. В литературе приводятся единичные исследования «эндотоксинсвязывающей» активности лекарственных препаратов, которые можно разделить на 6 групп, каждая из которых включает несколько близких по структуре препаратов, обладающих способностью снижать в крови уровень ХС или триглицеридов, либо обоих липидов одновременно [182]. Ряд исследователей [30, 40]??? отмечает высокую эндотоксинсвязывающую активность ПНЖК w-3, которая объясняется приростом ХС-ЛПВП, обладающими значимой активностью по связыванию эндотоксина [112]???. Аналогичные данные получены при назначении фенофибрата (липантил –200). Наиболее выраженной способностью снижать содержание эндотоксина обладает гептрал (адеметионин), который применяется для восстановления функции печени. При развитии осложнений ИБС на фоне атеросклероза в виде интоксикации выявлена значительная антиэндотоксиновая активность ИАПФ (ингибиторы ангиотензинпревращающих факторов: рами-прила, квинаприла, коренитека). Они являются ингибиторами или антаго-нистами эндотелиальных констрикторных факторов. По данным французских ученых [116], изучающих эффективность средиземноморской диеты, богатой a-линолевой кислотой, и обычной диеты, при вторичной профилактике 605 пациентов, перенесших инфаркт миокарда, отмечено уменьшение смертей от сердечно-сосудистых заболеваний в I группе на 80% по сравнению со II.

Таким образом, диетотерапия [84,85,105,112] при вторичной профилактике ИБС способна остановить развитие и даже вызвать анатомическую регрессию коронарного атеросклероза. В Индии и Индонезии эндотоксинсвязывающую активность оказывает Circumin, содержащийся в корне одноименного растения, за счет блокирования цитокинов IL-1 и TNF-a, вырабатываемого макрофагами [106].

В настоящее время изучено и доказано цитопротективное действие свободно радикальных скавенджеров супероксиддисмутазы и пробукола, препаратов чеснока, ингибиторов свободных радикалов, приводящих также к повышению антиоксидантной активности крови [165,190]. Антиоксидантным эффектом, блокирующим апоптоз клетки, вызванный ЭТ, обладают известные препараты: a-токоферол, никотиновая , глютаминовая и аскорбиновая кислоты, высокие дозы аллопуринола, О-фенантролина, амидопирина, липостабила и солкосерила [86, 111, 129, 159, 172].

Ингибирование гиперпродукции цитокинов клетками крови, наблюдается при действии циклогексимида, актиномицина Д [116, 179, 187] и сыворотки параоксоназы (РОN) [195].

Повышенную проницаемость эндотелия , вызываемую воздействием ЛПС, устраняют ампициллин, индометацин и полимиксин В [87, 90, 168].

В терапевтических целях возможно использование серологического амилоида [212], салицилатов Na [184], циклоспорина [141], вазапростана [48], которые улучшают микроциркуляцию, главным образом, за счет снижения агрегации эритроцитов и тромбоцитов, уменьшения адгезии клеток крови к эндотелию, снижения вязкости крови, уровня фибриногена и гематокрита, а также активации фибринолитической системы [117, 213].

Новым в лечении атеросклероза является применение с терапевтической целью реструктуризированного липопротеина высокой плотности, который предотвращает эндотоксиновый шок и подавляет атеросклероз [157].

Для удаления избыточного количества холестерина (ХС) прежде всего у больных семейной гиперхолестеринемией применяются методы экстракорпоральной удаляющей ХС терапии с помощью специальных колонок, содержащих моноклональные или поликлональные антитела против главного белка ЛПНП- aпoB-100 [88].

В настоящее время успешно применяется также метод удаления из крово-тока ЛП(а)-высокоатерогенной разновидности ЛП. Для удаления иммунных комплексов ЛП-антитело в 3 клиниках Санкт-Петербурга применяется метод экстракорпоральной гепариновой криопреципитации. Суть метода заключается в том, что из отделенной с помощью сепаратора плазмы крови при низкой температуре (-20С) в присутствии гепарина осаждаются аутоиммунные комплексы, в том числе содержащие ЛП в качестве антигена, и плазма крови, освобожденная от таких комплексов, возвращается пациенту.

Выделена еще одна группа, снижающая содержание холестерина, это препараты- ингибиторы фермента АХАТ, ответственного за эстерификацию ХС в тканях. Согласно данным экспериментальных исследований [107,209], введение ингибитора фермента реr os вызывает снижение всасывания ХС в тонкой кишке, а усиление функции ЛПНП-рецепторов гепатоцитов блокирует синтез холестерина и, как следствие этого, приводит к снижению его уровня в крови. Наиболее активен химически синтезированный аторвастатин, который способен снизить уровень ХС более чем на 30% в суточной дозе 10 мг за 3 недели применения [203].

В ряде исследований установлено, что антитела к рецепторам СД14 и СД18 полностью блокируют проявления цитотоксичности ЛПС [118]. Имеются также сообщения о проведении иммунотерапии путем переливания высоко-титражной антиэндотоксиновой донорской плазмы [35].

У пациентов с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза в последние десять лет активно внедряются разнообразные реконструктивно-восстановительные операции и различные виды ангиопластик с целью обеспечения максимальной реваскуляризации пораженной конечности [7,110].

Однако, несмотря на решенность многих технических вопросов при реконструктивных вмешательствах на аортобедренной зоне, частота тромботических осложнений не имеет тенденции к снижению и колеблется от 6 до 42% [23]. По данным различных авторов [53, 63] на долю тромбозов протезов приходится от 60 до 90% всех поздних осложнений. Потребность в повторных реконструктивных операциях возникает у 1/3 пациентов [81].

В литературе последних лет имеются сообщения о возможном агрессивном течении облитерирующего атеросклероза, что может явиться одной из главных причин, которая приводит к сокращению сроков функционирования сосудистых трансплантатов, выполнению высоких ампутаций, а у лиц инволюционного периода к летальному исходу.

Хирургические вмешательства на артерии связаны с различными типами повреждения, одним из которых является механическая травма нативного сосуда, включающая расслоение артерии, шов, эндартерэктомию, тромбэктомию и ангиопластику просвета. Второй тип повреждения обусловлен имплантацией таких неартериальных структур как аутовенозный или синтетический протез. Третьим типов повреждения, не исключено, является продолжающееся воздействие ЭТ на артериальную стенку. При этом наблюдается пролиферация клеток, синтез и отложение экстрацеллюлярного матрикса, активация цитокинов и факторов роста, приводящие к утолщению интимы за счет коллагена, эластина и протеогликанов гладкомышечных клеток [20,41], что приводит к окклюзии просвета и дистальной ишемии [17].

Таким образом, повреждение атеросклеротической сосудистой стенки, прогрессирование атеросклероза в послеоперационном периоде, неудовлетворительные исходы операций, включая смерть, обусловлены дополнительными усугубляющими факторами, одним из которых, возможно, является эндотоксин.

При эндотоксиновой агрессии возникают множественные повреждения эндотелиальных клеток центральных и периферических сосудов. Эти изменения могут приводить к развитию патологических процессов, прогрессированию атеросклероза, возникновению различных осложнений в послеоперационном периоде.

В литературе отсутствуют данные о возможном участии ЛПС в патогенезе облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей атеросклеротического генеза. В связи с этим проведение комплекса исследований в этом направлении является целесообразным

3. ХРОНИЧЕСКАЯ ИШЕМИЯ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

Хроническая ишемия нижних конечностей при облитерирующем атеро-склерозе делится на умеренную ("перемежающаяся хромота" различной степени выраженности) и критическую. Известно, что более половины пожилых людей страдают ишемическими заболеваниями нижних конечностей [42]. Среди больных пожилого и старческого возраста особое место занимают лица с тяжелыми стадиями ишемии нижних конечностей. Термин "критическая ишемия" (critical limb ischemia) впервые был введен P.R.F.Bell в 1982 году для принципиального выделения группы пациентов с болями покоя, язвами и дис-тальными некрозами тканей конечностей [131].

Критическая ишемия нижних конечностей - это постоянно рецидиви-рующая ишемическая боль в покое, требующая адекватного обезболивания в течение двух недель, при этом систолическое давление на лодыжке не менее 50 мм рт. ст.; либо наличие гангрены; трофических язв пальцев, стоп [17,150].

Особенности и сложности течения ХИНК у данной категории больных обусловлены тяжестью состояния больных, как правило, страдающих различ-ными сопутствующими заболеваниями: ИБС, ХНЗЛ, ЦВП на фоне атероскле-роза, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, доброкачественной гиперплазией предстательной железы и т.д. [6,119]. В среднем у лиц пожилого и старческого возраста определяется по 3,9 хронических заболеваний. Для большинства больных, именно тяжесть и выраженность сопутствующей патологии определяет степень риска хирургических вмешательств, и, в значительной мере, влияют на послеоперационную летальность, осложнения и выживаемость.

По статистике Европейских совместных документов критическая ишемия (КИНК) этой локализации встречается у 500-1000 пациентов на один миллион населения в год [164].

В генезе тяжелых ишемических расстройств, развивающихся при облите-рирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей, существенную роль играют три основных, тесно взаимосвязанных патогенетических фактора: 1) ге-модинамические расстройства в крупных магистральных артериях; 2) депрессия

микроциркуляции; 3) нарушение тканевого метаболизма, где решающее значение отводится нарушению процесса утилизации кислорода тканями [50, 64, 79].

Р.З. Лосев с соавторами [38] в зависимости от преобладания в развитии тяжести ишемии одного из трех патогенетических факторов выделяет два варианта течения хронической критической ишемии нижних конечностей (ХКИНК). Доминирующим фактором в генезе развития первого варианта ХКИНК, по-видимому, является депрессия микроциркуляции за счет резкого нарушения реологии крови. Автор считает, что при первом варианте течения ХКИНК функциональный резерв конечности остается достаточным. Преимущественным фактором, приводящим, по-видимому, к развитию второго варианта течения ХКИНК, являются гемодинамические нарушения в крупных магистральных артериях (аорте, подвздошных и бедренных), поэтому функциональный резерв нижней конечности очень низкий.

В настоящее время, проблема адекватного выбора метода лечения пациента, страдающего "перемежающейся хромотой" различной степени выраженности остается актуальной [29]. А.В. Покровский полагает, что операция показана при "перемежающейся хромоте" на дистанции безболевой ходьбы менее 200 метров [47], М.Д. Князев с соавт. - менее 100 метров [41]. Некоторые авторы считают, что при ²перемежающейся хромоте² реконструктивная операция на магистральных сосудах вообще нецелесообразна [80].

Г.Л. Ратнер и соавт. [51] считают, что во IIб стадии больным, с ²перемежающейся хромотой² до 70 метров, у которых интенсивное консервативное лечение не приводит к увеличению дистанции безболевой ходьбы, с медицинской точки зрения показана операция реконструкции магистральных артерий конечности. При принятии этого решения прежде всего необходимо учитывать социально-бытовую ориентацию больного.

Пациентам с ХКИНК показана реконструктивная операция. Арсенал методов лечения ХКИНК достаточно широк и пополняется с каждым последующим десятилетием. Ангиохирурги продолжают отдавать предпочтение принципу максимальной реваскуляризации конечности [34,142,187,188]. Только гангрена с наличием сепсиса требует первичной ампутации. В оценке возможности реваскуляризации на первом месте стоит ангиография, которая должна указать состояние берцовых артерий и артерий стоп.

Операцией выбора является любое шунтирование вплоть до бедренно-подошвенного. При поражении бедренно-подколенно-тибиального сегмента в 44% случаев выполняется бедренно-дистальная реконструкция аутовеной. При наличии кровотока по шунту ниже 30-35 мл/мин, шунтирование дополняется артерио-венозной фистулой. При дистальном поражении голени показана артериализация венозной системы стопы [28,79,143]. При сочетанных поражениях в аорто-подвздошной зоне и дистальном сегменте в 51% случаев выполняются одномоментные артериальные реконструкции или сочетание ангиопластик и реконструктивных вмешательств. Подобная реконструкция в 44,3% случаев обеспечивает переход больных из III-IY степени в I-II степень ишемии конечностей.

Y.P.Panayiotopoulos et.al. [189] сообщают о результатах обследования и лечения 43 больных с первичной ампутацией и 109 больных после ревас-куляризации конечности среди лиц пожилого и старческого возраста. Госпитальная смертность составила 18% после ампутации пораженной конечности и 10% после реваскуляризующих операций. Трехлетняя выживаемость больных была 36,6% и 60,9% соответственно.

В исследованиях ряда авторов [143] представлены данные об оперативном лечении ХИНК у пациентов старше 80 лет, среди которых у 82 были выполнены реконструктивные операции на сосудах и у 32 - первичная ампутация. Наибольшая летальность отмечена через 12 месяцев в 45% случаев после ампутации и в 11% случаев после реконструктивных операций. Существенно отличается выживаемость больных, она составила 34 месяца после реконструктивных операций и 25 месяцев после ампутации. Очевидно, на непосредственный результат реконструкции влияет степень ишемии. Увели-чение возраста больных не оказывает существенного влияния на результаты реконструктивных операций, даже если возраст больных превышает 80 лет.

Особенностями окклюзирующих заболеваний являются тенденция к неуклонному прогрессированию атеросклеротического процесса, высокие показатели инвалидности, числа ампутаций и летальность (продолжительность жизни этих больных примерно на 10 лет короче). В последние годы при окклюзирующем поражении дистальных отделов артерий голени и стопы все шире применяется артериализация венозного русла. А.В.Покровский с соавт. представили данные о возможности сохранения конечности в 50% случаях [49, 50, 62].

В настоящее время в арсенале методов лечения ХИНК все чаще стали вновь появляться паллиативные вмешательства. Е.П.Кохан, О.В.Пинчук [31] отмечают сохранение конечностей при терминальных стадиях облитерирующих заболеваний после выполненной симпатэктомии в 72,9% случаев. Однако, поясничная симпатэктомия признается классическим пособием лишь при локализации окклюзий в берцовом сегменте.

На решение задачи сохранения конечности у лиц пожилого и старческого возраста с фоновыми сопутствующими заболеваниями направлен ряд нестандартных операций. К ним, в частности, относятся: трансплантация большого сальника; реваскуляризующая остеотрепанация, предложенная Ф.Н.Зусмановичем; компактотомия по Илизарову; ликвидация артериовенозных шунтов; перевязка вен в пораженной конечности и экстраанатомическое шунтирование: подключично-феморальное, перекрестное бедренно-бедренное, интернопластика.

Сохранение конечности при ХИНК является задачей, требующей сочетания интенсивного комплексного консервативного и хирургических методов: предоперационную подготовку микроциркуляторного русла с использованием гемосорбции и плазмофореза, послеоперационную профилактику тромботических и инфекционных осложнений [25, 37].

Лечебный прогноз у большинства пациентов с ХИНК не утешительный. Он сопровождается сочетанным поражением в 81% случаев сосудов сердца, в 24,8% - ветвей дуги аорты, в 38% случаев - сосудов головного мозга [53].

В течение первого года с момента установления диагноза 25% больных нуждаются в высокой ампутации конечности. Летальный исход после ампутации наблюдается у 40-45% больных, через 5 лет после ее выполнения - у 70% больных, а к десятому году погибают практически все оперированные. На протезе после ампутации голени больные ходят через два года в 69,4% случаев, после ампутации бедра - в 30,3% случаев [46].

Прогресс в хирургическом лечении облитерирующих заболеваний сосудов нижних конечностей во многом связан с внедрением новых способов диагностики, позволяющих выбрать оптимальный объем операции и избежать тактических ошибок.

В ноябре 1991 года журнал Circulation опубликовал материалы. Второго Европейского Консенсуса по критической ишемии нижних конечностей [109]. Для всех пациентов с ХИНК были рекомендованы исследования:

Макроциркуляция: артериография или нумеризованная ангиография;

Сердце: ЭКГ в покое;

Гематология: формула крови с уровнем гемоглобина, гематокрита и лейкоцитов. Количество тромбоцитов. Креатинин. Гликемия. Ионограмма.

У лиц пожилого и старческого возраста с наличием сопутствующей патологии рекомендуется при прогнозируемой высокой вероятности осложнений, связанных с артериальным доступом, применять дигитальную субтракционную ангиографию [24].

С.А.Дадвани с соавт. сообщают о диагностической ценности дуплексного сканирования (ДС), выполненного 198 больным облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. Средний возраст больных составил 57,3 лет. Установлено, что ДС позволяет визуализировать участки стенозов, аневризмы сосудов, атеросклеротические бляшки, не выявляемые при рентгеноконтрастной ангиографии. Чувствительность ДС по сравнению с данными интраоперационной ревизии составляет 94,1%-97,5% [10].

Было проведено сравнение диагностической ценности ультразвукового дуплексного сканирования (ДС) и электронно-лучевой компьютерной томографии (ЭЛКТ) по отношению к транслюмбальной аорто-артериографии (ТЛА) у 26 пациентов с атеросклерозом аорты и артерий нижних конечностей. Средний возраст больных - 56,4 года. Данные обследования верифицированы в ходе интраоперационной ревизии во всех случаях. Установлено, что чувствительность ТЛА для выявления изменений в аорто-подвздошном сегменте составила 94,1%, в бедренно-подколенном сегменте - 52,9%. Чувствительность ЭЛКТ в комбинации с ДС составила 100% [54].

В.А.Долгих с соавт. провели исследование состояния кровотока у 798 больных методом ультразвуковой ангиографии (УЗАГ) и определили, что критерий чувствительности составил 99,5%, специфичности - 96,8%. Отмечено, что при кровотоке по общей бедренной артерии менее 140 мл/мин у больных появлялись клинические проявления ишемии, а при кровотоке ниже 70 мл/мин имелись выраженные признаки ишемии с болями в покое. При УЗАГ снижение общей скорости кровотока по общей бедренной артерии до 20-30 мл/мин свидетельствует о наличии гемодинамически значимого стеноза начального сегмента глубокой артерии бедра [14].

Н.А.Шор и В.И.Жаданов [76] провели исследование кожной температуры, записи реограммы, ультразвуковую допплерометрию, чрезкожную оксиметрию и лазерную флоуметрию у 175 больных в возрасте от 40 до 70 лет с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Они отметили, что у больных происходит снижение всех показателей, характеризующих регионарную гемодинамику и микроциркуляцию: кожная температура была 22,4±2,0; реовазографический индекс не превышал 0,1; систолическое давление в артериях стопы вариировало в пределах 57±2,92 мм рт.ст. при лодыжечно-плечевом индексе не выше 0,4; величина напряжения кислорода была ниже 25 мм рт.ст. Эти показатели указывали на стадию декомпенсации кровотока и необходимость выполнения восстановительной операции на сосудах.

Таким образом, современные неинвазивные методы диагностики представляют объективную информацию о состоянии артерий нижних конечностей. ДС, ЭЛКТ, УЗАГ позволяют объективно, точно диагностировать степень окклюзирующего поражения артерии, оценить гемодинамическую значимость и степень ишемии, что является ценным фактором в выборе сосудистых операций (аорто-бедренное, бедренно-подколенное шунтирование, профундопластика, эндартерэктомия, чрезкожная ангиопластика). Для лиц инволюционного периода проведение указанных исследований может быть одним из наиболее доступных методов топической диагностики без применения традиционной ангиографии.

В настоящее время, благодаря патофизиологическим исследованиям и успехам фармакологии, лечение больных облитерирующим атеросклерозом артерий нижних конечностей предусматривает комплексный подход, имеющий стратегическую задачу профилактики возможных ишемических осложнений [4, 22].

Основными направлениями консервативного лечения больных с хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей являются [29,68]:

1) улучшение микроциркуляции, главным образом за счет снижения агрегации эритроцитов и тромбоцитов, повышение пластичности лейкоцитов и эритроцитов, уменьшение адгезии клеток крови к эндотелию, а также снижение вязкости крови, уровня фибриногена и гематокрита, а также активации фибринолитической системы;

2) ингибирование гиперпродукции цитокинов клетками крови;

3) повышение антиоксидантной активности крови;

4) нормализация или улучшение липидного обмена;

5) стимуляция коллатерального кровотока.

В то же время, внедрение и использование современных методик определения эндотоксиновой агрессии и антиэндотоксиновой защиты организма может позволить определить новые критерии оценки жизнеспособности конечности у больных ХИНК пожилого и старческого возраста, а также выбор вида лечения.

* * *

Таким образом, нарушение морфологической целостности и функциональных свойств эндотелия при СЭЕ может быть ключевым моментом атерогенного действия на сосудистую стенку. Дальнейшее неоднократное воздействие эндотоксина может запускать процесс образования атеросклеротической бляшки. В настоящее время атеросклероз можно рассматривать как заболевание, протекающее с развитием хронического воспаления в сосудистой стенке [27,206,207]. Мы полагаем, что управление системной эндотоксинемией может играть важную роль в профилактике и лечении атеросклероза и открывает определенные перспективы для исследований в этом направлении.

4. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Характеристика наблюдавшихся больных

Клинические исследования были проведены в течение 1995-2000 годов в госпитале ветеранов войн № 2, (г. Москва), областном госпитале ветеранов войн (г.Пенза) и сосудистом отделении МСЧ № 2 (г.Пенза). Иммуноферментные исследования проводили в Клинико-диагностическом обществе, институте общей и клинической патологии (г. Москва). Основой данной работы являются результаты исследования 456 больных с различными проявлениями хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) атеросклеротического генеза. Среди наблюдаемых мужчин было 430 и женщин - 26 в возрасте от 60 до 89 лет (табл.1).

Таблица 1

ВОЗРАСТНОЙ СОСТАВ БОЛЬНЫХ

Возраст (лет)	Количество больных
	а. ч.	%
60-69	28	6,1
70-74	242	53
75-79	126	27,6
80-84	48	10,5
85-89	12	2,8
Всего	456	100

Из представленных данных видно, что пациентов пожилого возраста было 270 (59,1%), пациентов старческого возраста - 186 (40,9%). Средний возраст составил больных75,6±2,8 лет.

Основным критерием включения в группу наблюдения явилось наличие проявлений хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза. Первоначальный отбор больных для исследования проводили, учитывая возраст, продолжительность течения заболевания, выраженность осложнений, проводимое ранее стационарное лечение, сопутствующие заболевания. Критериями отбора больных для исследования явились:

- наличие у пациента клинических признаков ХИНК различной степени тяжести;

- возраст больного более 60 лет,

- длительность заболевания (не менее одного года),

- наличие сопутствующих заболеваний атеросклеротической этиологии,

- отсутствие каких-либо генерализованных или локальных инфекционных заболеваний.

Группа сравнения (или группа госпитального контроля) состояла из 21 человека без хронической ишемии нижних конечностей и клинических проявлений осложненных форм атеросклероза, средний возраст пациентов в этой группе составил 74,5±1,8 лет.

Для клинической картины хронической ишемии нижних конечностей у лиц инволюционного периода характерны "многоэтажность" и распространенность атеросклеротического процесса по артериям самих конечностей.

У 76,5% пациентов нами выявлены сочетания с фоновыми сопут-ствующими заболеваниями атеросклеротического генеза: ишемическая болезнь сердца (ИБС), дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия (ДАЭ), артериальная гипертензия (АГ), инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), которые усиливают проявления хронической ишемии нижних конечностей. Это объясняется поражением атеросклерозом артерий других бассейнов: венечных, сонных, почечных и т.д. (табл.2).

Таблица 2

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ С ХИНК

Проявления атеросклероза	Возраст пациентов (лет)						Всего
	60-69	70-74	75-79	80-84	85-89	а. ч.		%
	Количество больных
ХИНК	28	242	126	48	12	456		100
ИБС	13	189	97	43	7	349		76,5
ДАЭ	6	86	73	41	8	214		46,9
АГ	5	72	54	22	4	157		34,4
ИНСД	3	9	8	1	22	23		5

Таким образом, основную группу составили 456 больных ХИНК в сочетании с другими проявлениями атеросклероза.

В зависимости от наличия сопутствующих заболеваний и длительности госпитализации больные были распределены следующим образом (табл.3).

Таблица 3

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КОЛИЧЕСТВА СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Количество сопутствующих заболеваний	Длительность госпитализации (кол. дней)	Количество больных N=456
		а. ч.	%
1-3	23	102	22,4
4-6	27,2	221	48,5
6-9	29,3	103	22,6
10 и более	32,1	30	6,5

Как видно из табл. 3, существует зависимость между количеством сопутствующих заболеваний и длительностью пребывания в стационаре. Большинство больных находилось в стационаре тем дольше, чем большее количество сопутствующих заболеваний было выявлено.

Длительность течения атеросклеротического процесса с развитием клинических симптомов ХИНК показана в табл.4.

Таблица 4

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ТЕЧЕНИЯ ХИНК

(по данным анамнеза)

Возраст (лет)	Количество больных при длительности заболевания (лет)				Всего
	1-5	5-10	10-15	Более 15
60-69	14	13	1	-	28
70-74	103	98	25	16	242
75-79	14	54	28	30	126
80-84	3	8	12	25	48
85-89	-	2	4	6	12

Из табл.4 видно, что высокая продолжительность заболевания – ишемии сосудов нижних конечностей (более 10 лет) преобладает в возрастной группе от 75 лет и старше. Позднее поступление (хотя, как правило госпитализация носила плановый характер) преимущественно регистрировалось у больных атеросклерозом с осложненным течением заболевания. Как показал анализ историй болезни, длительные сроки госпитализации связаны с тем, что пациент поступал в стационар с максимальным проявлением хронической ишемии нижних конечностей: критической ишемией (КИНК), трофическими расстройствами или влажной гангреной.

Такие клинические проявления ХИНК сочетаются с развитием атеросклеротического процесса в других органах-"мишенях". Поэтому течение хронической ишемии нижних конечностей в инволюционном периоде имеет свои особенности, так как наблюдается отсутствие параллелизма в морфологических проявлениях атеросклероза и клиникой. Клинические варианты течения хронической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза представлены в таблице 5.

Таблица 5

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ХИНК У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Форма ХИНК, степени	Количество больных в возрасте (лет)					Всего
	60-69	70-74	75-79	80-84	85-89	а.ч.	%
ХИНК IIА	2	15	20	3	-	40	8,7
ХИНК IIБ	5	28	32	20	5	90	19,7
ХКИНК IIIА	4	155	44	15	2	220	48,2
ХКИНК IIIБ	5	26	20	5	1	57	12,5
ХКИНК IV	12	18	10	5	4	49	10,9
Всего	28	242	126	48	12	456	100,0

Согласно представленным данным только 28,4% больных имели ХИНК, которая превалировала в возрасте 70-79 лет включительно. Остальные 71,6% пациентов имели хроническую критическую ишемию нижних конечностей, из них около 50% - IIIА степень преимущественно в возрасте 70-74 лет. Наименьшую группу составили 10,9% больных с IY степенью заболевания. Наиболее часто она отмечена в возрастной группе 60-69 лет.

4.2. Методы исследования.

4.2.1. Клиническая оценка состояния больных. Оценку клинического состояния проводили с использованием классификации степени ишемии нижних конечностей по Фонтейну-Покровскому (1954): "перемежающейся хромоте" (дистанция безболевой ходьбы), наличии парестезий, трофических расстройств нижних конечностей.

4.2.2. Реовазографическое исследование сосудов нижних конечностей. Функциональное состояние коллатерального кровообращения оценивали по данным реовазограммы. Исследование выполняли на аппарате реограф Р4-02 Львовского завода радиоэлектронной медицинской аппаратуры. Обязательно определяли следующие параметры:

-систолический объем;

-вершину анакроты, ее характер;

-характер диастолического спуска;

-реовазографический индекс.

Данное исследование выполняли до и после операции или лечения. С целью дифференцировки органических и функциональных изменений проводили пробу с нитроглицерином до лечения.

4.2.3. Ультразвуковая допплерография и дуплексное сканирование аорты и артерий нижних конечностей. В современных условиях ультразвуковая допплерография периферических сосудов является одной из основных методик для диагностики стено-окклюзирующих поражений магистральных артерий, включая начальные проявления, деформации, аномалии развития артерий и вен, аневризмы и т.д. Неинвазивность, высокая информативность, специфичность полученных данных, возможность проведения динамического наблюдения, а также относительная дешевизна исследований делают эти методики привлекательными для практических врачей в обследовании лиц пожилого и старческого возраста.

Исследование выполняли на аппарате Sanicaid Vasaflo 4 (Oxford, Англия). Сосуды сканировались из стандартных позиций в нескольких плоскостях. Графическая регистрация Д-УЗИ позволяла оценить качественные и количественные характеристики кровотока брюшной аорты и сосудов нижних конечностей.

Качественная характеристика включала оценку огибающей спектрограммы, величину спектрального расширения, а также 3 волн спектрограммы: прямого, обратного и отраженного кровотока. Дуплексным сканированием определяли участки стенозов, аневризмы сосудов, атеросклеротические бляшки и их характер (фиброзные, кальцинированные, осложненные кровоизлияниями или изъязвлениями), их локализацию и протяженность.

Количественные характеристики включали: определение систолической линейной скорости кровотока в каждой артерии (в кГц) и коэффициента его ассиметрии.

Ультразвуковое исследование брюшной аорты и магистральных артерий нижних конечностей позволяло определить уровень сегментарной окклюзии, тяжесть стенозирующего поражения сосудов и выраженность нарушений регио-нарного кровообращения у больных.

При атеросклеротическом поражении артерий нижних конечностей важным диагностическим показателем являлся уровень регионарного систолического давления в разных сегментах конечностей по сравнению с величиной артериального давления в плечевой артерии. Исследование выполняли при горизонтальном положении тела больного. Манжету сфигмоманометра накладывали на исследуемый участок конечности (бедро, голень). УЗИ-датчик устанавливали в проекции артерии под углом 45° в сторону притока крови. Появление первого сигнала при выпускании воздуха из манжетки указывало величину систолического давления в данном сегменте. Аналогично измеряли давление в плечевых артериях, после чего вычисляли индекс регионарного систолического давления, как отношение давления в сегменте нижней конечности к величине давления в брахиальной артерии. У здоровых людей этот индекс, как правило, превышает 1,0.

4.2.4. Ангиографическое исследование брюшной аорты и ее ветвей, артерий нижних конечностей. Ангиография является "золотым стандартом" в диагностических исследованиях при поражениях артерий. Она позволяет достоверно определить локализацию окклюзии, ее протяженность, распространенность и развитие коллатералей. Ангиографическое исследование производили на аппарате Philips-Diagnost "ARC-A" с дигитальной субтракционной ангиографией (врач-ангиорентгенолог Морозова Е.В.). Аорто-артериографию выполняли пункционным транслюмбальным или чрезбедренным доступом. В качестве медикаментозного сопровождения вводили болюсно гепарин, 5000 ЕД. В качестве рентгеноконтрастирующего вещества использовали 76% раствор урографина в объеме 100-200 мл.

4.2.5. Лабораторные исследования крови. В процессе обследования проводили общие клинические анализы крови и мочи. Кровь для биохимического исследования брали из локтевой вены после 12-часового голодания. Биохимические параметры крови: уровень билирубина, трансаминаз (АЛаТ, АСаТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинфосфокиназы (КФК), щелочной фосфатазы (ЩФ), общего холестерина (ХС), бета-липопротеидов, общего белка и его фракций, альфа-амилазы, глюкозы определяли по стандартным методикам с использованием наборов фирмы "KОНЕ Специфик Бейсик" (Финляндия).

Для оценки гемореологических нарушений проводили определение клеточного состава крови, гематокрита центрифужным методом в капилляре, уровня фибриногена в плазме по Р.А.Рутбергу, толерантности плазмы к гепарину по Сиггу, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), b-нафтолового теста по Калимайну и Лайонесу, фибринолитической активности плазмы по Kowalsky и протромбинового индекса по Квику. Все биохимические исследования проводили до начала операции или лечения, затем в первые, третьи-пятые, седьмые-десятые сутки после операции, а также во время и после окончания проводимой терапии.

4.2.6. Методы диагностики системной эндотоксинемии и активности антиэндотоксинового иммунитета. Приведенные в данном разделе работы методы исследования разработаны сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО (Патенты РФ №№ 2011993, 2088936, Авторское свидетельство № 1749758) недостаточно известны широкому кругу исследователей и потому нуждаются в более полном изложении.

Метод определения эндотоксина в плазме крови при помощи Микро-ЛАЛ-теста. Наиболее распространенным в мировой исследовательской практике способом определения ЛПС в жидких средах, в том числе в циркулирующей крови, в настоящее время является лимулюс-тест (ЛАЛ-тест), основанный на способности ЛПС вызывать коагуляцию белковых фракций лизата амебоцитов краба Limulus polyphenus. Однако он довольно дорогой, в связи с чем была разработана его модификация - Микро-ЛАЛ-тест. Эта модификация требует значительно меньше дорогостоящих реактивов и позволяет оценивать реакцию при концентрации эндотоксина 0,1 EU ЛПС в 1мл крови. Лабораторную посуду в алюминиевой фольге прогревают в течение 3 часов при температуре 300°С. Капиллярную кровь берут после обработки кожи этанолом и апирогенной водой, и добавляют гепарин (10-15 ед/мл). Сразу после этого охлаждают до 4°С и центрифугируют при 1000 оборотах в минуту в течение 10 мин. Ампулы с образцами плазмы закрывают парафином и замораживают при 20°С. Срок хранения проб не превышал 2 месяца. Перед постановкой теста контольные и опытные образцы разводят апирогенной водой (1:10), прогревают 10 мин в водяной бане при 80°С, охлаждают, добавляют равный объем разведенного водой лизата амебоцитов и полученную смесь инкубируют 45 мин в термостате при 37°С. Выраженность реакции оценивают визуально и с помощью микроскопа на основе специально разработанного метода кристаллографии. Степень полимеризации и кристаллизации субстрата в опытных и контрольных образцах сравнивают с известным содержанием стандартного эндотоксина (пирогенала), растворенного в апирогенной донорской плазме. В зависимости от состояния геля и дисперсности кристаллической сетки, образованной белковым лизатом в инертном разводящем растворе, различают образцы, содержащие эндотоксин. Результаты реакции после специальной обработки документируют и оценивают под микроскопом по калибровочной шкале. Вместе с тем ЛАЛ-тест, также как и Микро-ЛАЛ-тест, имеет ряд недостатков, главным из которых является то, что он способен выявлять лишь ту порцию содержащегося в крови ЛПС, которая не акцептировалась клеточыми элементами крови. У здоровых лиц показатели нормы плазменного эндотоксина составляют 0-1 EU/мл.

Метод выявления полиморфноядерных лейкоцитов, способных свя-зывать эндотоксин (ЛПС-тест-ИФА). Этот метод применяется для Оценки гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета. Ведущими эндотоксинсвязывающими клетками крови человека являются полиморфноядерные лейкоциты (ПЯЛ), которые под воздействием ЛПС повышают свои функциональные свойства: адгезивность и бактерицидный потенциал [44]. Связывание эндотоксина гранулоцитами происходит преимущественно за счет Fc-зависимого механизма [36]. Именно на этой способности был создан принципиально новый способ выявления способности связывать эндотоксин лейкоцитами, основанный на подсчете количества ЛПС-позитивных ПЯЛ.

В основе теста лежит идентификация ЭТ-позитивных ПЯЛ в тонких мазках периферической крови при помощи антител к гликолипиду хемотипа Re, который входит в состав ЛПС большинства грамотрицательных бактерий. Это обстоятельство позволяет при помощи антител к Re-гликолипиду выявлять эндотоксины различных грамотрицательных бактерий. Использование этой разновидности антиэндотоксиновых антител правомочно благодаря тому, что именно с этой структурной частью молекулы ЛПС связан практически весь спектр наиболее важных биологических свойств эндотоксина (пирогенность, способность индуцировать ДВС-синдром, противоопухолевый эффект, способность активировать миелопоэз и активность макро- и микрофагов, Т- и В-лимфоитов и др.).

Техника постановки ЛПС-теста-ИФА несложная и заключается в следующем. Один мазок обрабатывают коньюгатом антител с ферментом, второй - предварительно обрабатывают эндотоксином (гликолипидом хемотипа Re), а затем уже конъюгатом антител с ферментом. В такой модификации метод позволяет определить количество клеток, связавших эндотоксин in vivo (в кровотоке обследуемого), и содержание клеток, способных дополнительно связывать ЛПС in vitro при обработке мазка препаратом эндотоксина. Этот метод позволяет оценивать также резервы связывания эндотоксина лейкоцитами путем подсчета лейкоцитов, способных связывать эндотоксин in vitro.

Метод выявляет лейкоциты, связывающие ЛПС при помощи Fc-опосредованного механизма, т.е. при помощи антител, фиксирующихся на Fc-рецепторах лейкоцитов. Следовательно, наличие резервов связывания ЭТ лейкоцитами свидетельствует об активности гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета.

После приготовления двух тонких мазков их подсушивают и фиксируют метанолом или этанолом. Для инактивации эндогенной пероксидазы на мазки наносят смесь этанола с 3% перекисью водорода. После отмывания для выявления клеток, способных связывать эндотоксин in vitro, на один из мазков наносят на 30 минут 1 мл раствора Re-гликолипида в концентрации 40 мкг/мл. Вслед за отмыванием оба мазка в течение 30 минут обрабатывают коньюгатом антител к Re-гликолипиду с пероксидазой, отмывают и на 30 минут наносят субстрат фермента с красителем, затем снова отмывают и для выявления ядер клеток, мазок окрашивают толуидиновым синим или другим красителем (например: азурэозином и др.) для верификации клеток, связавших эндотоксин. При микроскопировании в мазках хорошо видны клетки, несущие на своей поверхности эндотоксин и связавшие коньюгат антител с пероксидазой. Эти клетки окрашены в желтоватый цвет, в клетках видны ядра, окрашенные в синий цвет. При этом в мазке (без нагрузки ЛПС) определяются только ПЯЛ, связавшие эндотоксин in vivo.

Метод определения активности гуморального антиэндотоксинового иммунитета - "СОИС-ИФА". Определение активности гуморального антиэндотоксинового иммунитета стало возможным с появлением теста "СОИС-ИФА" (способ оценки иммунного статуса в иммуноферментном анализе), разработка которого на сессии общего собрания РАМН была признана одним из важнейших достижений клинической науки за 1992-1994 г.г.

Скрининговая диагностическая технология теста «СОИС-ИФА основана на определении антител к наиболее общим антигенным детерминантам ЛПС, а именно: к Re-гликолипиду, содержащему в своей структуре исключительно липид-А и три остатка кетодезоксиоктулоновой кислоты, входящему в состав ЛПС большинства грамотрицательных бактерий, и к ЛПС E.coli 014, который содержит антиген Кунина (общий антиген энтеробактерий).

Техника постановки СОИС-ИФА. Образец венозной крови центрифугируют при 1500 об/мин в течение 5 мин. Затем надосадочную жидкость замораживают при температуре -20⁰С и не позднее чем через 2 месяца исследуют в иммуноферментном анализе на специально подготовленных полистироловых планшетах, сенсибилизированных гликолипидом хемотипа Re и ЛПС E.coli 014. Исследуемые образцы сыворотки или плазмы вносят в лунки, инкубируют при 37⁰С 1 час, затем промывают, опять инкубируют с коньюгатом протеина А с пероксидазой, снова промывают, затем 20 мин инкубируют с проявляющим раствором. Затем останавливают реакцию 2М серной кислотой, определяют показатели экстинции при длине волны 495 нм на спектрофотометре "STAT FAX" в условных единицах, то есть, в единицах оптической плотности (О.П.).

4.2.7. Бактериологическое исследование фекалий. В виду того, что ключевая роль в развитии дисбактериозов кишечника принадлежит микробному фактору, представляющему сложную мультикомпонентную систему, обладающую множеством различных функций, посредством которых она оказывает значимое влияние на состояние организма хозяина, большое значение имеет своевременное и правильное проведение бактериологической оценки микробного статуса кишечника пациента. Изучение микробиоценоза кишечника в наших исследованиях проводили врачи-лаборанты бактериологических лабораторий Московского госпиталя ветеранов войн №2 и Пензенского областного госпиталя ветеранов войн.

Забор фекалий проводили в стерильную посуду, срок с момента забора материала до анализа составлял не более 2 часов. Навеску 1 г испражнений растирали в стерильной ступке с 9 мл стерильного буферного раствора, который способствует лучшему сохранению анаэробных бактерий и возможности посева на отдельные сектора чашки с агаровой средой. Для выделения бактерий из этого основного разведения (1:10) делали посев на обычно применяемые плотные питательные среды. Одновременно делали посев материала на жидкие питательные среды с последующим высевом на плотные среды. Из основного разведения делали ряд последующих серийных разведений в буферном растворе с 10^-3 до 10^-10 и производили высев на соответствующие селективные питательные среды. Инкубацию проб проводили при температуре 37-38°С. После инкубирования чашек с посевами количество микроорганизмов каждого вида в 1 г исследуемого материала подсчитывали по формуле: К = Е / k·v·n, где К - количество бактерий, Е - сумма колоний данного вида во всех используемых разведениях, k - количество чашек данного разведения, v - объем суспензии, нанесенной на чашку, n - степень разведения.

Количественное содержание бифидобактерий определяли, высевая 1 мл суспензии из разведений 10^-5 - 10^-10 в полужидкую печеночную среду Блаурокка. Через 48 часов инкубирования делали мазки, начиная с последней пробирки, где имелся рост. Пастеровской пипеткой отбирали характерные колонии в виде гвоздиков, комет, крупинок. При просмотре мазков, окрашенных по Граму, выявляли грамположительные палочки, слегка изогнутые, с разветвлением на одном или двух концах, расположенные в виде римской цифры V, гантелевидной формы, булавовидными утолщениями или в виде скоплений, напоминающих китайские иероглифы.

Посев на бактероиды производили по 0,05 мл суспензии из разведений

10^-5-10^-10на поверхность селективного агара Хенеля. Анаэробное выращивание культуры проводили под часовыми стеклами с использованием в качестве поглотителя кислорода бактерии Serratia marcescens. Serratia marcescens засевали на поверхность мясопептонного агара, разлитого по 1,0 - 1,5 мл на часовые стекла, и предварительно (перед посевом) подращивали в термостате в течение 4 часов. Этими стеклами закрывали участки агаровой среды с каплями посевного материала. Выращивание проводили в течение 4 - 5 суток, после инкубации стекла снимали и подсчитывали все виды выросших колоний. Колонии разной морфологии высевали в пробирки со скошенным мясопептонным агаром, инкубировали 2 суток. Затем делали мазки на стекле и окрашивали их по Граму. Грамотрицательные бесспоровые палочки, не растущие в аэробных условиях, относили к бактероидам.

Для определения микробов семейства Enterobacteriaceae 0,5 мл суспензии из разведений 10^-5 -10^-8засевали на четыре сектора чашки со средой Левина. Из разведения 10^-3 производили посев 0,1 мл на среду Плоскирева без антибиотика, а из 10^-5 - на среду Эндо. Определение до вида представителей условно-патогенных энтеробактерий вели с использованием общепринятых или ускоренных методик и схем идентификации.

Синегнойную палочку определяли посевом из разведений 10^-1, 10^-3, 10^-5, 10^-7 на четыре сектора чашки с малахитовым агаром капельным методом. Отмечали рост крупных колоний зеленовато-синего цвета с характерным запахом цветочного мыла и дающих положительную реакцию на оксидазу. Общее число аэробных микробов определяли посевом суспензии из разведений 10^-5 и 10^-7 на 5% кровяной агар. Через сутки инкубации проводили подсчет и микроскопию окрашенных по Граму мазков из различных колоний. Определяли процент гемолизирующих культур среди колоний одного вида.

Дрожжеподобные и грибы рода Candida выделяли на среде Сабуро с полимиксином (200 мг/мл). Посев производили из разведений 10^-3 и 10^-5. Через 2-3 суток инкубации типичные бело-матовые выпуклые колонии отсевали через бульон на крахмал или рисовый агар для выявления филаментации. Через 2-3 суток проводили просмотр выросших колоний. Предварительно микроскопировали окрашенные по Граму мазки из снятых со среды Сабуро колоний: грамположительные почкующиеся бактерии округлой формы - дрожжи, грамположительные крупные почкующиеся бактерии удлиненной формы - грибы рода Candida.

4.2.8. Статистический анализ. Накопление и обработку данных проводили с использованием программы MS Excel (Ver.5.0.). Вычисляли средние значения и ошибки средних. Сравнение групп (выборок) проводили при помощи t-критерия Стьюдента и критерия c². Уровень значимости, если иной не указан, принят 0,05. Для расчета достоверности различий малых выборок (менее 30 наблюдений) использовали парный критерий Вилкоксона-Манна-Уитни.

5. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

5.1. Клинические особенности состояния больных. Пациенты инволюционного периода обращаются в хирургический стационар в большинстве случаев (70,8%) с III степенью заболевания [67].

Наша оценка изменений клинических проявлений хронической ишемии нижних конечностей за время пребывания в стационаре вне зависимости от проводимого лечения основывалась на количественных и качественных выражениях симптомов заболевания (табл.6).

Анализ основных симптомов ХИНК у лиц пожилого и старческого возраста показывает, что у пациентов пожилого возраста преобладают: зябкость стоп -

Таблица 6

ОСНОВНЫЕ СИМПТОМЫ ХИНК

Симптомы	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	Количество больных
	а.ч.	%	А.ч.	%
Перемежающаяся хромота, м	206	76,3	92	49,4
Спорадические боли в покое	15	5,4	25	13,4
Судороги	172	63,7	32	17,2
Зябкость стоп	268	99	56	30
Утомляемость	102	37,7	170	91,3
Острая ишемия	5	1,9	19	10,2
Парестезии	208	77	83	44,6
Постоянные боли	61	22,6	25	13,4
Язвы на пальцах	42	15,5	43	23,1
Язвы в области пятки	5	1,9	1	0,5
Язвы в области голени	3	1,1	1	0,5
Отеки	19	7	10	5,3

у 99%, перемежающаяся хромота - у 76,3%, болезненные судороги, чувство "одеревенения", требующее остановки при ходьбе - у 63,7%, парестезии - у 77% пациентов. У лиц старческого возраста нами выявлены следующие характерные симптомы: утомляемость в мышцах голени, бедра, ягодиц - у 91,3%, перемежающаяся хромота - у 49,4%, парастезии, усиливающиеся ночью - у 44,6%, зябкость стоп - у 30% пациентов. Трофические изменения в виде язв на голени, пятке, пальцах стоп у больных пожилого возраста выявлены в 18,5%, а у лиц старческого возраста в 24,1% наблюдений.

Таким образом, различия в преобладании тех или иных симптомов при облитерирующем атеросклерозе сосудов нижних конечностей у лиц инволюционного периода связаны с тем, что пациенты старческого возраста, в основном, госпитализируются в хирургический стационар в стадии хронической критической ишемии нижних конечностей [66, 69].

5.2. Данные инструментальных методов исследования

5.2.1.Реовазографическое исследование сосудов нижних конечностей

Изучение степени ишемии нижних конечностей проводили с помощью реовазографии. Результаты реовазографического обследования больных пожилого и старческого возраста с атеросклерозом сосудов нижних конечностей представлены в таблице 7.

Таблица 7

СООТНОШЕНИЕ РЕОВАЗОГРАФИЧЕСКОГО ИНДЕКСА (РИ) С ТЯЖЕС-ТЬЮ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧ-НОСТИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Величина РИ, усл.ед.	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	а.ч.	%	а.ч.	%
0,9-0,8	4	8,9	3	9
0,7-0,6	4	8,9	1	3
0,5-0,1	18	40	13	39,3
0,1-0	19	42,2	16	48,7
Всего	45	100	33	100

Результаты реовазографического обследования больных с хронической ишемией нижних конечностей позволили установить, что амплитуда реограмм уменьшается пропорционально уменьшению интенсивности кровообращения. В результате этого систолический объем становится более продолжительным и менее крутым, вершина анакроты закругляется, диастолический спуск пологий и сглаженный, дикротические зубцы, как правило, отсутствуют. Величина реовазографического индекса (РИ) позволяет установить степень ишемии [70].

Показатель РИ 0,8-0,9 мы расценивали как незначительное снижение кровенаполнения сосудов нижних конечностей (у 9% пациентов), 0,6-0,7 - как умеренное снижение кровенаполнения сосудов (у 3%-9% больных), 0,1-0,5 - как значительное снижение кровенаполнения сосудов (у 39,3%-40% больных), ниже 0,1 - как критическую ишемию. Показатели значительного снижения кровенаполнения сосудов нижних конечностей и критической ишемии были примерно одинаковы у лиц пожилого и старческого возраста. Данный показатель РИ характерен при множественных окклюзиях сосудов нижних конечностей, сопровождающихся тяжелой ишемией, который установлен нами у 42,2% пациентов пожилого возраста и у 48,7% - старческого возраста. Из-за малой высоты реографических волн (РИ 0,1-0,15) оценка количественных показателей оказывалась затруднительной, т.к. дополнительные волны на катакроте не обнаруживались.

Проведение пробы реактивности сосудов на нитроглицерин показало, что лишь в единичных случаях реакция достаточная, у 1/3 пациентов - ослаблена, у 2/3 - отсутствует, что указывает на органические изменения артерий.

Таким образом, реограммы сосудов нижних конечностей дают возможность определить интенсивность периферического кровообращения, степень развития коллатералей, локализацию патологического процесса при атеросклерозе, а также осуществлять контроль за эффективностью проводимого лечения.

5.2.2. Исследование магистрального кровотока допплеровским мето-дом и дуплексным сканированием. Нами проведено исследование магистрального кровотока наружной подвздошной, общей бедренной, подколенных и берцовых артерий нижних конечностей (табл.8).

Таблица 8

СООТНОШЕНИЕ ЛОДЫЖЕЧНО-БРАХИАЛЬНОГО ИНДЕКСА (ЛБИ) В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ ХИНК

Величина ЛБИ, усл.ед.	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	а.ч.	%	а.ч.	%
0,6-0,8	3	6,6	1	3
0,4-0,5	6	13,3	2	6
0,2-0,3	15	33,3	12	36,3
0,1	21	46,8	18	54,7
Всего	45	100	33	100

У 4 (5,1%) пациентов был выявлен компенсированный кровоток. При этом лодыжечно-брахиальный индекс составлял 0,6-0,8 усл.ед. У 8 (10,2%) пациентов ЛБИ снижался до 0,4-0,6 усл.ед., что указывало на субкомпенсированный кровоток, т.е. умеренную степень ишемии. У 27 (34,6%) пациентов ЛБИ снижался до 0,2 усл.ед., что указывало на декомпенсированный кровоток, т.е. значительную степень ишемии. У 39 (50,1%) пациентов ЛБИ определяли ниже 0,2 усл.ед. Снижение ЛБИ ниже 0,2 усл.ед. по направлению от центра к периферии свидетельствовало о наличии блока на уровне поверхностной бедренной артерии или артерий голени, слабо развитой коллатеральной сети и сомнительных возможностях реваскуляризации пораженной атеросклерозом нижней конечности.

Исследование допплеровским методом аорто-подвздошного сегмента позволило у 32 пациентов выявить уменьшение его диаметра на 50% с одновременной окклюзией берцовых артерий. У 25 пациентов диагностирован стеноз аорто-подвздошного сегмента более 75%, а кровоток на артериях голени был субкомпенсированным. У 21 больного нами выявлены различные степени стенозов бедренно-подколенного сегмента, причем окклюзию отмечали у 17.

Мы выделили 3 вида кровотока: магистральный, магистральный изме-ненный и коллатеральный. У 52 пациентов были обнаружены сочетания всех 3 видов кровотока от аорто-подвздошного сегмента до артерий стоп. У 17 больных на артериях голени не смогли определить кровоток из-за отека мягких тканей. Это были пациенты с критической ишемией нижних конечностей. У 9 больных выявлен компенсированный коллатеральный кровоток сосудов нижних конечностей с отсутствием магистрального кровотока. У 78 лиц пожилого и старческого возраста нами проведено изучение линейной скорости кровотока в различных артериях нижних конечностей (табл.9).

Таблица 9

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ЛИНЕЙНОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА В АРТЕРИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ГЕРИАТРИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ С ХИНК

Исследуемый сосуд (артерия)	СЛСК, норма, кГц	Сторона измерения	Возраст пациентов		Достоверность различий
			пожилой n=45	старческий n=33
Наружная подвздошная	3-4	правая	2,4±0,2	2,2±0,3	р<0,05
		левая	2,9±0,3	2,7±0,1	р<0,05
Общая бедренная	2,0	правая	1,5±0,3	1,4±0,2	р<0,05
		левая	1,9±0,2	1,7±0,02	р<0,05
Подколенная	2,0	правая	1,8±0,1	1,6±0,2	р<0,05
		левая	1,9±0,1	1,65±0,1	р<0,05
Задняя берцовая	5-7	правая	1,4±0,3	1,1±0,2	р<0,01
		левая	1,7±0,2	1,5±0,1	р<0,01
Артерия тыла стопы	3	правая	0,8±0,2	0,7±0,2	р<0,01
		левая	0,5±0,1	0,4±0,1	р<0,01

Во всех группах выявили выраженное снижение систолической линейной скорости кровотока (СЛСК) в сосудах нижних конечностей. Одновременно обращала на себя внимание выраженная ассиметрия кровотока последних и отмечено значительное ухудшение периферического кровообращения в артериях задней берцовой и тыла стопы. У пациентов старческого возраста эти нарушения превалировали, что возможно является следствием прогрессирующего атеросклеротического процесса, обусловленного гиперхолестеринемией, в частности, b-липопротеидемией [68].

При окклюзии аорто-подвздошного сегмента у 25 пациентов качественная характеристика была следующей: на спектрограмме бедренной артерии регистрировали нарушения формы огибающей, исчезновение обратного и отраженного кровотока, увеличение времени подъема кривой и снижение пиковой систолической частоты. Такие же изменения кровотока наблюдали у 28 больных по подколенной артерии с окклюзией бедренного сегмента. У этих пациентов с дистальных сосудов отмечали притупление вершины, исчезновение волны обратного кровотока и снижение пиковой систолической частоты. У 78 больных стенки периферических артерий, пораженные атеросклерозом, имели неровные контуры. Отражающая способность их была различна: максимальный эхосигнал давали кальцинированные бляшки, остальные участки стенки имели меньшую интенсивность отражения, однако она всегда была выше, чем у стенок непораженного сосуда. В местах стенозирования артерий были хорошо видны участки кальциноза стенки, которые отличались более высокой эхоплотностью. При стенозах отмечали феномен исчезновения пульсации стенок артерий. При локальных стенозах были трудно различимы исчезновения пульсации на небольших участках артерий. В 17 случаях протяженного стеноза (от 8 до 18 см) отчетливо выявляли снижение пульсации при приближении к зоне стеноза и полное прекращение сокращений стенок сосуда в месте стенозирования.

Таким образом, допплерография и дуплексное сканирование являются методом выбора в выявлении и определении степени выраженности поражений атеросклерозом артерий нижних конечностей, а в некоторых ситуациях исключают необходимость применения ангиографии, которая может быть противопоказана лицам инволюционного периода из-за наличия сопутст-вующих фоновых заболеваний.

5.2.3.Ангиографическое исследование брюшной аорты, ее ветвей и артерий нижних конечностей. При хронической ишемии рентгеноконтрастная ангиография брюшной аорты и ее магистральных артерий нижних конечностей является основным методом топической диагностики атеросклеротического поражения сосудов и оценки коллатерального кровообращения.

Выбор оптимального артериального доступа для ангиографии основывался на клинической картине заболевания, объективных данных состояния сосудов нижних конечностей с учетом результатов ультразвуковой допплерографии и дуплексного сканирования.

При распространенном атеросклерозе у 49 больных с окклюзиями подвздошных артерий мы использовали транслюмбальный доступ (табл.10).

Таблица 10

РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСЛЮМБАЛЬНОЙ АОРТО-АРТЕРИОГРАФИИ У БОЛЬНЫХ ХИНК

Преимущественная локализация атеросклеротического поражения	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	Количество больных
	а.ч.	%	а.ч.	%
Терминальный отдел аорты	2	6,4	2	11,1
Общая подвздошная артерия	9	29	3	16,6
Внутренняя подвздошная артерия	7	22,7	5	27,7
Наружная подвздошная артерия	1	3,2	2	11,1
Глубокая бедренная артерия	7	22,7	5	27,7
Поверхностная бедренная артерия	2	6,4	-	-
Подколенная артерия и артерии голени	2	6,4	1	5,8
Диффузное поражение артерий бедра и голени	1	3,2	-	-
Всего	31	100	18	100

У 4 (8,1%) пациентов при выполнении транслюмбальной пункции аорты были отмечены осложнения в виде забрюшинных кровоизлияний. Окклюзионное поражение аорто-подвздошного сегмента артерий было выявлено у 31 оперированного, причем у 1/3 из них оно сочеталось с окклюзионно-стенотическим процессом в бедренно-подколенном сегменте.

Отличительной особенностью поражения сосудов у 42 (55%) обследованных пожилого и старческого возраста явилось вовлечение в атеро-склеротический процесс общей и внутренней подвздошной артерий, глубокой артерии бедра. (Рис.1. Ангиограмма больного Леонова, 70 лет).

Коллатеральное кровообращение при окклюзиях аорто-подвздошного сегмента осуществляется посредством коротких и в функциональном отношении более совершенных коллатеральных сосудов. (Рис.2. Ангиограмма больного Кувшинова, 70 лет).

При атеросклеротическом поражении артериального русла в области аорто-подвздошного и бедренно-подколенного сегментов окольный кровоток осуществляется длинными многоступенчатыми коллатералями, которые в функциональном отношении являются, как правило, декомпенсированными (рис.3 и 4. Ангиограмма больного Налобнова, 77 лет).

Следовательно, частые поражения главных сосудов коллатерального кровотока - внутренней подвздошной и глубокой бедренной артерий, являются основными причинами декомпенсации кровотока в нижних конечностях при их атеросклеротическом поражении.

При дистальном типе поражения атеросклерозом применяли пункционную бедренную артериографию на стороне поражения нижней конечности (табл.11).

Таблица 11

РЕЗУЛЬТАТЫ ПУНКЦИОННОЙ БЕДРЕННОЙ АНГИОГРАФИИ У БОЛЬНЫХ ХИНК

Преимущественная локализация атеросклеротического поражения магистральных артерий нижних конечностей	Возраст больных
	пожилой	старческий
	Количество больных
	а.ч.	а.ч.
Поверхностная бедренная артерия	4	1
Глубокая и поверхностная бедренные артерии, их разветвления	3	-
Бедренно-подколенный сегмент	3	6
Подколенная артерия, ее разветвления, магистральные артерии голени	-	2
Диффузное поражение артерий бедра и голени с сохранением сегментарной проходимости одной артерии голени	4	6
Всего	14	15

У 9 больных атеросклеротический процесс локализовался в бедренно-подколенном сегменте артериального русла нижних конечностей. Окклюзионное поражение дистального отдела поверхностной бедренной артерии и проксимального отдела подколенной артерии отмечено у 7 пациентов. (рис.5. Ангиограмма больного Васькова, 70 лет).

По данным артериографии у 10 больных выявлены диффузные поражения артерий бедра и голени с сохранением проходимости одной артерии голени (рис.6. Ангиограмма больного Михеева, 66 лет).

В результате проведенного ангиографического исследования брюшной аорты и магистральных артерий нижних конечностей у лиц инволюционного периода отмечено в 55% случаев преимущественно атеросклеротическое поражение аорто-бедренного сегмента и в 45% - поражение дистального русла.

Таким образом, исследование степени выраженности сосудистых поражений в зависимости от возраста позволило установить, что определяющее влияние на развитие клинических проявлений хронической ишемии нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста оказывают уровень и характер окклюзий и стенозов, состояние центрального и регионарного кровообращения. Изучение этих вопросов имеет решающее значение для выбора метода лечения, определения показаний к операции и прогнозированию ее результатов.

5.3. Особенности липидного обмена у пациентов с ХИНК старших возрастных групп. Мы проанализировали показатели общего холестерина (ХС) и b-липопротеидов крови в зависимости от возраста пациентов (табл.12).

Таблица 12

ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ДО ЛЕЧЕНИЯ

Показатели, ед.измер.	Норма	Возраст больных
		Пожилой	старческий
Общий ХС, ммоль/л	3-6,2	5,72±0,18 n=71	5,4±0,21 n=83
b-липопротеиды, ед.	35-55	63,35±3,92 n=69	65,70±3,35 n=81

Из полученных данных следует, что до начала лечения в обеих группах отмечали нарушения липидного спектра сыворотки крови. Общий холестерин был умеренно повышен в группе лиц пожилого возраста по сравнению со старческим возрастом.

По уровню содержания общего холестерина нами выделены следующие группы больных: с нормальным содержанием (ниже 5,2 ммоль/л) - 45,5% пациентов пожилого и 39,3% - старческого возраста; с пограничной гиперхолестеринемией (5,2-6,4 ммоль/л) - 22,7% пожилого и 42,8% старческого возраста; с умеренной гиперхолестеринемией (6,5-7,7 ммоль/л) - 25% пожилого и 21,4% старческого возраста и с тяжелой степенью гиперхолестеринемии (7,8 ммоль/л и выше) только 6,8% лиц пожилого возраста.

Следовательно, различная степень гиперхолестеринемии отмечается у половины лиц пожилого и у большинства лиц старческого возраста, тогда как тяжелая степень выявлена только у пациентов пожилого возраста.

При анализе содержания липопротеидов низкой плотности, обращает на себя внимание относительно более высокий уровень b-липопротеидов во всех возрастных группах. При этом максимально выраженная b-липопротеидемия выявлена у пациентов старческого возраста [72].

Таким образом, исходные значения общего холестерина и b-липопротеидов крови свидетельствуют о наличии у больных ХИНК в инволюционном возрасте атерогенной дислипидемии, которой отводится важная роль в развитии атеросклероза. Однако необходимо отметить, что у больных ХИНК с увеличением возраста степень гиперхолестеринемии уменьшается с одновременным увеличением атерогенных липопротеидов низкой плотности.

5.4. Особенности коагулограммы у пациентов с ХИНК старших возрастных групп. Нарушение свертывающей и противосвертывающей систем крови у пациентов с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей часто приводит к развитию осложненных форм течения ХИНК в виде тромбоза сосудов или различных шунтов после операции, кровотечению, вплоть до развития ДВС-синдрома [75]. Поэтому изучение коагулограммы старших возрастных групп представляет определенный интерес (табл. 13).

Таблица 13

ПОКАЗАТЕЛИ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ДО ЛЕЧЕНИЯ

Показатели, ед. измер.	Норма	Возраст больных
		Пожилой		старческий
		Вид лечения
		оператив.	консерват.	оператив.	консерват.
Каолиновое число, сек	50-70	55±7,13	54±5,19	56±5,1	54±1,2
АЧТВ, сек	30-50	39,62±5,22	32,25±3,25	33,5±0,2	36±0,9
Фибриноген, г/л	2,0-4,0	4,47±0,34*	3,21±0,05	4,67±0,49*	3,18±0,34
ПТИ, %	80-100	92±1,59	86±3,62	92±1,77	87±2,63
Фибриноли- тическая активность, мин	3-14	13,15±0,01	13,08±0,03	13,25±0,02	13,28±0,07

Примечание: *- показатели, достоверно отличающиеся в группах сравнения (р<0,01).

Исследование показателей коагулограммы до лечения не выявило их существенных изменений в данных возрастных группах.

Определение фибриногена плазмы крови до лечения показало, что у 56,2% лиц пожилого и у 67,5% лиц старческого возраста он соответствует норме. Повышение уровня фибриногена от 4 до 6 г/л мы считали умеренным, оно было выявлено у 27% лиц пожилого и у 22,5% лиц старческого возраста. Значительное повышение содержания фибриногена, выше 6 г/л, встречается у 12,55% лиц пожилого и у 10% лиц старческого возраста. Только в 4,2% случаев была выявлена гипофибриногенемия у лиц пожилого возраста.

Таким образом, сравнение уровня содержания фибриногена в крови пациентов старших возрастных групп в зависимости от вида лечения выявило достоверные различия в его показателях, что свидетельствует о более значительных расстройствах реологических свойств крови у пациентов, подвергшихся оперативному лечению.

5.5. Исследование клинико-биохимических показателей сыворотки крови у больных ХИНК старших возрастных групп. Представляет определенный интерес рассмотрение некоторых клинико-биохимических показателей сыворотки крови, которые отражают соотношение функции печени, почек у лиц старших возрастных групп с ХИНК до лечения (табл.14).

Как видно из таблицы, среди лиц, которым было показано оперативное лечение, достоверно более высокие показатели трансаминаз АЛаТ и АСаТ были у пациентов старческого возраста.

Таблица 14

Клинико-биохимические показатели сыворотки крови у больных ХИНК

разных возрастных групп до лечения

Показатели, ед.измерения	Норма	Возраст больных				Достовер-ность
		Пожилой		Старческий		Р1Р3	Р2Р4
		Вид лечения
		консерв.	Операт.	Консерв.	Операт.
АЛаТ, ммоль/л	0,06-0,42	0,28±0,01	0,25± 0,01	0,25± 0,02	0,30± 0,03	>0,05	<0,05
АСаТ, ммоль/л	0,06-0,42	0,20±0,01	0,20± 0,01	0,19± 0,09	0,25± 0,02	>0,05	<0,05
Билирубин, мкмоль/л	8,55-20,5	13,22±0,55	16,55± 1,78	8,2±0,71	18,69± 3,82	<0,01	>0,05
ЛДГ(общий), ед/л	266-451	152,66± 5,33	113,9± 9,11	175,±3,5	178,5± 16,8	<0,01	>0,05
Щелочная фосфатаза,ед/л	0-270	112±31,5	136,4± 26,2	159,4± 23,4	119± 16,77	>0,05	>0,05
КФК, ед/л	30-130	79,5±10,5	102±48	81±1,5	60,6± 18,36	>0,05	>0,05
Мочевина, ммоль/л	2,5-7,0	6,37±0,34	5,29±0,3	8,23± 0,71	7,82± 1,01	<0,02	<0,02
Креатинин, ммоль/л	45-130	92±2	80,3± 2,41	247±4	105,5± 18,8	<0,01	>0,05
Глюкоза, ммоль/л	3,33-5,5	5,45±0,3	5,32±0,4	5,0±0,1	5,17± 0,35	>0,05	>0,05
a-амилаза, г/л/ч	16-32	16±4	11,33± 4,91	18±4	20,25± 3,45	>0,05	>0,05
Общий белок, г/л	65-85	72,6±2,12	72,6± 1,55	62,66± 3,52	74,18± 2,20	<0,05	>0,05
Альбумины, %	56,5-66,8	52,66±6,35	43,87± 2,16	41±2,08	45,85± 2,26	>0,05	>0,05
Глобулины, %	33,2-43,5	24,5±3,5	31,61± 3,48	27,5±0,5	30,17± 2,84	>0,05	>0,05

Среди лиц, которым было показано консервативное лечение, достоверное повышение уровня билирубина сыворотки крови было выявлено у пациентов пожилого возраста, достоверное повышение общей лактатдегидрогеназы - у лиц старческого возраста, белковообразовательная функция печени была снижена у пациентов старческого возраста, достоверно высокий уровень креатинина плазмы крови отмечен у лиц старческого возраста.

Во всех возрастных группах независимо от проведенного оперативного или консервативного лечения отмечено достоверное повышение мочевины сыворотки крови.

Таким образом, исходные значения клинико-биохимических показателей крови у больных ХИНК в инволюционном периоде свидетельствуют о значительных нарушениях функции печени и почек, что, возможно, указывает на наличие осложненных форм атеросклероза. Более выраженные изменения были отмечены у лиц старческого возраста, это необходимо учитывать при выборе тактики лечения.

Обнаруженные нами изменения функции печени и почек, которые являются основными элиминирующими эндотоксин органами, могут способствовать развитию эндотоксиновой вагрессии и прогрессированию атеросклероза.

5.6. Исследование гемореологических показателей крови у больных ХИНК старших возрастных групп. Гемореологические показатели у больных старших возрастных групп с хронической ишемией нижних конечностей представлены в табл. 15.

Таблица 15

ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ КРОВИ У ЛИЦ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С ХИНК ДО ЛЕЧЕНИЯ

Показатели, ед.измерения	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	Вид лечения
	консерват.	оператив.	Консерват.	оператив.
Количество эритроцитов, х10^12/л	4,55±0,88	4,38±0,07	4,54±0,11	4,3±0,08
Гемоглобин, г/л	137,0±2,40	129,2±3,46	134,7±4,63	127,4±0,08
Количество тромбоцитов, 10^9/л	192,7±11,5	165,9±20,4*	176,1±18,4	207,7±20,4*

Примечание:*-показатели, достоверно отличающиеся между пациентами, которым показано оперативное лечение (р<0,05).

Как видно из табл.15, отмечается относительное снижение показателей количества эритроцитов и гемоглобина у лиц пожилого и старческого возраста, которым было показано оперативное лечение. Исследование количества тромбоцитов в периферической крови у лиц пожилого и старческого возраста показало достоверные различия (р<0,05) между больными, которым впоследствии выполнили различные оперативные вмешательства.

В наших исследованиях тромбоцитопения (менее 130х10⁹/л) была выявлена у 30% пациентов пожилого возраста с ХИНК, перенесших впоследствие оперативное лечение, и у 30% лиц старческого возраста, получавших консервативное лечение. Тромбоцитопения у пациентов старших возрастных групп объясняется наличием синдрома интоксикации в виде гангрены нижней конечности, лихорадки (температура выше 38,9°С), пневмонии, дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатии III степени, ИБС III-IY функционального класса, др.

5.7. Исследование клеточного состава крови у пациентов пожилого и старческого возраста с ХИНК. Нами были изучены также показатели белой крови в различных возрастных группах иволюционного периода в зависимости от предстоящего лечения.(табл.16)

Таблица 16

Сравнительная характеристика клеточного состава крови у лиц старших возрастных групп с ХИНК до лечения.

Показатели, ед. измерения	Возраст больных
	Пожилой, n=270		Старческий, n=186
	Вид лечения
	Консерват., n=200	Оперативн., n=70	Консерват., n=158	Оперативн., n=28
Цитоз, х10^9/л	7,6±0,36	6,34±0,4	7,3±0,67	7,64±0,59
Содержание нейтрофилов,%	61,0±1,38	68,88±1,4	56,55±3,79	70,69±2,44*
Содержание лимфоцитов	34,18±1,49	24,6±1,32*	30,16±2,3	21,69±2,16*
Содержание моноцитов	2,77±0,26	3,96±0,41*	3,50±0,55	5,53±0,59*

Примечание:* -показатели, достоверно отличающиеся в группах пациентов,

которым показано оперативное лечение (p<0,01).

Установлено, что во всех возрастных группах до консервативного лечения у больных отмечали повышение на 42%(p<0,01) содержания лимфоцитов по сравнению с показателями пациентов до оперативного лечения. У больных пожилого и старческого возраста до операционного лечения отмечали статистически достоверное увеличение нейтрофилов и моноцитов на 25% по сравнению с показателями пациентов до консервативного лечения.

6. СИСТЕМНАЯ ЭНДОТОКСИНЕМИЯ И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫЙ ИММУНИТЕТ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИИ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

После общей клинической характеристики пациентов мы перешли к изучению выраженности у них эндотоксинемии и состояния антиэндотоксинового иммунитта.

6.1. Системная эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет у больных ХИНК до лечения. Как уже было отмечено ранее, в этих исследованиях группу сравнения или так называемого госпитального контроля составил 21 пациент без клинических признаков ХИНК и других проявлений атеросклероза. Обследование этих лиц проводили до и после окончания стационарного лечения их заболеваний. Установлено, что у этих больных средние показатели общего холестерина крови составили 4,58±0,23 ммоль/л, b липопротеиды - 46,4±4,94 ед., ПТИ - 80±0,25%, фибриноген - 3,01±0,21 г/л. Эти данные подтверждают отсутствие у этих пациентов клинически выраженных признаков атеросклероза.

Для сравнения мы использовали также показатели условно здоровых волонтеров 30-40 лет.

Результаты изучения содержания эндотоксина в плазме крови обследованных в группах сравнения и у больных ХИНК до операции приведены втабл.17.

Как видно из табл.17, условно здоровые волонтеры и госпитальный контроль практически не различаются по частоте эпизодов обнаружения эндотоксина и содержанию эндотоксина в плазме крови. Различия в соотвествующих показателях между этими группами статистически не значимы (р>0,05). В то же время больные с ХИНК в обеих группах (до и после 74 лет) резко отличаются от условно здоровых волонтеров и госпитального контроля и по частоте эпизодов обнаружения и по содержанию эндотоксина в плазме крови (p<0,05). Между собой обе группы больных с ХИНК по этим показателям не различаются. Эндотоксин в плазме крови обнаружен практически у всех больных с ХИНК независимо от возраста. Содержание эндотоксина в плазме при этом было очень высоким (более 80 ЕU/мл)

Таблица 17

СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОТОКСИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ ОБСЛЕДОВАННЫХ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ И У БОЛЬНЫХ ХИНК ДО ОПЕРАЦИИ ПО ДАННЫМ ЛАЛ-ТЕСТА

Группы обследованных	Количество обследованных	Количество случаев выявленияэндоток-сина, n / %	Содержание эндотоксина в плазме крови, EU/мл, M±m
Условно здоровые волонтеры (30-40 лет)	20	9 / 30 ± 8,4	0,18 ± 0,05
Госпитальный контроль (без ХИНК)	21	8 / 38,1 ± 10,6	0,19 ± 0,06
Больные с ХИНК < 74 лет	84	83/ 98,8 ± 1,2	86,39 ± 4,43
Больные с ХИНК > 74 лет	76	76	81,88 ±3,04

Примечания: 1)условно здоровые волонтеры - госпитальный контроль:

частота выявления эндотоксина – различия не значимы (p>0,05),

содержание эндотоксина в плазме – различия не значимы (p>0,05);

2) условно здоровые волонтеры - больные с ХИНК < 74 лет и > 74 лет:

частота выявления эндотоксина и содержание эндотоксина в плазме – различия значимы (p<0,01);

3) госпитальный контроль – больные с ХИНК < 74 лет и > 74 лет:

частота выявления эндотоксина и содержание эндотоксина в плазме – различия значимы (p<0,01).

Показатели гуморального антиэндотоксинового иммунитета у тех же обследованных приведены в табл.18.

Таблица18

ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕА К ЭНДОТОКСИНУ В ГРУППАХ СРАВНЕНИЯ И У БОЛЬНЫХ ХИНК

Группы обследованных	Содержание антител к Re-гликолипиду (показатели оптической плотности - ОП)	Содержание антител к ЛПС E.coli O14 (показатели оптической плотности - ОП)
Условно здоровые во- лонтеры (30-40 лет)n=20	212,32 ± 14,51	410 ± 28,3
Госпитальный контроль (без ХИНК), n=21	184,27 ± 26,05	362 ± 27,04
Больные с ХИНК < 74 лет, n=84	220,03 ± 39,89	495,96 ± 80,0
Больные с ХИНК > 74 лет, n=76	196,57 ± 21,82	540,77 ± 95,86

Примечание: различия между группами не значимы (р> 0,05)

Из табл.18 видно, что все обследованные практически не различаются по содержанию антител к гликолипиду хемотипа Re и к ЛПС Е.соli O14 с ОАЭ. Из этих данных следует, что пациенты в пожилом и старческом возрасте сохраняют способность к антительному ответу на эндотоксин, содержащийся в их плазме крови в повышенном количестве.

Наконец, в табл.19 приведены данные о связывании эндотоксина лейкоцитами.

Анализируя материалы табл.19, нужно, прежде всего, отметить, что показатели связывания эндотоксина лейкоцитами у практически здоровых доноров полностью соответствуют данным о показателях нормы, опубликованным ранее [В.Г.Лиходед и др., 1996]. Госпитальный контроль значительно отличается от условно здоровых волонтеров в связи с практическим отсутствием резервов связывания эндотоксина лейкоцитами. По этому показателю больные с ХИНК не отличаются от госпитального контроля. В то же время по остальным показателям больные с ХИНК отличаются от госпитального контроля значимо. Кроме того, больные с ХИНК значимо отличаются от условно здоровых волонтеров по всем изученным показателям. Следовательно, у больных с ХИНК отмечаются четко выраженные признаки ослабления гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета. Кроме того, истощение резервов связывания эндотоксина лейкоцитами имеет место у госпитального контроля, то есть, у лиц пожилого возраста даже без признаков ХИНК и других проявлений атеросклероза.

Таблица 19

СВЯЗЫВАНИЕ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ

Группы обследованных	Содержание ЛПС- позитивных лей-коцитов (%%) In vivo	Cодержание ЛПС- позитивных лей-коцитов (%%) in vivo + in vitro	Резервы связы- вания эндотокси-на лейкоцитами (%%)
Условно здоро- вые волонтеры 30-40 лет, (n=20)	3,5 ± 0,4	8,6 ±0,5	5,1 ± 0,3
Госпитальный контроль (без ХИНК), n=21	4,9 ± 1,14	5,0 ± 1,07	0.1 ± 0,07
Больные c ХИНК < 74 лет, n=84	1,98 ± 0,6	2,37 ± 0,81	0,39 ± 0,36
Больные с ХИНК > 74 лет, n=76	2,18 ± 0,23	1,7 ± 0,31	0,48 ± 0,14

Примечания: 1) условно здоровые волонтеры – госпитальный контроль:

содержание ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo – различия не значимы (р>0,05),

содержание ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo + in vitro – различия значимы (р<0,05),

резервы связывания эндотоксина лейкоцитами – различия значимы (р<0,05).

2) госпитальный контроль – больные с ХИНК (обе группы):

содержание ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo – различия значимы (р<0,05),

содержание ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo + in vitro – различия значимы (р<0,05),

резервы связывания эндотоксина лейкоцитами – различия не значимы (р>0,05).

3) больные с ХИНК до 74 лет – больные с ХИНК более 74 лет : различия по всем показателям не значимы (р>0,05).

4) условно здоровые волонтеры – больные с ХИНК (обе группы): значимые различия по всем показателям (р>0,05).

Таким образом, больные ХИНК характеризуются высоким содержанием эндотоксина в плазме крови и наличием изменений в системе гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета. Характерно, что количественные показатели содержание эндотоксина в плазме крови у больных ХИНК зависят от длительности заболевания (табл.20).

Таблица 20

ЗАВИСИМОСТЬ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХИНК ОТ ДЛИТЕЛЬНОСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Давность заболевания (лет)	Количество больных	Изучаемые показатели
		Содержание эн- дотоксина в плазме (EU/мл)	Антитела к ГЛП (у.е.ОП)	Антитела к ЛПС О14(ОАЭ) (у.е.ОП)
1 – 5	21	17,97 ± 3,06	267,09 ± 13,01	791 ± 12,58
6 – 10	23	23,9 ± 3,93	197,55 ± 28,08	560,87 ± 13,14
Более 10	20	36,51 ± 2,58	202,11 ± 13,02	513,18 ± 8,5

Примечания: 1) различия в содержании антител практически не значимы (р>0,05),

2) Содержание эндотоксина в плазме крови при длительности заболевания более 10 лет значимо больше (р<0,05), чем при длительности заболевания 1-5 и 6-10 лет.

Как видно из табл.20, при изучении относительно небольшой выборки отмечается четкая тенденция увеличения содержания эндотоксина в плазме крови с увеличением длительности заболевания. При этом при длительности болезни более 10 лет содержание эндотоксина в плазме крови значимо выше, чем при менее длительном течении заболевания. В то же время показатели титров антител к эндотоксину у этих больных различаются не значимо.

Отмечена также зависимость показателей содержания эндотоксина и антиэндотоксиновых антител у больных ХИНК от количества сопутствующих заболеваний (табл.21).

Таблица 21

ЗАВИСИМОСТЬ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХИНК ОТ КОЛИЧЕСТВА СОПУТСТВУЮЩИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Количество со- путствующих заболеваний	Количество больных	Изучаемые показатели
		Содержание эндотоксина в плазме (EU/мл)	Содержание ан- тител к ГЛП (у.е.ОП)	Содержание ан-тител к ЛПС О14(ОАЭ) (у.е.ОП)
1 – 3	20	55,01 ± 2,14	200,1 ± 15,14	469,0 ± 36,51
4 - 6	16	72,15 ± 3,02	223,0 ± 17,53	553,0 ± 7,43
7 – 10	22	81,09 ± 3,16	319,0 ± 5,77	1005,0 ± 18,5

Примечания: 1) различия между группами по содержанию эндотоксина значимы (р<0,05),

2)по содержанию антител к гликолипиду (ГЛП) группа с количеством сопутствующих заболеваний значимо (р<0,05) отличается от двух предыдущих групп,

3)по содержанию антител к ЛПС О14 (ОАЭ) все группы значимо (р<0,05) отличаются друг от друга.

Из табл.21 достаточно хорошо видно, что с увеличением количества сопутствующих заболеваний значимо увеличивается содержание эндотоксина в крови, а также нарастают титры антиэндотоксиновых антител. Следовательно, больные ХИНК сохраняют способность к антительному ответу на эндотоксин.

Наконец, выявлена связь между содержанием эндотоксина и антиэндотоксиновых антител в плазме крови от степени артериальной недостаточности. Результаты, иллюстрирующие эту связь, представлены в табл.22. Из табл.22 хорошо видно, что с увеличением степени артериальной недостаточности значимо увеличивается содержание эндотоксина в крови. Одновременно с этим значимо снижается содержани антител к ЛПС О14 (ОАЭ).

Таблица 22

ЗАВИСИМОСТЬ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ХИНК ОТ СТЕПЕНИ ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

Степень арте- риальной недо- статочности заболеваний	Количество больных	Изучаемые показатели
		Содержание эндотоксина в плазме (EU/мл)	Содержание ан- тител к ГЛП (у.е.ОП)	Содержание ан-тител к ЛПС О14(ОАЭ) (у.е.ОП)
IIб	38	13,4 ± 1,03	217,08 ± 17,7	753,08 ± 39,75
III	40	24,48 ± 1,37	267,0 ± 30,92	614,82 ± 10,92
IV	23	56,82 ± 2,15	194,85 ± 13,97	541,14 ± 9,87

Примечания: 1) различия в показателях содержания эндотоксина между всеми группами значимы (p<0,05), 2) различия в содержании антител к гликолипиду (ГЛП) между всеми группами не значимы (р>0,05), 3) различия в содержании антител к ЛПС О14(ОАЭ) между всеми группами значимы (p<0,05).

Таким образом, степень эндотоксинемии и изменения показателей содержания антиэндотоксиновых антител у больных ХИНК четко зависят от длительности заболевания, от количества сопутствующих заболеваний и от степени артериальной недостаточности. Особенно четко прослеживается связь между всеми этими состояниями и содержанимем эндотоксина в плазме крови. И увеличение длительности заболевания, и увеличение количества сопутствующих заболеваний, и увеличение степени артериальной недостаточности сопровождаются увеличением содержания эндотоксина в плазме крови. Иными словами, содержание эндотоксина в плазме крови больных ХИНК увеличивается с увеличенеием тяжести заболевания.

Учитывая имеющиеся в литературе данные о связи эндотоксинемии с тромбоцитопенией [81, 159, 229], мы сравнили количество тромбоцитов периферической крови у больных с нормальным и повышенным содержанием плазменного ЭТ.

Из приведенных данных видно, что у больных с повышенным уровнем эндотоксина в плазме крови среднее содержание тромбоцитов в группе достоверно меньше, чем у больных с показателями ЛАЛ-теста, не превышающими 0-1 EU/мл (р<0,05).

Таблица 23

СОДЕРЖАНИЕ ТРОМБОЦИТОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ УРОВНЯ ПЛАЗМЕННОГО ЭНДОТОКСИНА У БОЛЬНЫХ ХИНК

Плазменный ЭТ, EU/мл, ЛАЛ	Содержание тромбоцитов в 1 мкл
0-1	244085±10603 (n=31)
Более 1	177303±11713 (n=64)

Определенный интерес представляет изучение концентрации АТ в зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений осложнений ХИНК (трофические язвы, сухая или влажная гангрена, ишемия покоя, отечный синдром, др.). Результаты изучения концентрации АТ при осложненных и неосложненной формах ХИНК представлены в таблицах 24 и 25.

Таблица 24

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИЭНДОТОКСИ-НОВЫХ АНТИТЕЛ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОЙ ФОРМЕ ХИНК ДО ЛЕЧЕНИЯ

Характер изменений концентрации антител	Изучаемые показатели
	АТ к ГЛП, у.е.О.П.		АТ к ЛПС E.coli 014, у.е.О.П.
	Абс. Число	%	Абс. Число	%
2-кратное и более повышение	9	15,2	31	50
1,5-кратное повышение	2	3,8	2	3,8
без изменений или незначительное отклонение	21	31,4	23	38,6
1,5-кратное снижение	5	7,6	-	-
2-кратное и более снижение	24	42	5	7,6
Всего	61	100	61	100

Сравнительный анализ материалов, представленных в таблицах 24 и 25, показывает, что частоты повышения или понижения содержания антител к гликолипиду в группах больных осложненными и неосложненными формами ХИНК являются практически одинаковыми. Показатели содержания антител к ЛПС E.coli О14 с общим антигеном энтеробактерий ОАЭ значимо чаще (p<0,05) увеличены при неосложненной форме. Возможно, это связано с некоторым торможением антительного ответа на антигены микрофлоры кишечника при возникновении таких осложнений как гангрена, трофические язвы и др.

Таблица 25

ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ ПРИ ОСЛОЖНЕННОЙ ФОРМЕ ХИНК ДО ЛЕЧЕНИЯ

Характер изменений концентрации антител	Изучаемые показатели
	АТ к ГЛП у.е.О.П.		АТ к ЛПС E.coli 014, у.е.О.П.
	Абс. число	%	Абс. число	%
2-кратное и более повышение	2	5,8	7	17,6
1,5-кратное повышение	7	17,6	12	29,5
Без изменений или незначительное отклонение	12	29,5	16	41,1
1,5-кратное снижение	-	-	5	11,8
2-кратное и более снижение	19	47,1	-	-
Всего	40	100	40	100

Для большинства лиц пожилого и старческого возраста с ХИНК характерно наличие среди сопутствующих заболеваний осложнений генерализованного атеросклероза в виде ИБС, ДАЭ, АГ и ИНСД. Изучение содержания эндотоксина в плазме крови при генерализации атеросклеротического процесса показало наличие следующих изменений (рис.7).

Как видно из рис.7, у лиц пожилого возраста с ХИНК наличие АГ сопровождается увеличением концентрации ЭТ в плазме в 2 с лишним раза. У больных ХИНК старческого возраста с исходным очень высоким уровнем плазменной эндотоксинемии ее концентрация при повышении АГ не увеличивается, а даже несколько снижается. То же самое имеет место при ИБС и ДАЭ у лиц пожилого и старческого возраста.

Рис.7. Динамика показателей содержания эндотоксина в плазме крови в зависимости от возраста больных ХИНК при генерализации атеросклеротического процесса в виде присоединения АГ, ИБС и ДАЭ.

В табл.26 приведены результаты оценки связывания эндотоксина лейкоцитами у больных неосложненной формой ХИНК и при присоединении ИБС.

Таблица 26

СВЯЗЫВАНИЕ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ У БОЛЬНЫХ «ЧИСТОЙ» ХИНК И ПРИ ПРИСОЕДИНЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Возраст больных	ЛПС-позитивные лейкоциты, %
	«чистая» ХИНК			ХИНК + ИБС
	In vivo	In vivo + In vitro	Резервы связыва-ния	In vivo	In vivo + In vitro	Резервы Связыва-ния
Пожилой	0,83±0,57	2,50±0,98	1,67±0,41	1,66±0,56	1,75±0,68	0,09±0,22
Старческий	1,33±0,50	2,83±0,46	1,40±0,94	1,28±0,31	2,01±0,53	0,73±0,22
Норма	3,5	8,5	5,0	3,5	8,5	5,0

Примечание:

- все показатели в обеих группах больных значимо отличаются от показателей нормы (р<0,05),

- показатели резервов связывания эндотоксина лейкоцитами при ХИНК с ИБС значимо (р<0,05) отличаются от таких же показателей при «чистой» ХИНК.

Из табл.26 видно, что все показатели связывания эндотоксина в обеих группах больных значимо ниже, чем показатели нормы. При этом показатели резервов связывания эндотоксина лейкоцитами при присоединении ИБС в обеих группах значимо (p<0,05) снижены по сравнению с такими же показателямти в группе больных с так называемой “чистой “ ХИНК. Точнее, у больных с ХИНК и присоединившейся ИБС резервы связывания эндотоксина лейкоцитами практически отсутствуют, т.е. значительно подавлено лейкоцитарное звено антиэндотоксинового иммунитета.

Примерно такие же результаты получены при изучении связывания эндотоксина лейкоцитами у больных ХИНК с присоединившейся ДАЭ (табл.27).

Таблица 27

СВЯЗЫВАНИЕ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ВИДЕ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ДАЭ

Возраст больных	Группы больных
	"Чистая" ХИНК			ХИНК + ДАЭ
	ЛПС-позитивные лейкоциты, %			ЛПС-позитивные лейкоциты, %
	In vivo	In vivo + in vitro	Резервы связывания	In vivo	In vivo + in vitro	Резервы связывания
Пожилой	0,83± 0,57	2,50± 0,98	1,67± 0,41	2,80± 0,97	3,00± 0,25	0,01± 0,28
Старческий	1,33± 0,50	2,83± 0,46	1,40± 0,94	3,00± 1,15	1,25± 0,35	0,00± 0,00
Норма	3,5	8,5	5	3,5	8,5	5
р различий с показате- лем нормы	<0,01	<0,05	<0,01	>0,05	<0,01	<0,01

Как видно из табл.27, во всех группах показатели связывания эндотоксина лейкоцитами были значимо ниже по сравнению с нормой, за исключением связывания in vivo у пациентов с присоединившейся ДАЭ. При наличии у пациентов ДАЭ отмечено умеренное повышение (p<0,05) связывания ЭТ лейкоцитами in vivo в пожилом возрасте по сравнению с пациентами с "чистой" ХИНК. Резервы связывания ЭТ полиморфноядерными лейкоцитами у больных с ДАЭ отсутствуют.

Сравнительные показатели связывания эндотоксина лейкоцитами у больных ХИНК без осложнений и у больных с присоединившейся АГ показаны в табл.28.

Таблица 28

СВЯЗЫВАНИЕ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ВИДЕ ПРИСОЕДИНЕНИЯ АГ

Возраст больных	Группы больных
	"Чистая" ХИНК			ХИНК + АГ
	ЛПС-позитивные лейкоциты, %			ЛПС-позитивные лейкоциты, %
	In vivo	In vivo + in vitro	Резервы связывания	Iin vivo	In vivo + in vitro	Резервы связывания
Пожилой	0,83± 0,57	2,50± 0,98	1,67± 0,41	2,60± 1,29	2,80± 1,46	0,20± 0,17
Старческий	1,33± 0,50	2,83± 0,46	1,40± 0,94	1,20± 0,44	1,22± 0,44	0,02± 0,00
Норма	3,5	8,5	5	3,5	8,5	3
р различий с показате- лем нормы	<0,01	<0,05	<0,01	>0,05 <0,05	<0,01	<0,01

Из табл. 28 видно, что у пациентов с ХИНК при присоединении осложнения в виде артериальной гипертензии (АГ) отмечается значимое (p<0,05) снижение резервов связывания ЭТ лейкоцитами, причем в группе больных старческого возраста резервы связывания практически отсутствуют.

Показатели титров антиэндотоксиновых и антибактериальных антител у больных неосложненной ХИНК и ХИНК с ИБС приведены в табл.29.

Таблица 29

ЗНАЧЕНИЯ ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ ПРИСОЕДИНЕНИИ ИБС

Возраст больных	Изучаемые показатели у больных с "чистой" ХИНК
	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к ЛПС E.coli 014, у.е.О.П.	АТ к синег.пал., мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероид, мкг/мл	АТ к клебсиелле, мкг/мл	АТ к бифидум, мкг/мл
Пожилой	183,3± 10,1	462,71± 53,08	14,80± 4,17	37,32± 2,03	5,68± 1,24	44,16± 1,39*	5,54± 1,18
Старчес-кий	209,5± 36,5	1042,0± 39,60*	5,50± 0,70*	5,61± 0,28*	3,71± 0,28	27,71± 1,24*	5,40± 1,30
	Изучаемые показатели у больных с ХИНК + ИБС
Пожилой	229,4± 29,8	562,0± 12,35*	18,19± 6,55	24,37± 7,97	5,58± 1,06	69,12± 3,52*	5,69± 0,92
Старчес-кий	212,0± 13,8	695,87± 18,58*	10,35± 3,35	46,64± 1,94*	19,3± 0,88*	54,15± 1,95*	6,29± 1,11*
Норма	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0	3,4

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от показателей нормы (р<0,01).

Из табл. 29 видно, что присоединение ИБС у больных приводит лишь к незначительному (>0,05) повышению титров антител к гликолипиду хемотипа Re. В то же время в старческом возрасте значимо повышаются титры антител к протею, клебсиелле и бактериодам. По-видимому, это связано с возможным развитием дисбактериоза и увеличенным поступлением условно патогенных энтеробактерий из кишечника в кровоток с последующим развитием антительного ответа. Косвенным подтверждением этого предположения является значимое (по сравнению с нормой) повышение титров антител к бифидумбактериям у больных ХИНК старческого возраста с присоединившейся ИБС.

Сходные результаты были получены при изучении титров антиэндотоксиновых и антибактериальных антител у больных ХИНК с присоединившейся ДАЭ (табл.30).

Таблица 30

ЗНАЧЕНИЕ ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ ГЕНЕРАЛИЗАЦИИ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА В ВИДЕ ПРИСОЕДИНЕНИЯ ДАЭ

Возраст больных	Изучаемые показатели у больных с "чистой" ХИНК
	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к ЛПС E.coli 014, у.е.О.П.	АТ к синег.пал., мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероидам, мкг/мл	АТ к клебсиелле, мкг/мл	АТ к бифидум, мкг/мл
Пожилой	183,3± 10,1	462,71± 53,08	14,80± 4,17	37,32± 2,03*	5,68± 1,24	44,16± 1,39*	5,54± 1,18
Старчес-кий	209,5± 36,5	1042,0± 39,60*	5,50± 0,70*	5,61± 0,28	3,71± 0,28	27,71± 1,24	5,40± 1,30
	Изучаемые показатели у больных с ХИНК + ДАЭ
Пожилой	220,0± 24,56	543,21± 53,24	31,66± 1,63*	34,06± 1,38*	9,66± 3,19	33,51± 2,19	10,61± 1,01*
Старчес-кий	283,0± 11,5*	655,50± 14,95	18,96± 3,45*	40,27± 1,80*	5,86± 0,38	99,63± 5,68*	12,74± 1,15*
Норма	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0	3,4

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р<0,01).

Как видно из табл.30, присоединение ДАЭ к ХИНК у больных старческого возраста приводит к увеличению титров антител к гликолипиду хемотипа Re, а также к синегнойной палочке, протею, клебсиелле и бифидумбактериям (p<0,01).

Присоединение к ХИНК артериальной гипертонии также приводило к некоторым изменениям в титрах антиэндотоксиновых и антибактериальных антител (табл.31).

Таблица 31

ЗНАЧЕНИЯ ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ ПРИСОЕДИНЕНИИ АГ

Возраст больных	Изучаемые показатели у больных с "чистой" ХИНК
	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к ЛПС E.coli 014, у.е.О.П.	АТ к синег.пал., мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероид, мкг/мл	АТ к клебсиелле, мкг/мл	АТ к бифидум, мкг/мл
Пожилой	183,3± 10,1	462,71± 53,08	14,80± 4,17	37,32± 2,03*	5,68± 1,24	44,16± 1,39*	5,54± 1,18
Старчес-кий	209,5± 36,5	1042,0± 39,60*	5,50± 0,70*	5,61± 0,28	3,71± 0,28	27,71± 1,24	5,40± 1,30
	Изучаемые показатели у больных с ХИНК + АГ
Пожилой	391,0± 8,83*^,	952,0± 30,74*	17,22± 0,97*	125,1± 4,7*	6,53± 1,06	77,74± 6,40*	9,16± 1,39*
Старчес-кий	172,20± 3,13*	652,50± 10,55*	7,53± 0,35*	31,28± 1,73*	4,93± 0,26	178,0± 15,1*^,	4,90± 1,86
Норма	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0	3,4

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р<0,01),

** - показатели, достоверно отличающиеся от показателей других групп больных (р<0,05).

Данные, приведенные в табл.31, показывают, что при артериальной гипертензии отмечаются более выраженные изменения титров исследуемых антител, чем при других осложнениях ХИНК. Так, в группе пожилых больных при АГ отмечается значительное повышение (p<0,05), титров антител к гликолипиду, протею, клебсиелле и бифидумбактериям. В группе больных старческого возраста при АГ титры антител к гликолипиду снижаются по сравнению с нормой, но повышаются титры антител к протею и клебсиелле.

Необходимо отметить, что у больных «чистой» ХИНК в старческом возрасте отмечается повышенное содержание антител к ЛПС E.coli O14. При присоединении осложнений (ИБС, ДАЭ, АГ) титры антител к ЛПС E.coli O14 у больных ХИНК пожилого возраста увеличиваются, но у больных ХИНК старческого возраста неизменно снижаются (табл. 29-31). К сожалению, этому факту в настоящее время трудно дать логическое объяснение.

Как уже было сказано, у больных ХИНК с ИБС отмечаются повышенные показатели содержания антител к бифидумбактериям, что может быть связано с развитием кишечного дисбактериоза и увеличенным проникновением бактерий из кишечника в кровоток. Недавно проведенные исследования показали, что дисбактериозы кишечника сопровождаются развитием эндотоксинемии и подавлением антиэндотоксинового иммунитета [22, 32]. Увеличенное проникновение эндотоксина в кровоток может быть связано с развитием при дисбактериозе изменений в слизистой кишечника и увеличенным размножением в кишечнике условно патогенной микрофлоры [58, 76].

В связи с широким распространением кишечных дисбактериозов в настоящее время, особенно у людей старших возрастов, мы провели микробиологическое изучение испражнений у 57 больных ХИНК, характеризовавшихся наличием симпотомов расстройства функций кишечника. Кроме того, у этих больных было изучено содержание антител к эндотоксину и некоторым микроорганизмам.

Микробиологическими критериями наличия дисбактериоза считали следующие показатели: содержание бифидобактерий менее 10⁹, лактобактерий – менее 10⁶, кишечной палочки – более 10⁹, других условно патогенных энтеробактерий – более 10³.

Наличие всех перечисленных критериев было выявлено у 29 обследованных, у остальных обследованных пациентов были обнаружены лишь отдельные нарушения микрофлоры кишечника. При этом нужно подчеркнуть, что у 29 пациентов с наличием всех изученных микробиологических признаков дисбактериоза было отмечено повышение титров антител к бифидобактериям в 2-3 раза по сравнению с нормой (3,6-4,6 мкг в 1 мл сыворотки или плазмы). Характерно, что группы пациентов, различавшихся по содержанию антител к бифидумбактериям, различались также по содержанию эндотоксина в плазме крови и титрам антиэндотоксиновых и антибактериальных антител (табл.32).

Из табл.32 видно, что у пациентов с повышенным содержанием антител к бифидумбактериям значимо (р<0,05) повышается также содержание эндотоксина в плазме крови и содержание антител к ЛПС О14, к протею и бактериодам. В то же время значимо (р<0,05) снижается содержание антител к гликолипиду. Эти изменения полностью согласуются с предположением об увеличенной транслокации бактерий и эндотоксина из кишечника в кровоток при кишечном дисбактериозе.

Таблица 32

СОДЕРЖАНИЕ ЭНДОТОКСИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК, РАЗЛИЧАЮЩИХСЯ ПО СОДЕРЖАНИЮ АНТИТЕЛ К БИФИДОБАКТЕРИЯМ

Объекты исследования	Изучаемые показатели в группах
	Высокое содер- жание антител к бифидумбак-териям (n=29)	Нормальное содержание антител к бифидум- бактериям (n=28)	Госпитальный контроль (п=21)	Норма (п = 20)
Эндотоксин в плазме (EU/мл)	24,07 ± 1,83*	15,69 ±4,66*	0,19 ± 0,06	0 – 1
Антитела к :
Гликолипиду (у.е.ОП)	137,08 ± 20,88*	224,27 ± 20,88*	184,27 ± 26,05	200
ЛПС E.coli O14 (у.е.ОП)	885,72 ± 33,59*	551,83 ± 25,95*	362,0 ± 27,04	400
Синегнойная палочка(мкг/мл)	16,84 ± 3,88	16,94 ± 3,84	23,94 ± 7,04	13,3
Протей (мкг/мл)	41,01 ± 2,66*	20,26 ± 3,24*	85,26 ± 1,73	14,7
Клебсиелла (мкг/мл)	67,23 ± 2,7	78,87 ± 6,06	111,29 ± 3,27	31,0
Бактероиды (мкг/мл)	10,14 ± 1,29*	4,03 ± 1,04*	49,51 ± 3,21	5,5

Примечание: * - значимые (p<0,05) различия между группами

Таким образом, комплекс проведенных лабораторных исследований позволил установить, что при атеросклеротических поражениях у лиц пожилого и старческого возраста отмечается высокое содержание эндотоксина в плазме крови при дефиците антиэндотоксинового иммунитета, т.е. имеет место феномен эндотоксиновой агрессии. Развитию этих явлений у пациентов с ХИНК способствует дисбактериоз кишечника.

Очевидно, что выраженность эндотоксинемии, активность и "оперативность" реагирования компонентов антиэндотоксиновой защиты будет, скорее всего, прямо или косвенно связана с развитием общих реакций организма, т.е. с проявлением различных клинических синдромов, обусловленных степенью артериальной недостаточности нижних конечностей и наличием различных осложнений.

6.2. Синдром общей интоксикации и эндотоксинемия при ХИНК у пациентов старших возрастных групп.

Известно, что одним из основных диагностических синдромов при присоединении терминальных осложнений является синдром интоксикации (СИ). Он представляет собой вариант развития защитной реакции на поступление токсина в кровоток и проявляется группой симптомов, указывающих на попытку организма различными путями освободиться от яда (лихорадка, рвота, диарея, гипервентиляция и т.п.). Патологическим, извращенным проявлением СИ является нейротоксикоз пожилого и старческого возраста - состояние прямо угрожающее жизни больного [30].

Наиболее часто клинико-патофизиологическая картина токсикоза представляет собой сочетание признаков гипоксической энцефалопатии, гипостатической пневмонии, сердечно-сосудистой недостаточности вплоть до развития острого инфаркта миокарда или острого нарушения мозгового кровообращения.

Мы провели изучение возможной связи симптомокомплекса СИ с показателями содержания эндотоксина в плазме крови и титрами антиэндотоксиновых антител. Полученные результаты представлены в табл.33.

Таблица 33

ПОКАЗАТЕЛИ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ТИТРЫ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК ПРИ НАЛИЧИИ СИНДРОМА ИНТОКСИКАЦИИ

Выраженность синд-рома интоксикации	Показатели содержания:
	Эндотоксин в плазме крови (EU/мл)	Антитела к гликоли- пиду (у.е.ОП)	Антитела к ЛПС E.coli O14 (EU/мл)
СИ отсутствует	12,06±2,84 (п=17)	301,8±30,96 (п=18)	709 ±13,3 (п=18)
СИ имеется в том числе:	32,92±2,21 (п=23)	266,68±42,09 (п=25)	557,08±74,51 (п=25)
СИ выражен умеренно	19,43±2,48 (п=10)	340,27±87,4 (п=11)	412,54±66,8 (п=11)
СИ выражен значительно	33,79±3,15 (п=13)	208,8±25,2 (п=14)	670,6±11,4 (п=14)

Из табл.33 видно, что чем выраженнее в клинике проявления интоксикации, тем выше показатели ЛАЛ-теста (связь статистически значима: р<0,01). При значительно выраженном СИ отмечается значимое (p<0,05) снижение антител к гликолипиду.

Ввиду того, что СИ является понятием, включающим ряд объективных и субъективных признаков, мы в качестве одного из параметрических показателей интоксикации выбрали выраженность температурной реакции организма в период развернутых проявлений СИ и провели анализ связи температурной реакции и показателей эндотоксинемии и титров антиэндотоксиновых антител. Результаты анализа, приведенные в табл.34, показывают, что у пациентов с повышенной температурой тела отмечалось значимо (p<0,05) более высокое содержание эндотоксина в плазме крови. Кроме того, обнаруживается некоторое повышение титров антител к гликолипиду и ЛПС E.coli О14.

Таблица 34

ПОКАЗАТЕЛИ СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ТИТРЫ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ ТЕМПЕРАТУРНОЙ РЕАКЦИИ

Температра тела в момент обследования, С^0	Показатели содержания:
	Эндотоксин в плазме крови (EU/мл)	Антитела к гликоли- пиду (у.е.ОП)	Антитела к ЛПС E.coli O14 (EU/мл)
Менее 37	9,02±1,94 (п=8)	188,6±19,37 (п=12)	520,5 ±13,19 (п=12)
37 и более в том числе:	26,06±2,2 (п=28)	263,71±23,4 (п=32)	617,43±70,3 (п=32)
37 – 37,9	23,49±4,31 (п=14)	283,3±27,5 (п=16)	612,43±9,83 (п=16)
38 – 38,9	24,52±1,04 (п=12)	252,5±41,91 (п=14)	601,21±11,4 (п=14)
39 и выше	36,21±2,11 (п=2)	153±58 (п=2)	771±27,2 (п=2)

Мы провели также изучение показателей эндотоксинемии у больных ХИНК, имеющих осложнения, при которых проявления интоксикации выходят на первый план и, зачастую, определяют клиническую картину, тяжесть и прогноз заболевания (табл.35).

Как видно из табл.35, при остром инфаркте миокарда, острой сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточности и других осложнениях зарегистрированы те же закономерности, что и в целом при СИ, но различия в группах проступают более отчетливо. При наличии острого инфаркта миокарда, острой сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточности, тромбозе шунта, профузном кровотечении и нагноении раны показатель содержания эндотоксина в плазме крови значимо (р<0,01) превышает уровень его содержания в крови больных без СИ (табл.33).

Таблица 35

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТОКСИНЕМИИ И ТИТРОВ АНТИЭНДОТОК-СИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЫРАЖЕННОСТИ ОСЛОЖНЕНИЙ

Виды осложнений	Изучаемые показатели
	Плазменный ЭТ, EU/мл, ЛАЛ	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.
Все осложнения, в т. ч.:	20,37±2,00* n=16	209,31±26,62 n=16	696,8±13,5*** n=16
Острый инфаркт миокарда	23,1±0,81* n=3	183,33±75,89 n=3	561,33±19,28 n=3
Острая сердечно-сосудистая недостаточность	20,14±1,56* n=2	179±32 n=2	581,22±12,31 n=2
Острая печеночно-почеч-ная недостаточность	31,12* n=1	114 n=1	849* n=1
Местные, в т. ч.:	21,95±1,94* n=10	232,70±36,07 n=10	617±16,68 n=10
Тромбоз шунта	23,22±1,10* n=5	236±47,22 n=5	399,2±75,45 n=5
Профузное кровотечение	30,24±3,05* n=2	163±10,01 n=2	402±10,5 n=2
Нагноение раны	20,0±0,50* n=2	234±11,80 n=2	593±24,10 n=2
Лимфорея	15,0* n=1	352 n=1	459 n=1
Группа сравнения n=21	0,2±0,06	170,45±14,73	363,72±28,30

Примечание: ^*- показатели, значимо отличающиеся от показателей нормы (р<0,01),

^** - значимые различия между группами (р<0,05),

^*** - показатели, значимо отличающиеся от показателей нормы (р<0,05).

Нами проведено также исследование динамики показателей содержания эндотоксина и состояния антиэндотоксиновой защиты у больных терми-нальными формами синдрома интоксикации с присоединением, как правило, тромбоза шунта или развитием местных раневых осложнений: профузного эррозивного кровотечения, нагноения ран или лимфореи (табл.36).

Таблица 36

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ЭНДОТОКСИНА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК С ИНТОКСИКАЦИЕЙ ПРИ ПРИСОЕДИНЕНИИ ОСЛОЖНЕНИЙ

Осложнения, дни проявления	Изучаемые показатели
	Содержание ЭТ, EU/мл, ЛАЛ	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.
Острый инфаркт:	23,1±81* n=2	183,3±75,9* n=3	561±19,28 n=3
1-3 сутки	31,2* n=1	149 n=1	261 n=1
5-14 сутки	15,0* n=1	711,5±20,9* n=2	18,71±0,49 n=2
Сердечно-сосудистая недостаточность, 7-13 сутки	20,14±1,56* n=2	179±32 n=2	1223±70,2 n=2
Раневые осложнения:	24,37±1,43* n=4	229,4±60,16 n=5	834,8±30,87 n=5
1-3 сутки	30,5* n=1	264 n=1	2027 n=1
10-14 сутки	18,30±4,30*^,** n=3	220,75±76,86 n=4	536,75±10,38 n=4
Тромбоз шунта:	20,22±1,10* n=5	236±47,22 n=5	399,2±75,5** n=5
1-3 сутки	22,3±0,86* n=2	149±30,51 n=2	279,5±15,5** n=2
10-14 сутки	15,3±1,96* n=3	294±58,62 n=3	479,5±15,5 n=3
Группа сравнения n=21	0,2±0,06	170,45±14,73	363,72±28,30
Норма	0-1	200	400

Примечание: ^*- значимые отличия от показателей нормы (р<0,01),

^** - значимые отличия от показателей в других группах (р<0,05),

^*** - значимые отличия от показателей нормы (р<0,05)

В первые трое суток развития осложнений регистрировали эндотоксинемию, показатели которой в 1,5-2 раза превышали показатели в группах с поздними проявлениями осложнения (7 и более суток). Титры антител к гликолипиду изменялись незначительно, но антитела к ЛПС О14 во всех случаях, кроме тромбоза шунта, были выше показателей нормы.

Таким образом, при сопоставлении показателей эндотоксинемии и антиэндотоксиновой защиты с выраженностью синдрома интоксикации у пациентов с тромбозом шунта, острым инфарктом миокарда, сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточностью показана та же взаимосвязь: чем больше выражен общетоксический синдром, тем больше концентрация ЭТ в плазме крови.

В наших исследованиях было отмечено также отсутствие у некоторых больных лихорадочного синдрома или его эпизода (кратковременное повышение температуры тела) на фоне высоких показателей плазменного ЭТ. Под толерантностью к температурной реакции у больного понимали отсутствие повышения температуры на операцию большого объема и продолжительности (3,5-5 часов) или на развитие осложнения после операции. Результаты изучения показателей эндотоксинемии и титров антиэндотоксиновых антител у больных ХИНК с толерантностью к температурной реакции показано в табл. 37.

Таблица 37

ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТОКСИНЕМИИ И ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНЫХ ХИНК ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ТЕМПЕРАТУРНОЙ РЕАКЦИИ

Характер Осложнения	Изучаемые показатели
	ЭТ в плазме, EU/мл, ЛАЛ	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.
Без осложнений	17,18±0,48*^,** n=10	174,26±13,58 n=11	1564,8±21,1*** n=11
С наличием послеоперационныхосложнений	9,34±0,47*^,** n=5	169,18±15,21 n=5	566,15±29,01 n=5
Группа сравнения п=21	0,2±0,06	170,45±14,73	363,78±28,30
Норма	0-1	200	400

Примечание: ^*- значимые отличия от нормы (р<0,01), ^**- значимые различия между группами (р<0,05), ^***- значимые отличия от нормы (р<0,05).

Как видно из табл. 37, у толерантных к температурной реакции больных с наличием осложнений содержание ЭТ в плазме крови было значимо (р<0,05) более высоким, чем у больных без осложнений. Кроме того, у больных без осложнений были значительно более высокими титры антител к ЛПС О14.

Мы попытались оценить также взаимосвязь гранулоцитарного фактора и толерантности к температурной реакции при СЭЕ у больных ХИНК старших возрастных групп.

Известно, что липополисахарид грамотрицательных бактерий связывается полиморфноядерными лейкоцитами (гранулоцитарный фактор), что приводит к его нейтрализации. Поэтому исследование нейтрофилов крови и лейкоцитоза является важным звеном в изучении эндотоксинемии и ЭА. Динамика лейкоцитоза до и после операции у пациентов с ХИНК старших возрастных групп с толерантностью к температурной реакции представлена в таблице 38.

Таблица 38

ДИНАМИКА ЛЕЙКОЦИТОЗА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП С ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ТЕМПЕРАТУРНОЙ РЕАКЦИИ ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Характер Осложнения	Изучаемые показатели
	до операции			после операции
	Цитоз, абс.кол., х10^9/л	Нейтрофилы, %		Цитоз, абс.кол., х10^9/л	Нейтрофилы, %
		Сегмен-тирован.	палочко-ядерные		сегмен-тирован.	палочко-ядерные
Без осложнений	6,55± 0,78	5,0± 0,78	67,33± 2,06	7,35± 0,72	4,42± 1,17	63,33± 1,74
C осложнениями послеоперационного периода	6,81± 1,25	3,50± 1,05	59,4± 4,37	10,07± 1,0*	4,50± 0,28	61,4± 4,37

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,05).

Из табл.38 видно, что у толерантных к температурной реакции больных с осложнениями содержание лейкоцитов после операции значимо (p<0,05) увеличивалось, но без сдвига лейкоцитарной формулы влево.

Наиболее частым лабораторным показателем ответа на ЭА является лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При изучении показателей эндотоксинемии и титров антиэндотоксиновых антител у 15 пациентов с лейкоцитозом крови установлено, что наиболее высокий показатель плазменного ЭТ выявлен у 10 пациентов с гипертермией (температура тела от 37,2°С до 38,2°С), а также у 5 пациентов с послеоперационными хирургическими осложнениями. Такими осложнениями явились: тромбоз шунта - у 2 (1-3 сутки после операции), нагноение раны после ампутации - у 2 (3 и 10 сутки), лимфорея - у 1 (13 сутки) (табл.39).

При изучении связывания эндотоксина лейкоцитами у больных ХИНК с лейкоцитозом крови без осложнений до операции выявлены ПЯЛ, связавшие ЭТ in vivo и in vitro, но значительно ниже в группе сравнения и больных ХИНК с температурной реакцией. В послеоперационном периоде сохранялись резервы связывания ЭТ, которые были выше, чем в группе сравнения, а в остальных группах с осложнениями они отсутствовали (табл.39). Такая динамика связывания эндотоксина лейкоцитами указывала на истощение клеточного звена иммунитета к ЭТ в группах пациентов с ХИНК при наличии лейкоцитоза крови со сдвигом лейкоформулы влево и послеоперационными осложнениями. При изучении динамики титров антиэндотоксиновых антител и антител к антигенам грамотрицательных бактерий у пациентов с ХИНК и лейкоцитозом крови во всех группах больных выявлено повышение концентрации антигликолипидных антител в 1,7-2,2 раза, антиэшерихиозных антител в 3-4 раза (р<0,01 и р<0,05). Титры антител к антигенам протея, клебсиеллы и бифидумбактерий повышены со статистической достоверностью.

Таблица 39

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ЛЕЙКОЦИТОЗОМ КРОВИ

Характер осложнения	Изучаемые показатели, %
	ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo		ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo+in vitro		Резервы связывания
	до операции	После операции	до операции	после операции	до операции	после операции
Без осложнений n=4	1,25±0,7*	2,25±1,14	0,75±0.3*	3,75±1,24	0,00±0,00	1,5±0,1
Осложнения после операции n=2	0,00±0,00	1±0,70	0,00±0,00	1±0,70	0,00±0,00	0,00±0,00
Температурная реакция n=7	3,3±0,79	3±1,01	4±0,77	2±0,44	0,7±0,98	0,00±0,00

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от группы сравнения (р<0,05).

Для гранулоцитарного звена на момент развития осложнений в послеоперационном периоде характерно увеличение лейкоцитов на 80% и сегментированных нейтрофилов на 20% (табл.40).

Таблица 40

ДИНАМИКА ЛЕЙКОЦИТОЗА КРОВИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ

Характер осложнения	Изучаемые показатели
	до операции			После операции
	Цитоз, абс.кол. х10^9/л	Нейтрофилы, %		Цитоз, абс.кол. х10^9/л	Нейтрофилы, %
		сегмен-тирован.	палочко-ядерные		сегмен-тирован.	палочко-ядерные
Без осложнений n=4	6,45± 1,15	2,20± 0,73	66,20± 1,90	10,96± 1,44	2,0± 0,77	71,75± 4,58**
C осложнениями после операции n=2	6,31± 0,40	3,83± 0,79	64,53± 2,15	11,42± 9,93*	7,61± 1,64	69,30± 2,05
Температурная реак-ция после операции n=7	6,34± 0,39	3,35± 0,61	64,82± 1,71	11,41± 0,84*	6,35± 1,64	69,88± 1,85**

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,01),

** - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,05).

Далее, нами отмечено нарастание плазменного ЭТ в 1,5-2 раза у па-циентов с температурной реакцией и с осложнениями послеоперационного периода по сравнению с показателями больных, не имеющих осложнений (р<0,01 и р<0,05) (табл.41).

При рассмотрении связывания ЭТ лейкоцитами у больных ХИНК с толерантностью к лейкоцитозу крови отмечено значительное снижение связывания ЭТ полиморфноядерными лейкоцитами in vivo до операции у пациентов с развившимися осложнениями. В группе больных без осложнений и с осложнением в виде температурной реакции количество ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo соответствовало показателям пациентов группы сравнения. После операции резервы связывания определены у больных без осложнений, а в остальных группах они отсутствовали.

Таблица 41

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ОСЛОЖНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ТОЛЕРАНТНОСТЬЮ К ЛЕЙКОЦИТОЗУ КРОВИ

Характер осложнения	Изучаемые показатели, %
	ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo		ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo + in vitro		Резервы связывания
	до операции	после операции	до операции	после операции	до операции	после операции
Без осложнений n=2	3	1,5±0,5*	1,5±0.5*	2±0,00	0,00±0,00	0,4±0,5
Осложнения после операции n=3	0,33±0,27	5±1,05	3±1,68	5±1,52	2,67±1,41	0,00±0,00
Температурная реакция после операции n=7	3,4±1,08	2,92±1,31	3,8±1,23	2,71±0,88	0,4±0,15	0,00±0,00

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от группы сравнения

Такая динамика антиэндотоксиновых факторов указывает на возможное истощение резервных возможностей гуморального и гранулоцитарного звена у больных пожилого и старческого возраста с толерантностью к лейкоцитозу в послеоперационном периоде в зависимости от наличия или отсутствия осложнений.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что нарастание общетоксического синдрома в терминальной стадии болезни сопровождается значительным приростом плазменного ЭТ и снижением концентрации антиэндотоксиновых антител.

Четкая взаимосвязь между выявляемым симптомокомплексом общетоксических проявлений и изучаемыми лабораторными показателями подтверждается на примере синдрома интоксикации - наиболее яркого клинического проявления атеросклероза при ХИНК - острого инфаркта миокарда, тромбоза шунта и разнообразных раневых осложнений.

Принципиальным моментом, характеризующим особенность развития эндотоксинемии в подобных случаях, является умеренно увеличенный уровень антигликолипидных и антиэшерихиозных, но, по-видимому, недостаточный для купирования патогенных свойств ЛПС.

7. ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТОКСИНЕМИИ И АНТИЭНДОТОКСИНОВОГО ИММУНИТЕТА ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО И КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХИНК У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА

7.1. Изменения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового им-мунитета у больных ХИНК в послеоперационном периоде.

Основу хирургического лечения ХИНК у лиц старших возрастных групп составляют разнообразные реконструктивные операции на аорте и магистральных сосудах нижних конечностей и другие оперативные вмешательства, перечень которых приведен в табл.42.

Таблица 42

ОПЕРАТИВНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

Вид операций	Количество (абс.число)
	операций	осложнений
Бифуркационное аорто-бедренное шунтирование Линейное аорто-бедренное шунтирование Подвздошно-бифеморальное аллошунтирование Перекрестное бедренно-бедренное шунтирование Бедренно-подколенное шунтирование Подключично-бифеморальное шунтирование Профундопластика из ОБА с переходом на ГАБ Тромбэктомия из подвздошной, ГАБ и ПАБ Поясничная симпатэктомия Ампутация нижней конечности	11 4 4 9 8 2 8 2 25 29	1 1 - 1 5 - 1 1 2 7
Всего	102	19

Примечание: ОБА - общая бедренная артерия; ГАБ - глубокая артерия бедра; ПАБ - поверхностная артерия бедра.

В зависимости от наличия или отсутствия осложнений после различных оперативных вмешательств больные были разделены на две группы: первую группу составили 84 (82,2%) пациента без осложнений после операций, вторую группу – 18 (17,8%) пациентов с различными осложнениями в послеоперационном периоде. Виды осложнений во второй клинической группе приведено в табл.43.

Таблица 43

ВИД ОПЕРАЦИЙ И ТИПЫ ОСЛОЖНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ХИНК II КЛИНИЧЕСКОЙ ГРУППЫ

Типы осложнений	Реконструктив-ные операции на сосудах	Поясничная симпат- эктомия	Ампутация нижней конечности
Сосудистые: Тромбоз шунта Профузное артериальное кровотечение Продолжающийся сухой некроз пальцев	5 1* 1
Раневые: Лимфорея раны Ишемический некроз культи Расхождение краев раны	1		1 2
Общие: Острый инфаркт миокарда Острое нарушение мозгового кровообращения Острая сердечно-сосудистая недостаточность	1*	1 1	1 2
Прочие: Фантомные боли культи Ишемический неврит стопы	1		1
Всего	10	2	7

Примечание: * - наличие двух осложнений у одного больного

Показатели содержания эндотоксина в плазме крови больных ХИНК приведены в табл. 44.

Таблица 44

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭТ В ПЛАЗМЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ

Сроки лечения (сутки)	Содержание эндотоксина в плазме крови (EU/мл)
	Реконструктивные операции		Поясничная симпатэктомия		Ампутация нижней конечности
	I группа n=20	II группа n=9	I группа n=13	II группа n=2	I группа n=20	II группа n=7
До операции	5,90±0,31	29,11±1,3	17,4±4,46	32,04± 8,02	21,15± 1,59	43,14± 4,13
1	2,66±1,15	15,84± 3.68	7,9±2,28	16,06± 4,24	13,74± 0,76	26,12± 3,11
3-5	2,60±0,97	20,73±0,8	2,15±0,82	12,81± 0,31	10,66± 0,62	16,87± 4,15
7-10	1,18±0,46	12,48± 0,49	1,15±0,43	2,81±0,15	1,39±0,36	3,48±2,12

Примечания: I группа – больные без осложнений в послеоперационном периоде, II группа – больные с осложнениями в послеоперационном периоде. 1) В 1 группе после реконструктивных операций различия в показателях до и в разные дни после операции значимы (p<0,05), 2)во II группе после реконструктивных операций различия между показателями до и после операции значимы только через 7-10 дней после оперативного вмешательства (р<0,05), 3) В 1 группе после симпатэктомии различия в показателях до и во все дни после операции значимы (р<0,05), во II группе после симпатэктомии различия в показателях до и после оперативного вмешательства значимы (р<0,05) только через 7-10 дней после операции, 4) в 1 группе после ампутации нижней конечности показатели до и после операции значимы (р<0,05) во все дни после хирургического вмешательства, 5) во II группе после ампутации различия в показателях до и после операции значимы (р<0,05) только через 3-5 и 7-10 дней, 6) показатели содержания эндотоксина до операции во всех II группах значимо выше (р<0,05), чем в I группах, 7) показатели до операции в 1 группе после поясничной симпатэктомии и в 1 группе после ампутации нижней конечности значимо (р< 0,05) выше, чем в 1 группе после реконструктивных операций, 8) показатели до операции в 1 группе после ампутации значимо выше (р< 0,05), чем в 1 группе после поясничной симпатэктомии.

Как видно из табл.44, во всех группах с осложнениями содержание эндотоксина в плазме крови до операции было значительно более высоким, чем в группах без послеоперационных осложнений. Иными словами, благополучный исход операции коррелирует с содержанием эндотоксина в плазме крови. В связи с этим можно полагать, что повышенное содержание эндотоксина в кровотоке является одним из факторов, способствующих развитию осложнений. Поэтому содержание эндотоксина в плазме крови до операции можно рассматривать как показатель прогноза развития возможных осложнений. Характерно также, что в 1 группах, т.е. в группах без послеоперационных осложнений после поясничной симпатэктомии и ампутации нижней конечности, содержание эндотоксина в плазме до операции было значительно более высоким, чем до операции в 1 группе после реконструктивных операций. Кроме того, содержание эндотоксина до операции в 1 группе после ампутации было значительно более высоким, чем до операции в 1 группе после поясничной симпатэктомии. Выбор проведенного оперативного вмешательства зависел от тяжести клинического состояния больного. Реконструктивные операции проводили при более благоприятном клиническом состоянии, чем поясничная симпатэктомия и тем более ампутации. Как видно, более тяжелое состояние четко коррелирует с более высоким содержанием эндотоксина в кровотоке. Об этом свидетельствуют также данные о снижении содержания эндотоксина в кровотоке при купировании осложнений.

До операции у 27 больных с критической ХИНК и у 11 пациентов со IIб - III степенью ХИНК с наличием послеоперационных осложнений после реконструктивных и паллиативных операций выявили признаки ЭА, потому что концентрации плазменного ЭТ были в 2-5 раз выше, чем у пациентов с благоприятным послеоперационным периодом. У 53 больных без осложнений после операций выявлено постепенное снижение ЭТ в плазме крови после оперативного лечения. У 16 пациентов на момент развития осложнения отмечали значительное повышение концентрации плазменного ЭТ, которая после купирования осложнения постепенно снижалась. У 2 больных с острым инфарктом миокарда после ампутации нижней конечности концентрация плазменного ЭТ сохранялась на высоком уровне. Впоследствии у этих больных наступил летальный исход.

Не менее интересны также данные о связывании эндотоксина лейкоцитами до и после операции у больных ХИНК. Показатели связывания эндотоксина лейкоцитами у больных ХИНК после оперативных вмешательств представлены в табл.45.

Таблица 45

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ХИНК ПОСЛЕ ОПЕРАТИВНЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ

Сроки лечения (сутки)	Изучаемые показатели, %
	ЛПС-позитивные лейкоциты, In vivo			ЛПС-позитивные лейкоциты, In vivo+in vitro			Резервы связывания
	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13
До лечения	4,90± 1,14	2,71± 0,96	2,2± 0,55*	5,0± 1,07	4,85± 0,91	2,25± 0,47	0,1± 0,07	2,13± 0,95	0,05± 0,10
1	-	0,2± 0,17	2,25± 0,55*	-	0,33± 0,17	3,21± 0,86*	-	0,13± 0,02	0,96± 0,31
3-5	-	2,5± 0,58	1,5± 0,85	-	1,75± 0,24	1,02± 0,54**	-	0,00± 0,00	0,00 0,00
7-10	2,7± 0,54	5,71± 1,53	2,25± 0,62	4,5± 0,39	4,28± 0,99	3,21± 0,80	3,3± 0,92	0,00± 0,00	0,96± 0,12

Примечания: Гр.ср. – группа госпитального контроля, 1 группа – больные без осложнений в послеоперационном периоде, II группа – больные с послеоперационными осложнениями.

1)различия между I и II группами in vivo значимы (p<0,05) через 7-10 дней после операции,

2) различия между 1 и II группами in vivo + in vitro значимы (р<0,05) до лечения,

3) различия в показателях резервов связывания между 1 и II группами значимы (p<0,05) до лечения, через 1 и 7-10 дней после операции.

Как видно из табл.45, группа больных с неосложненным послеоперационным течением отличалась от группы пациентов с послеоперационными осложнениями более высоким содержанием ЛПС-позитивных лейкоцитов in vivo + in vitro, а также более высоким показателем резервов связывания перед операцией. Следует особо подчеркнуть, что больные, обладавшие резервами связывания эндотоксина лейкоцитами до операции, гладко, без осложнений прошли послеоперационный период в течении 10 дней наблюдений после хирургического вмешательства. В то же время у больных с развившимися послеоперационными осложнениями резервы связывания эндотоксина лейкоцитами до операции практически отсутствовали. Поэтому показатель резервов связывания эндотоксина лейкоцитами перед операцией также может быть использован для прогноза возможного развития послеоперационных осложнений.

О важности оценки показателей антиэндотоксинового иммунитета свидетельствуют также данные о состоянии гуморального иммунитета к эндотоксину , в частности, к гликолипиду хемотипа Re у больных ХИНК после оперативных вмешательств. Эти данные представлены на рис.8 Как видно на рис. 8, в группе больных без послеоперационных осложнений титры антител к гликолипиду до операции были повышены по сравнению с нормой на 20% (p<0,05). В то же время в группе больных с осложнениями титры антигликолипидных антител перед операцией были снижены по сравнению с нормой на 15% (p<0,05). Далее, у больных без послеоперационных осложнений после оперативного вмешательства, отмечалось нарастание титров антигликолипидных антител до 150% по сравнению с нормой (р < 0,05) через 3-5 и 7-10 суток. Наоборот, у больных с осложнениями к 3-5 и 7-10 суткам после операции наблюдалось снижение титров антител к гликолипиду на 25% (p<0,05). Следовательно, уровень антительной защиты от эндотоксина также очень важен для оценки возможности развития осложнений после оперативного вмешательства у больных ХИНК.

.

Рис.8. Динамика титров антигликолипидных антител у больных ХИНК после оперативных вмешательств

Совокупность полученных результатов достаточно убедительно, на наш взгляд, демонстрирует важную роль эндотоксиновой агрессии, гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета в патогенезе и клинике ХИНК. Наличие эндотоксина в плазме крови больных и состояние лейкоцитарного и гуморального иммунитета к эндотоксину необходимо учитывать при выборе тактики оперативного лечения и прогноза послеоперационного течения у больных ХИНК. Более подробное описание оперативных вмешательств у больных ХИНК приведено в последующих разделах.

7.2. Реконструктивные операции на сосудах у лиц старших возрастных групп.

Мы выделили две группы больных: первую группу составили 25 пациентов пожилого возраста и вторую группу - 23 пациента старческого возраста. Основные оперативные вмешательства в 1 группе были следующие: бифуркационное аорто-бедренное шунтирование - у 8 человек, линейное аорто-бедренное шунтирование - у 4, бедренно-подколенное шунтирование - у 8 и перекрестное бедренно-бедренное шунтирование - у 5 пациентов. Среди 25 пациентов пожилого возраста у 6 развились различные осложнения: у 5 человек - тромбоз шунта, у 1 - профузное артериальное кровотечение с последующим развитием острого инфаркта миокарда.

Клинический пример № 1.

Больной Д-н, 71 год. Поступил в Московский госпиталь ветеранов войн

№2 15 ноября 1999 года с жалобами на перемежающуюся хромоту при ходьбе через 30-40 метров, зябкость стоп, боли в первых пальцах стоп, периодические ночные судороги в икрах, более выраженные на левой конечности. 5 лет страдает атеросклерозом сосудов нижних конечностей. Ежегодно лечится в ГВВ № 2.

При осмотре общее состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые с незначительным бледноватым оттенком. Аускультативно в легких - дыхание везикулярное, в нижних отделах ослабленное. ЧДД - 18 в 1 мин. Границы относительного притупления в области сердца расширены на 1 см. Тоны сердца приглушены. Пульс - 78 уд. в 1 мин удовлетворительного наполнения и напряжения. АД - 160/90 мм рт.ст.

Местно. На брюшной аорте и бедренных артериях систолический шум, на подколенных артериях пульсация не определяется. В области стоп и голени вены наполнены слабо, стопы холодные наощупь. Движения и чувствительность на нижних конечностях сохранены в полном объеме. При пальпации в икроножных мышцах отмечается напряжение и умеренная болезненность.

В нервно-психическом статусе отмечается мнестико-интеллектуальное снижение личности.

В общих анализах мочи и крови - без патологических изменений.

На ЭКГ - электрическая ось сердца отклонена влево, синусовый ритм, признаки гипертрофии левого желудочка.

Реовазография нижних конечностей - признаки органических изменений артерий. Умеренно снижено кровенаполнение правой голени и стопы, значительно - на левой голени и стопе. Реактивность на нитроглицерин достаточная справа и отсутствует слева. Реовазографический индекс (РИ): правая голень - 1,0, правая стопа - 0,9; левая голень -0,45, левая стопа - 0,4. После приема нитроглицерина: правая голень - 1,1, правая стопа - 1,2, левая голень - 0,3, левая стопа - 0,5.

Ультразвуковое допплерографическое исследование (УЗДГ) нижней конечности - кровоток по бедренной артерии - магистральный, по подколенной и задней большеберцовой - коллатеральный. ЛБИ=0,58 усл.ед.

При проведении транслюмбальной аорто-артериографии выявлено: слева - общая подвздошная артерия - локальный стеноз »50% в средней трети, в дистальном отделе выше бифуркации стеноз »50%, общая бедренная артерия стенозирована на 40% кальцинированной бляшкой преимущественно по задней стенке, устье глубокой бедренной артерии стенозировано на 60%. Поверхностная и подколенная артерии слева стенозированы циркулярной атеросклеротической бляшкой более чем на 70%. Передняя и задняя большеберцовая и малоберцовая артерии визуализируются на всем протяжении.

Заключение: атеросклероз сосудов нижних конечностей. Стеноз подвздошных артерий слева и глубокой бедренной артерии. Множественные стенозы левой поверхностной бедренной и подколенной артерий.

В клинико-биохимических показателях крови до операции выявлены следующие особенности: повышение билирубина сыворотки крови - 36,4 мкмоль/л, фибриногена - 7,4 г/л.

Основной диагноз: Атеросклероз. Стеноз подвздошных артерий. Окклюзия ПБА. Хроническая ишемия нижних конечностей IIб степени.

Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь II ст. ИБС: стенокардия IY ф.к., мультифокальный атеросклероз, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ДАЭ II ст.

27 ноября 1999 года больному выполнена операция - бедренно-подко-ленное шунтирование протезом "Гортекс" слева. Результат ревизии во время операции: общая бедренная артерия пульсирует удовлетворительно, стенки артерии утолщены, местами кальцинированные бляшки; глубокая артерия мягкая, пульсирует удовлетворительно; поверхностная артерия окклюзирована. Центральный кровоток по общей бедренной артерии и ретроградный кровоток из глубокой бедренной артерии удовлетворительные.

Продолжительность операции составила 2 часа 50 минут.

В послеоперационном периоде через 1 сутки, 28 ноября в 16 часов 25 минут у больного в палате развилось острое профузное артериальное кровотечение из шунта левой бедренной артерии. Объем кровопотери составил 1000 мл. Была проведена экстренная операция: перевязка общей бедренной артерии, экстраанатомическое подвздошно-глубокобедренное шунтирование протезом "Гортекс". Продолжительность операции составила 3 часа 55 минут. Позднее на 14 сутки лечения (с 1 декабря 1999 г.) выявлено нагноение раны. Произведен бакпосев на флору и чувствительность к антибиотикам: выделен Staphylococcus aureus, чувствительный к оксациллину, линкомицину, ципрофлоксацину, фузидину. Из-за нефункционирующего сосудистого шунта левого бедра 27 декабря была выполнена операция по его удалению. В дальнейшем явления ишемии нижней конечности нарастали, и 13 января 2000 года была выполнена ампутация на уровне верхней трети левого бедра, а затем 23 февраля 2000 года - реампутация культи бедра.

Во время дальнейшего лечения 31 марта 2000 года у пациента развился острый субэндокардиальный инфаркт миокарда. На ЭКГ: тахикардия, субэндокардиальная ишемия - депрессия ST в I, II, III, AVL, V₃-V₆ до 1 мм. Больной переведен в инфарктное отделение госпиталя.

Клинико-биохимические показатели крови были изучены в 1, 3-5 и 7-10 сутки после первой операции. Отмечено, что сохранялись повышенные показатели общего билирубина (соответственно 42, 40, 32 мкмоль/л) и гипер-фибриногенемия (соответственно 6,8; 5,9; 5 г/л). Показатели протромбинового индекса оставались в пределах верхней границы нормы (соответственно 99, 100, 98%).

Мы провели исследование системной эндотоксинемии и оценили эндо-токсинсвязывающую активность крови у данного пациента. При поступлении пациента в госпиталь уровень ЭТ в плазме крови был повышен и составлял 31,2 EU/мл, в первые сутки после операции - 15,6 EU/мл, на 3-5 сутки - 62,4 EU/мл, на 10 сутки - 156 EU/мл, т.е. у этого больного было констатировано прогрессирование СЭЕ с переходом в эндотоксиновую агрессию (табл.46).

Таблица 46

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИТЕЛ У БОЛЬНОГО Д-НА

(с неблагоприятным исходом)

Сроки лечения после операции (сутки)	Изучаемые показатели
	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.	АТ к синег.пал.мкг/мл	АТ к протею,мкг/мл	АТ к бактероид. мкг/мл	АТ к клебсиелле,мкг/мл	АТ к бифидум,мкг/мл
До операции	159	1352	6,29	44,85	5,65	74,65	10,94
1	110	716	6,04	42,60	2,0	36,87	9,86
3-5	80	625	6,0	40,2	1,0	24,26	8,6
7-10	62	502	3,2	31,2	1,0	20,28	4,2
Норма	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0	3,4

Из табл.46 видно, что до операции выявлено многократное повышение концентрации антител к антигенам E.coli, протею, клебсиелле и бифидумбактериям. К антигенам бактероидов показатели соответствовали норме, к антигенам синегнойной палочки были снижены в 2 раза, а к ГЛП - на 20%. В процессе дальнейшего лечения отмечали снижение концентрации антител от исходных значений в 3-5 раз к антигенам ГЛП, Е.coli, бактероидов, клебсиеллы и бифидумбактерий; в то же время к антигенам протея отмечали лишь незначительное снижение.

Таким образом, выявлена общая тенденция к снижению концентрации антиэндотоксиновых и антибактериальных антител. Показатели содержания эндотоксина в плазме крови имели тенденцию к росту, что свидетельствует о прогрессировании эндотоксинемии. У этого пациента в дальнейшем на 10 сутки после операции развилась эндотоксиновая агрессия в виде грозных осложнений атеросклероза: тромбоза и инфаркта миокарда. Общий койко-день стационарного лечения данного больного -161. 24 апреля 2000 года в удовлетворительном состоянии он был выписан домой.

Приведенный клинический пример указывает на прямую связь между выраженностью ЭА и степенью развития недостаточности антиэндотоксинового иммунитета в механизмах развития послеоперационных осложнений.

Основные оперативные вмешательства во второй группе больных были следующие: профундопластика из общей бедренной артерии с переходом на глубокую артерию бедра - у 8 пациентов, подвздошно-бифеморальное аллошунтирование - у 4, перекрестное бедренно-бедренное шунтирование - у 4, подключично-бифеморальное шунтирование - у 2, бифуркационное аорто-бедренное шунтирование - у 3, тромбэктомия из подвздошной, глубокой и поверхностной бедренных артерий - у 2 больных. Среди 23 пациентов хорошие и удовлетворительные результаты операций получены в 22 случаях, у 1 больного отмечено осложнение атеросклеротического процесса в виде сухого некроза пальцев стоп после тромбэктомии.

Клинический пример № 2.

Больной Л-н, 75 лет. Поступил в Московский госпиталь ветеранов войн №2 20 октября 1999 года с жалобами на перемежающуюся хромоту при ходьбе через 20-30 метров, похолодание стоп, онемение пальцев левой стопы. Страдает ХИНК 8 лет, ухудшение состояния отмечает около 1 года тому назад.

При осмотре общее состояние пациента удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые чистые. Аускультативно в легких - жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы. ЧДД - 20 в 1 мин. При перкуссии границы относительной сердечной тупости расширены на 1,5 см. Тоны сердца приглушены. Пульс 72 уд. в 1 мин удовлетворительного наполнения и напряжения. АД - 170/90 мм рт.ст.

Локальный статус. Аускультативно систолический шум в проекции брюшного отдела аорты, подвздошных артериях. Пальпаторно отсутствует слева пульсация на артериях подколенной, голени. Стопа прохладная. Справа на подколенной артерии и артериях стоп пульсация определяется, но отсутствует на заднеберцовой. Стопа прохладная.

В общих анализах мочи и крови - без патологических изменений. В клинико-биохимических анализах при поступлении выявлено повышение содержания мочевины - 8,7 ммоль/л. Это объясняется наличием у пациента доброкачественной гиперплазии предстательной железы, подтвержденной при УЗИ мочевого пузыря.

На ЭКГ - синусовый ритм, нормальное положение электрической оси сердца, диффузные изменения миокарда.

Реовазография нижних конечностей: признаки органических изменений артерий. Снижено кровенаполнение, более выражено на левой голени и обеих стопах. Реактивность на нитроглицерин отсутствует. РИ: правая голень - 0,8, правая стопа - 0,6; левая голень - 0,5, левая стопа - 0,5.

УЗДГ нижних конечностей: кровоток по бедренным артериям магистральный, по подколенной и заднеберцовой - магистральный измененный. ЛБИ»0,48 усл.ед.

Результаты транслюмбальной аорто-артериографии: девиация брюшной аорты влево. Справа: общая и внутренняя подвздошные артерии контрастируются, проходимы. В наружной подвздошной артерии определяется окклюзия в верхней и средней трети, общая бедренная артерия имеет неровные контуры. Глубокая, подколенная, большеберцовая и малоберцовая артерии визуализируются. Слева: окклюзия общей подвздошной артерии (ОПА) в месте отхождения и в верхней трети. Внутренняя подвздошная артерия плохо визуализируется, наружняя подвздошная артерия контрастируется с неровными контурами. Глубокая, бедренная, большеберцовая и малоберцовая артерии визуализируются. В левой поверхностной артерии выявлено множество участков стенозов. В левой подколенной артерии установлен локальный стеноз на 60%.

Заключение: атеросклероз сосудов нижних конечностей. Окклюзия ОПА слева в месте отхождения и в верхней трети. Множественные стенозы (локаль-но) левой ПБА, стеноз ПА слева в дистальном отделе; окклюзия правой.

Основной диагноз: Атеросклероз. Стеноз подвздошных и левой подко-ленной артерий; окклюзия левой поверхностной бедренной и правой подколенной артерий. Хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей IIб степени.

Сопутствующий диагноз: ИБС: стенокардия II ф.кл., атеросклеротический кардиосклероз, артериальная гипертония, хронический бронхит в стадии ремиссии, метатуберкулезный пневмосклероз, эмфизема легких, ДН I. Двухсторонний деформирующий коксартроз, доброкачественная гиперплазия предстательной железы. ДАЭ II-III ст. Стеноз левой сонной артерии.

18 ноября 1999 года больному выполнена операция подвздошно-бифеморальное аллошунтирование протезом "Гортекс". Продолжительность операции составила 4 часа 30 минут. Во время операции при ревизии сосудов выявлено: стеноз общей подвздошной артерии справа за счет "корытообразной" бляшки по задней и боковым стенкам на 50% и патологическая извитость наружной артерии справа. Общая бедренная артерия, глубокая и поверхностная бедренные артерии справа пульсируют, стенозированы атеросклеротической бляшкой на 50%. Общая бедренная артерия слева слабо пульсирует, стенозирована "корытообразной" атеросклеротической бляшкой с участками кальциноза по передне-медиальной поверхности. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Исследование системной эндотоксинемии показало, что при поступлении данного больного в стационар содержание ЭТ в плазме крови соответствовало 7,8 EU/мл, в 1 сутки после операции - 31,2 EU/мл, на 3-5 сутки - 62,5 EU/мл, на 10 сутки - 3,12 EU/мл. Показатели концентрации антител во время лечения больного Л-на приведены в табл. 47.

Таблица 47

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОНЦЕНТРАЦИИ АНТИТЕЛ У БОЛЬНОГО Л-НА (с благоприятным исходом)

Сроки лечения после операции (сутки)	Изучаемые показатели
	АТ к ГЛП, у.е.О.П	АТ к E.coli 014, у.е.О.П	АТ к синег.пал., мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероидам, мкг/мл	АТ к клебсиелле,мкг/мл	АТ к бифидум,мкг/мл
До операции	168	815	17,65	58,33	9,70	156,46	24,28
1	213	404	7,91	25,94	8,33	41,31	12,86
3-5	188	448	10,21	32,51	7,21	72,32	11,87
7-10	169	561	14,45	37,13	6,75	94,18	18,37
Норма	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0	3,4

Как видно из табл.48, в данном случае показатели концентрации антител к бактериальным антигенам до операции в 2-8 раз превышали показатели нормы (кроме антитет к ГЛП), что указывает на наличие высокой антибактериальной активности крови пациента. В первые сутки после операции как результат ответной реакции на операционную травму отмечали снижение титров антител, а к антигенам ГЛП - незначительное повышение. В последующем отмечали тенденцию к росту ряда показателей, а по некоторым показателям - возвращение к прежнему уровню.

Больной был выписан из стационара на 16 сутки после операции в удовлетворительном состоянии: стопы теплые, дистанция безболевой ходьбы 300 метров, четкая пульсация на бедренных артериях, стопах и левой бранше протеза.

При оценке результатов реконструктивных операций на сосудах был выявлен ряд особенностей. Клинические данные, указывающие на эффективность оперативного вмешательства, представлены в табл. 48.

Таблица 48

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Клинические симптомы	До операции	После операции
Перемежающаяся хромота, м	47±11,12*	237,5±23,16
Спорадические боли в покое, %	28**	14
Парестезии, %	37*	0
Судороги, %	8**	0
"Зябкость", %	25*	0
Язвы на пальцах, %	15**	5
Язвы свода стопы и пятки, %	8	0
Язвы в области голени, %	5	0

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся до и после операции (р<0,01), ** - показатели, достоверно отличающиеся до и после операции (р<0,05).

Основным симптомом при ХИНК у наших пациентов явилась "перемежающаяся хромота". До оперативного лечения у 50% пациентов она имела критические значения дистанции - до 20 метров; у 25% - от 20 до 70 метров; у 25% - от 70 до 200 метров, т.е. по классификации Фонтейна-Покровского у этих больных была IIб - III степень ишемии. После оперативного лечения минимальные значения дистанции перемежающейся хромоты изменились: у 55% пациентов они стали от 100 до 200 метров, у 37% - от 200 до 300 метров, у 8% - свыше 500 метров, т.е. по классификации Фонтейна-Покровского отмечалась IIa - IIб степень ишемии. Отмечено увеличение реовазографического индекса с 0,488±0,06 до 0,538±0,10.

Среди 38 пациентов, перенесших операции шунтирования на магистральных артериях нижних конечностей, осложнения в виде тромбоза шунта отмечены у 5 и профузное артериальное кровотечение у 1. Эти осложнения привели к прогрессированию гангрены конечности. Исходом заболевания явилась ампутация нижней конечности на уровне верхней или средней трети бедра. У остальных 89,5% больных шунты функционировали, пульс на артериях голеней и стоп определялся в 88% случаев. Стопы были теплые, явления парестезии исчезли. Лишь у 14% пациентов сохранялись боли в стопах, но меньшей интенсивности.

Изменения реовазографического индекса после реконструктивных операций представлено в табл. 49.

Таблица 49

ИЗМЕНЕНИЯ РЕОВАЗОГРАФИЧЕСКОГО ИНДЕКСА ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Величи-на РИ, усл.ед.	Пожилой возраст				Старческий возраст
	до операции		после операции		до операции		после операции
	а.ч.	%	а.ч.	%	а.ч.	%	а.ч.	%
0,85-1	6	23,5	8	37,5	4	17,7	3	12,5
0,5-0,6	9	35,2	3	12,5	5	23,5	14	62,5
0,3-0,4	3	11,8	8	37,5	7	29,4	3	12,5
0,1-0,2	7	29,5	3	12,5	7	29,4	3	12,5
Всего	25	100	22	100	23	100	23	100

Из табл.49 видно, что после выполнения реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей среди лиц пожилого возраста увеличилось количество пациентов с нормальным или незначительно сниженным кровотоком в нижних конечностях, за счет уменьшения количества пациентов со значительной степенью снижения кровотока. Отмечено уменьшение количества пациентов с критической ишемией в 2 раза и с умеренным снижением кровенаполнения в 3 раза. Это связано с самим фактом выполнения операции в подколенно-берцовом сегменте из-за возникшего отека мягких тканей голени в области оперативного вмешательства.

У лиц старческого возраста после реконструктивных операций на сосудах отмечено увеличение в 3 раза количества пациентов с умеренным снижением кровенаполнения. В 2,5 раза уменьшилось количество пациентов со значительным снижением кровенаполнения и критической ишемией. Это объясняется улучшением магистрального кровотока из-за выполнения разнообразных операций в аорто-подвздошно-бедренном сегменте, а также выполнением экстраанатомических шунтирующих операций, которые благоприятно влияют на кровоснабжение пораженной атеросклерозом сосудов конечности.

До оперативного лечения РИ у лиц пожилого возраста в среднем составлял 0,488±0,06, а после операции - 0,537±0,10. У лиц старческого возраста РИ до операции составлял 0,458±0,06, а после операции - 0,543±0,09.

Мы провели также изучение показателей магистрального кровотока нижних конечностей после оперативного лечения, результаты которого приведены в табл.50.

Таблица 50

ИЗМЕНЕНИЯ ЛОДЫЖЕЧНО-БРАХИАЛЬНОГО ИНДЕКСА (ЛБИ) У БОЛЬНЫХ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Величина ЛБИ, усл.ед.	Возраст больных
	Пожилой		Старческий
	а.ч.	%	а.ч.	%
0,6-0,8	4	18,5	4	17,3
0,4-0,6	8	36,5	12	52,3
0,2-0,3	7	31,5	5	21,7
0,1	3	13,5	2	8,7
Всего	22	100	23	100

Данные, приведенные в табл.50, показывают, что среди лиц пожилого возраста у 55% пациентов после операции появился компенсированный и субкомпенсированный кровоток в сосудах нижних конечностей, а среди пациентов старческого возраста этот эффект наблюдался в 69,6% случаев. Это объясняется тем, что в старческом возрасте оперативные вмешательства выполняются только при поражении магистральных (аорто-подвздошно-бедренный сегмент) сосудов, а при поражении дистального типа преимущественно используют консервативное лечение.

Была изучена также систолическая линейная скорость кровотока в артериях нижних конечностей после реконструктивных операций на сосудах (табл.51).

Таблица 51

ПОКАЗАТЕЛИ СИСТОЛИЧЕСКОЙ ЛИНЕЙНОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА (СЛСК) В АРТЕРИЯХ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Исследуемый сосуд (артерия)	СЛСК, норма, кГц	Сторона измерения	Возраст больных
			Пожилой n=22	Старческий n=23
Наружная подвздошная	3-4	правая	2,9±0,3	2,7±0,2
		левая	3,2±0,1	3,0±0,1
Общая бедренная	2,0	правая	1,7±0,2	1,6±0,1
		левая	2,0±0,3	1,8±0,2
Подколенная	2,0	правая	1,9±0,1	1,6±0,2
		левая	1,9±0,2	1,6±0,1
Задняя берцовая	5-7	правая	2,4±0,3	1,7±0,2
		левая	2,7±0,4	1,8±0,1
Тыла стопы	3	правая	1,1±0,3	0,9±0,2
		левая	1,2±0,1	1,1±0,3

Анализ материалов табл.51 позволяет заключить, что по сравнению с дооперационным периодом у лиц пожилого возраста отмечено возрастание систолической линейной скорости кровотока во всех магистральных сосудах на 20-30%, а в дистальном направлении - на 40-50%. У пациентов старческого возраста систолическая линейная скорость кровотока увеличивается на 30% в аорто-бедренном сегменте и незначительно - в дистальном русле. Такая разница в величинах систолической линейной скорости кровотока объясняется, видимо, особенностями локализации атеросклеротического процесса, а следовательно, и видами реконструктивных операций на магистральных сосудах.

Изменения липидного спектра сыворотки крови оперированных больных представлены в табл. 52. Из полученных данных следует, что до начала операции в обеих группах отмечали умеренные нарушения липидного спектра сыворотки крови. Общий холестерин был выше у лиц старческого возраста, во всех группах отмечали гипер-b-липопротеидемию, что указывало на повышение ХС-ЛПНП. Более высокие показатели b-липопротеидов выявлены в первой группе. В последующие сутки после операции во всех группах отмечали тенденцию к снижению общего холестерина и b-липопротеидов сыворотки крови.

Таким образом, исходные значения b-липопротеидов у больных с ХИНК старших возрастных групп свидетельствуют о наличии атерогенной дислипидемии, которой отводится ведущая роль в развитии атеросклероза.

Таблица 52

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	До операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23
Общий холестерин, 3-6,2 ммоль/л	4,875±0,347	5,68± 0,42	4,72± 0,31	4,96± 0,58	4,50± 0,28	5,23± 0,75	4,52± 0,32	5,30± 0,30
b-липопротеи- ды, 35-55 ед.	61,25± 5,93	59,5± 4,05	53,28± 3,95	55,50± 1,05	54,70± 5,49	49,01± 3,5	52,0± 5,51	55,0± 2,94

В послеоперационном периоде ОХС максимально снижался на 13% в I сутки после операции у лиц старческого возраста и на 10% на 7-10 сутки у лиц пожилого возраста.

b-липопроитеиды максимально снижались на 10% на 3-5 сутки после операции у лиц старческого возраста и на 16% на 7-10 сутки у лиц пожилого возраста.

Таким образом, отмечена общая тенденция к уменьшению общего холестерина и b-липопротеидов сыворотки крови в исследуемых группах, что указывает на благотворное влияние и эффективность реконструктивных операций на сосудах нижних конечностей.

Исследование коагулограммы крови у больных после операции (табл.53) не выявило существенных изменений в показателях АЧТВ, ПТИ. Во всех группах прооперированных больных отмечали умеренную гиперфибриногенемию. У пациентов пожилого возраста статистически достоверно увеличивалось каолиновое число на 3-10 сутки после операции и показатели фибринолитической активности во всех исследуемых группах с максимальным приростом в 2 раза на 7-10 сутки после операции. Ввиду вышеизложенного данный показатель можно считать, в определенной степени, маркером возможного тромбоза шунта (наиболее высокая фибринолитическая активность выявлена у 4 пациентов с тромбозом шунта).

При исследовании b-нафтолового теста до операции у 70% пациентов выявлено значительное увеличение показателя (+++), а у 30% - умеренное (+). Впоследствии, на 1-3-5 сутки после операции у 90% пациентов выявлено выраженное увеличение b-нафтолового теста, к 7-10 суткам лечения у 30% больных он сохранялся значительно увеличенным, а у 70% - умеренным. Такие изменения b-нафтолового теста указывают на напряжение системы эндогенного фибринолиза и склонность к гиперкоагуляции.

Таблица 53

ПОКАЗАТЕЛИ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Показатели нормы, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. N=23
Каолиновое число, 50-70 сек	55,0± 7,63	59,92± 1,3	60,0± 1,5	72,21± 4,8	95,0± 1,2**	45,21± 1,28	92,25± 1,25**	78,0± 2,2
АЧТВ, 30-50 сек	39,62± 5,22	37,20± 3,28	38,33± 6,17	36,52± 3,22	37,66± 6,0	30,4± 3,37	39,66± 0,33	33,40± 2,73
Фибриноген, 2,0-4,0 г/л	4,17± 0,34	4,18± 0,49	4,38± 0,35	5,35± 1,09**	4,90± 0,51**	4,49± 0,55**	4,89± 0,55**	3,77± 0,42*
ПТИ, 80-100%	92,0± 1,59	92,0± 1,77	89,45± 2,73	86,20± 4,12	85,63± 5,01	90,50± 4,13	86,30± 3,08	91,71± 2,73
Фибринол.актив3-14 мин	25,0± 4,81	20,98± 3,45	18,50± 6,52	21,72± 0,35	22,33± 0,66	18,05± 3,12	33,71± 0,99**	21,48± 3,15

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01)

** - значимые различия между группами (р<0,05)

Таким образом, вышеуказанные показатели коагулограммы у лиц пожилого и старческого возраста обусловлены, вероятно, воздействием ЭТ на клетки крови и эндотелиальную стенку сосуда, что приводит к развитию гиперкоагуляционного синдрома. Следствием этого может являться тромбоз шунта, острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и т.д.

При исследовании клинико-биохимических показателей сыворотки крови после реконструктивных операций на сосудах с первых суток послеоперационного периода вплоть до выписки из стационара во всех группах отмечали статистически достоверное повышение креатинфосфокиназы в 2-3 раза.

Результаты биохимических исследований представлены в табл.54, из которой видно, что исследование белковообразовательной функции печени показало снижение на 1 и 3-5 сутки после операции общего белка у лиц старческого возраста по сравнению с пожилыми (р<0,01); уменьшение белковой фракции альбумина на 7-10 сутки после операции у лиц пожилого возраста (р<0,01) и снижение белковой фракции глобулинов в 2 раза на 3-5 сутки после операции у лиц старческого возраста (р<0,01).Таким образом, после реконструктивных операций на сосудах выявляются существенные нарушения функций клеток печени и клиренса крови от мочевины и креатинина у лиц старческого возраста.

Таблица 54

ДИНАМИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Показатели Нормы, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23
АЛаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,22± 0,02	0,27± 0,05	0,26± 0,03	0,16± 0.01	0,23± 0,03	0,21± 0,01	0,25± 0,01	0,24± 0,02
АСаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,21± 0,01	0,29± 0,04 **	0,22± 0,02	0,47± 0,06*	0,21± 0,02	0,26± 0,03	0,20± 0,01	0,29± 0,03 **
Билирубин, 8,55-20,5 мкмоль/л	12,25± 1,55	15,24± 0,62	18,50± 2,28	38,87± 2,03	16,75± 3,01	13,02± 1,26	13,90± 4,35	13,12± 1,41
ЛДГ (общая), 266-451 ед./л	113,9± 9,9	178,5± 16,79	212,23± 8,45	275,21± 4,32	198,19± 5,14	277,31± 4,35	248,21± 3,54	206,51± 4,32
Щелоч. фосфатаза, 0-270 ед./л	101,54± 3,1	100,33± 2,36	115,62± 3,41	139,34± 3,10	115,62± 3,41	108± 5,80	98,75± 1,58	121,41± 5,42
КФК, 30-130 ед./л	102,32± 4,83	60,32± 18,36	362,21± 12,22*	475,21± 5,74*	364,21± 15,13**	315,22± 6,82**	248,21± 3,52**	221,21± 3,64**
Мочевина, 2,5-7,0 ммоль/л	5,44± 0,46	7,02± 0,60 **	6,86± 1,31	6,24± 1,30	6,84± 0,89	6,16± 0,46	6,58± 0,25	6,83± 0,50
Креатинин, 45-130 ммоль/л	80,40± 2,92	87,71± 5,69	78,66± 2,23	95,21± 5,03 **	75,80± 3,65	92,21± 3,65	82,87± 2,84	149,80± 6,79
Глюкоза, 3,33-5,5 ммоль/л	5,12± 0,31	4,91± 0,24	5,31± 0,39	5,55± 0,53	5,62± 0,83	4,86± 0,29	5,41± 0,57	5,89± 1,06
a-амилаза, 16-32 г/л/ч	16,72± 3,51	8,32± 3,24	19,11± 1,63	16,33± 2,02	15,12± 3,82	14,22± 3,71	13,12± 3,54	10,82± 4,22
Общий белок, 65-85 г/л	76,65± 2,86	72,31± 3,97	66,38± 2,69 **	61,0± 1,41	67,65± 3,23	54,11± 2,89*	64,75± 1,55	70,64± 4,41
Альбумины, 56,5-66,8 %	42,22± 3,52	46,66± 2,49	40,58± 3,21	44,21± 3,41	38,11± 2,91	42,11± 5,12	36,0± 2,02*	41,33± 3,28
Глобулины, 33,2-43,5 %	30,2± 4,12	28,36± 2,60	24,28± 2,21	20,21± 0,58	26,31± 3,22	12,28± 3,21*	28,2± 2,61	35,33± 3,52

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

При изучении особенностей гемореологических показателей крови (табл.55) отмечено значимое снижение количества эритроцитов и уровня гемоглобина после операции во всех возрастных группах (р<0,05, р<0,01), но более выраженные сдвиги наблюдали у лиц старческого возраста. При этом количество тромбоцитов после операции во всех возрастных группах стабильно увеличивалось и к 7-10 суткам повышалось на 25% (р<0,05).

Таблица 55

ДИНАМИКА ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Показатели, Ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23
Количество Эритроцитов, х10^12/л	4,63± 0,23	4,25± 2,31	4,28± 0,06	4,05± 1,23*	3,90± 0,18 **	3,92± 0,02*	4,0± 0,16 **	3,7± 0,26
Количество тромбоцитов, х10^9/л	164,31±20,25	206,85±20,39	170,69±13,03	177,60±34,60	203,0± 13,9 **	246,66±37,11	212,75±15,6*	264,80±34,99
Гемоглобин, г/л	130,54±4,77	125,0 ±2,08	117,09±4,9**	114,66±3,3**	103,83±4,63*	104,02±4,22*	109,9 ±6,2**	102,0 ±12,0*

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01)

** - значимые различия между группами (р<0,05)

Сравнительная характеристика клеточного состава крови у лиц, подвергшихся операциям на сосудах (табл.56), выявила более высокий цитоз до операции у лиц старческого возраста (р<0,01). В 1 сутки после операции отмечали повышение цитоза во всех группах на 30% (р<0,01), с сохранением тенденции к повышению на 3-5 сутки у лиц пожилого возраста. При анализе содержания моноцитов отмечено повышение их количества с 1 суток послеоперационного периода у лиц пожилого возраста до 70% (р<0,05). Повышение количества нейтрофилов выявлено в 1 сутки после операции у лиц пожилого возраста по сравнению с дооперационным периодом (р<0,05).

Таблица 56

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ РЕКОНСТРУКТИВНЫХ ОПЕРАЦИЙ НА СОСУДАХ

Показатели, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23	I гр. n=25	II гр. n=23
Цитоз,х абс.кол-во,10^9/л	6,39± 0,46	8,44± 0,98*	8,90± 0,58*	12,42± 1,67 **	8,45± 0,63 **	9,86± 0,66	7,49± 0,61	8,80± 0,84
Содержание нейтрофилов, %	68,64± 2,15	68,28± 2,77	74,14± 1,32 **	69,85± 3,75	72,91± 2,84	72,66± 1,45	68,38± 3,39	66,42± 3,55
палочкоядер-ные, %	4,14± 0,70	2,42± 0,94	6,42± 1,28	4,14± 1,60	3,91± 0,79	3,53± 1,52	3,83± 0,53	3,42± 1,42
сегментирован- ные, %	64,5± 2,09	65,85± 2,33	67,71± 1,31	65,71± 3,37	68,83± 2,46	68,11± 4,21	64,30± 3,35	63,0± 1,53
Содержание лимфоцитов, %	26,30± 2,13	24,42± 2,64	18,92± 1,53 **	23,0± 3,47	19,33± 2,47 **	23,0± 2,04	23,71± 3,07	25,57± 3,01
Содержание моноцитов, %	3,40± 0,25	5,85± 0,88	5,92± 0,61*	5,28± 0,91	5,33± 0,79 **	4,0± 1,52	5,28± 0,69 **	6,28± 0,91

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

Таким образом, гемореологические показатели и клеточный состав крови наиболее существенно изменяется в послеоперационном периоде у лиц пожилого возраста, что, возможно, объясняется более тяжелым течением атеросклеротического процесса, а, следовательно, более выраженным СИ и СЭЕ.

Результаты сравнительного изучения уровня концентрации эндотоксина в плазме крови до и после реконструктивной операции у пациентов старших возрастных групп показало его повышение в 17-25 раз, особенно у больных пожилого возраста (табл.37, рис. 9).

Анализ показателей, представленных на рис.9, показал, что содержание эндотоксина в плазме крови после операции у пациентов старших возрастных групп статистически снижалось в 1 сутки после операции у всех пациентов и с 3 суток после операции у лиц пожилого возраста.

Рис 9. Динамика показателей содержания эндотоксина в плазме крови в зависимости от возраста больных с ХИНК после реконструктивных операций на сосудах.

Показатели связывания эндотоксина до и после реконструктивных операций представлены в табл.38 и в обсуждении материалов этой таблицы. Из этих данных следует, что связывание эндотоксинв лейкоцитами играет важную роль в предупреждении развития послеоперационных осложнений. То же самое можно сказать о роли антиэндотоксиновых антител. Титры антител к гликолипиду были значительно более высокими в группе больных без послеоперационных осложнений (рис.8).

Показатели гуморального антиэндотоксинового иммунитета в разных возрастных группах до и после реконструктивных операций показаны на рис. 10 и 11. На рис.10 и 11 видно, что у больных ХИНК сохраняются достаточно высокие титры антиэндотоксиновых антител, однако в группе больных пожилого возраста отмечено статистически значимое (p<0,05) снижение титров антител к ЛПС О14 на 3-5 и 7-10 сутки после операции.

Рис 10. Динамика титров антигликолипидных антител у больных ХИНК в зависимости от возраста и сроков лечения после реконструктивных операций на сосудах.

Рис.11. Динамика титров антител к ЛПС О14 у больных ХИНК в зависимости от возраста и сроков лечения после реконструктивных операций на сосудах.

7.3. Поясничная симпатэктомия у лиц старших возрастных групп с ХИНК

Поясничная симпатэктомия относится к оперативному вмешательству, которое характеризуется минимальной травматичностью и летальностью и позволяет улучшить результаты лечения больных с облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей [65,68].

Поясничная симпатэктомия вызывает увеличение скорости кровенаполнения сосудов по аорто-бедренному сегменту, способствует улучшению регионарного кровообращения за счет расширения артериол и капилляров, уменьшению общего периферического сопротивления крови при одновременном увеличении минутного объема сердца.

В наших исследованиях 13 пациентам пожилого возраста (I группа) и 12 пациентам старческого возраста (II группа) была выполнена поясничная симпатэктомия.

По уровню нарушения магистрального кровообращения непосредственно на момент операции больные были распределены нами следующим образом:

1. Отсутствие магистрального кровотока на уровне аорто-подвздошно-бедренного сегмента (пальпаторно пульсация на артериях конечности не определялась) - у 3 больных;

2. Отсутствие магистрального кровотока на уровне бедренно-подколенного сегмента (пальпаторно определяли пульсацию на общей бедренной артерии в паху) - у 6 больных;

3. Магистральный кровоток сохранен до уровня подколенной артерии (пальпаторно определяли пульсацию на подколенной артерии, на артериях стоп отсутствует) - у 9 больных;

4. Распространенные атеросклеротические окклюзионно-стенотические поражения с сохраненным измененным магистральным кровотоком на артериях голени (определяли ослабленную пульсацию на тыле стопы или медиальной лодыжке) - у 7 больных.

Эффективность выполненной десимпатизации оценивали, прежде всего, по клиническим признакам течения заболевания, динамике пораженной конечности, а также по субъективным ощущениям пациентов (табл.57).

Одним из наиболее характерных симптомов успешной симпатэктомии является исчезновение бледности, "зябкости" конечностей у всех 25 пациентов. Отмечено полное исчезновение клинических проявлений заболевания у 40% больных и выраженное улучшение у 79%. Субъективно значительное улуч-шение состояния здоровья отметили 83% пациентов. 12% пациентов предъяв-ляли жалобы на боли в покое, но меньшей интенсивности; 8% больных отмеча-ли парестезии в конечностях; 4% - судороги в икрах, но менее выраженные. У всех пациентов после операции зажили язвы на пальцах, стопах, голени. Увеличение дистанции безболевой ходьбы, как критерия улучшения колла-терального кровоснабжения конечности после устранения вазоспастического влияния, выявлено у всех пациентов.

Таблица 57

ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАР-ШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Клинические симптомы	До операции	После операции
Перемежающаяся хромота,м	39±12,13*	253±28,66
Боли в покое, %	72**	12
Парестезии, %	65*	8
Судороги, %	45**	4
"Зябкость", %	63*	0
Язвы на пальцах, %	20**	0
Язвы свода стопы, %	8	0
Язвы в области голени, %	4	0

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

После выполнения поясничной симпатэктомии нами выявлено отчетливое увеличение реовазографического индекса с 0,21±0,03 до 0,25±0,63.

У 52% больных после симпатэктомии отмечено повышение лодыжечно-брахиального индекса в среднем на 0,15±0,06, а у остальных показатель оставался на прежнем уровне, уменьшение показателя не выявлено ни у одного больного.

Анализ систолической линейной скорости кровотока в артериях нижних конечностей после поясничной симпатэктомии позволил выявить увеличение линейной скорости кровотока по подвздошной артерии в среднем на 10% - у 2 пациентов, по бедренной артерии на 15% - у 8 больных, по подколенной артерии на 20% - у 13 человек, по задней берцовой артерии на 18% - у 7 больных и по артерии тыла стопы на 12% - у 5 пациентов.

Нами изучен также липидный профиль крови до и после поясничной симпатэктомии. У лиц пожилого возраста отмечали незначительное снижение общего холестерина на 7-10 сутки послеоперационного периода, а у пациентов старческого возраста такой динамики не выявлено.

У пациентов старших возрастных групп поясничную симпатэктомию выполняли при наличии в крови гипер-b-липопротеинемии. В послеопера-ционном периоде отмечали достоверную положительную динамику снижения b-липопротеидов, несмотря на возрастание этого показателя в 1 сутки после операции (р<0,01) (табл.58).

Таблица 58

ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ДО И ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12
Общий холестерин, 3-6,2 ммоль/л	6,2± 0,76	4,66± 1,11	4,46± 1,01	4,06± 0,95	6,4± 2,01	4,31± 2,81	5,54± 0,71	4,83± 0,82
b-липопротеид, 35-55 ед.	67,66± 11,61	62,66± 3,81	68,55± 2,78	66,31± 1,28	60,24± 3,58	55,11± 5,81	53,21± 6,21*	50,31± 3,85*

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01).

С другой стороны, отсутствие достоверного нарастания в крови ОХС, указывает на повышение сосудистой проницаемости, что может способствовать улучшению трофики тканей. Таким образом, поясничная симпатэктомия может тормозить прогрессирование атеросклеротического процесса.

Таблица 59

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12
Каолиновое число, 50-70 сек	55,41± 8,21	57,42± 6,91	53,41± 3,48	56,17± 3,81	99,11± 4,41 **	91,32± 3,51 **	88,23± 6,71 **	89,41± 3,58**
АЧТВ, 30-50 сек	36,5± 0,51*	34,5± 0,51	35,21± 0,82	36,02± 1,41	34,21± 0,98	35,41± 3,48	34,91± 3,15	38,0± 1,41
Фибриноген, 2,0-4,0 г/л	4,49± 0,58	3,53± 0,20	3,90± 0,38	2,59± 0,29	5,50± 1,65**	4,35± 0,58**	4,27± 0,61**	4,98± 0,69**
ПТИ, 80-100 %	90,4± 2,80	88,33± 2,90	88,33± 2,90	90,5± 0,51	90,21± 7,31	93,5± 2,80	83,0± 4,30	92,25± 3,75
Фибринол.актив 3-14 мин	23,51± 0,57*	20,52± 1,41	21,49± 1,35	19,51± 2,85	30,28± 3,45 **	32,21± 3,52 **	34,51± 3,82 **	32,58± 3,48 **

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01), ** - значимые различия между группами (р<0,05).

При анализе показателей коагулограммы крови у 25 больных до и после поясничной симпатэктомии была выявлена четкая тенденция к гиперкоагуляции. Нами отмечены статистически значимые (р<0,05) следующие изменения коагулограммы: увеличение содержания фибриногена, повышение фибринолитической активности крови и каолинового числа, особенно на 3-5 и 7-10 сутки послеоперационного периода (табл.59).

Изучение динамики гемореологических показателей крови после поясничной симпатэктомии выявило значимое (р<0,05) уменьшение на 30% количества тромбоцитов на 3-5 сутки и снижение показателей гемоглобина крови на 7-10 сутки послеоперационного периода (табл.60). Кроме того, выявлена тенденция к снижению количества эритроцитов на 7-10 сутки после операции. Это, очевидно, связано с увеличением агрегации эритроцитов и тромбоцитов как ответной реакции организма на операционную травму, а также с воздействием ЭТ.

Таблица 60

ДИНАМИКА ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Показатели, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12
Количество эритроцитов, х10^12/л	4,34± 0,13	4,23± 0,03	4,16± 0,20	4,21± 0,28	4,21± 0,04	4,38± 0,21	4,06± 0,06	3,98± 0,21
Количество тромбоцитов, х10^9/л	163,3± 17,66	206,6± 5,28	154,0± 16,61	208,0± 10,58	126,6± 4,09**	140,0± 9,12**	182,5± 3,27	203,3± 3,84
Гемоглобин, г/л	132,6± 2,90	139,2± 1,52	125,6± 4,70	127,1± 3,51	127,3± 3,82	138,2± 1,48	121,5± 0,52*	119,5± 0,95

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,01).

Динамика изменений клинико-биохимических показателей больных после симпатэктомии показана в табл.61.

Таблица 61

ДИНАМИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12
АЛаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,18± 0,02	0,42± 0,04*	0,22± 0,02	0,51± 0,14 **	0,23± 0,03	0,25± 0,05	0,25± 0,03	0,26± 0,08
АСаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,22± 0,03	0,28± 0,04	0,29± 0,03	0,24± 0,03	0,21± 0,03	0,22± 0,01	0,23± 0,03	0,20± 0,01
Билирубин, 8,55-20,5 мкмоль/л	13,0± 1,48	31,6± 1,72	17,03± 0,47	18,05± 2,45	16,52± 1,71	14,91± 0,72	13,0± 1,54	11,52± 1,35
ЛДГ (общая), 266-451 ед./л	61,92± 3,91	113,21± 8,41	215,51± 14,51*	115,52± 0,58	68,35± 2,51	114,21± 3,58	58,21± 3,51	127,51± 4,58
Щелоч. Фосфатаза, 0-270 ед./л	111,33± 3,61	161,51± 6,85	121± 2,09	130± 3,98	231± 2,10 **	104,33± 0,33	110± 3,18	91,66± 6,83
КФК, 30-130 ед./л	151,66± 0,88	153,0± 2,31*	457,33± 2,81*	58,66± 8,17*	101,21± 3,58	69,71± 3,28	185,21± 5,65	55,33± 5,78*
Мочевина, 2,5-7,0 ммоль/л	5,45± 0,52	9,86± 4,87	5,81± 0,95	8,96± 1,36 **	7,86± 1,93	5,93± 0,31	7,18± 0,90	9,16± 1,43*
Креатинин, 45-130 ммоль/л	83,21± 4,51	152,33± 6,88	85,21± 2,08	168,33± 3,52	83,21± 4,21	128,31± 3,53	86,52± 9,56	147,21± 5,55
Глюкоза, 3,33-5,5 ммоль/л	5,08± 0,33	6,13± 1,13	5,06± 0,31	6,22± 1,15	4,33± 0,41	5,16± 0,08	6,31± 0,35	5,92± 1,85
a-амилаза, 16-32 г/л/ч	12,28± 2,54	20,25± 3,11	18,41± 1,85	16,33± 1,08	14,28± 3,51	16,11± 1,98	14,21± 3,58	15,41± 3,28
Общий белок, 65-85 г/л	75,12± 3,66	76,11± 1,92	72,21± 4,22	74,28± 3,48	73,21± 3,51	70,22± 2,48	71,31± 3,52	74,22± 3,48

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами р<0,05).

При изучении у 25 пациентов клинико-биохимических показателей крови до операции была выявлена четкая тенденция к повышению АЛаТ у лиц старческого возраста и снижение в 2 раза креатинфосфокиназы (р<0,01). Отмечены статистически значимые следующие изменения клинико-биохимических показателей: продолжающееся увеличение АЛаТ в 1 сутки после операции у лиц старческого возраста и снижение КФК в 1 и 10 сутки (р<0,05). У лиц пожилого возраста в 1 сутки после операции отмечали статистически достоверное увеличение КФК в 3 раза и общей лактатде-гидрогеназы (ЛДГ) в 3,5 раза (р<0,01) (табл.61). Отмечено статистически достоверное повышение уровня мочевины сыворотки крови у пациентов старческого возраста до операции в первые и 7-10 сутки после операции по сравнению с показателями нормы (р<0,01 и 0,05).

Таким образом, после операции у больных ХИНК пожилого и старческого возраста были выявлены заметные нарушения функций печени и снижение функций почек.

Динамика изменения клеточного состава крови у больных ХИНК старших возрастных групп после поясничной симпатэктомии представлена в таблице 62.

Таблица 62

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Показатели, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12	I гр. n=13	II гр. n=12
Цитоз, х абс.кол-во,10^9/л	6,72± 0,83	7,26± 0,66	10,0± 1,64*	9,60± 2,70	7,86± 1,23	8,99± 0,09	5,56± 0,92	9,76± 0,84х *
Содержание нейтрофилов, %	65,25± 3,03	66,66± 6,60	79,0± 4,37 *	75,0± 3,58	71,0± 2,51	65,66± 1,66	68,0± 0,57	71,0± 5,77
Палочкоядер-ные, %	3,5± 1,04	3,33± 2,33	10,5± 1,75*х	2,51± 1,52х	5,01± 2,08	2,66± 1,20	5,28± 1,52х	9,02± 1,21*х
Сегментирован-ные, %	61,75± 2,65	63,33± 5,81	68,55± 3,42	72,52± 2,58	65,33± 3,52	63,0± 3,58	62,72± 0,88	62,31± 3,50
Содержание лимфоцитов, %	27,5± 2,59	23,33± %.23	15,25± 3,49*х	23,31± 3,21	20,66± 0,33х *	26,0± 3,15*	24,66± 1,85	23,33± 3,28
Содержание моноцитов, %	5,50± 2,28	6,33± 1,45	4,50± 0,86	2,50± 0,5*	4,0± 0,01	3,0± 0,57*	4,66± 0,88	3,0± 0,57*

Примечание: * - значимые различия в показателях до и после операции (р<0,05), * - значимые различия между группами (р<0,05).

Анализируя данные табл.62, следует отметить, что в первые сутки после операции у больных пожилого возраста значимо увеличивается общее количество лейкоцитов, содержание нейтрофилов и палочкоядерных лейкоцитов, но значимо снижается содержание лимфоцитов. У пациентов старческого возраста общий цитоз значимо увеличивается лишь на 7-10 сутки после операции. В это же время у больных старческого возраста значительно увеличивается содержание палочкоядерных лейкоцитов, т.е. у этих больных к 7-10 суткам отмечается лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево. В этой группе больных во все сроки наблюдения после операции значимо снижалось содержание моноцитов.

Такие изменения, вероятно, обусловлены воздействием эндотоксина. Как уже было отмечено ранее (табл.37), у лиц старческого возраста содержание эндотоксина в плазме крови, весьма высокое перед операцией, снижается после операции почти в 2 раза, однако в 1 и 3-5 сутки после операции остается все же на достаточно высоком уровне. У пациентов пожилого возраста содержание эндотоксина в плазме было значительно меньшим (рис. 12).

Рис. 12. Динамика показателей плазменной эндотоксинемии у больных ХИНК в зависимости от возраста и сроков лечения после операции поясничной симпатэктомии.

Результаты изучения связывания эндотоксина лейкоцитами у больных до и после симпатэктомии приведены в табл.63.

Таблица 63

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИ-ТАМИ У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С ХИНК ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

Сроки лечения (сутки)	Изучаемые показатели, %
	ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo			ЛПС-позитивные лейкоциты In vivo+in vitro			Резервы связывания
	Гр.ср. n=21	I гр. n=13	II гр. n=12	Гр.ср. n=21	I гр. n=13	II гр. n=12	Гр.ср. n=21	I гр. n=13	II гр. n=12
До лечения	4,90± 1,14	3,5± 0,51*	2,5± 0,75*	5,0± 1,07	3,68± 0,42	0,75± 0,36	0,1± 0,07	0,17± 0,09	0,00± 0,0*
1	-	1,02± 0,60*	0,92± 0,08*	-	0,82± 0,06*	0,62± 0,02	-	0,00± 0,0	0,00± 0,0
3-5	-	1,5± 0,28*	2,82± 0,42	-	1,68± 0,25*	3,5± 0,28*	-	0,18± 0,93	0,67± 0,09
7-10	2,7± 0,54	1,12± 0,31*	2,0± 0,40	4,5± 0,39	1,5± 0,47*	3,5± 0,28*	3,3± 0,92	0,38± 0,16	1,4± 0,12*

Примечание: * - значимые различия между показателями до и после лечения (р<0,05).

Из табл.63 видно, что у пациентов обеих групп количество лейкоцитов, связавших эндотоксин in vivo, после операции снижается. В группе пожилых больных после операции снижается также общая сумма лейкоцитов, связавших эндотоксин in vivo + in vitro. Характерно, что у пациентов старческого возраста значительно сниженное перед операцией и через 1 сутки после операции количество лейкоцитов, связавших эндотоксин in vivo+in vitro, к 3-5 и к 7-10 дням значимо увеличивается. Резервы связывания эндотоксина лейкоцитами практически отсутствовали в обеих группах во все сроки и лишь у больных старческого возраста к 7-10 дню после операции выявлялись относительно небольшие резервы связывания. В принципе эти данные свидетельствуют об истощении гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета.

Результаты изучения титров антиэндотоксиновых антител у больных до и после поясничной симпатэктомии показаны на рис13 и 14.

При изучении особенностей динамики титров антигликолипидных антител (рис.13) у пациентов, впоследствии перенесших поясничную симпатэктомию, до операции по сравнению с группой госпитального контроля выявлено увеличение (р<0,05) на 85% титров у пожилых больных и на 35,5% - у больных старческого возраста. В послеоперационном периоде определяли стабильно высокие титры антигликолипидных антител у пациентов пожилого возраста и тенденциею к увеличению титров на 50% у больных старческого возраста по сравнению с показателем нормы и группы сравнения (рис.14).

.

Рис. 13. Динамика титров антигликолипидных антител у больных ХИНК в

Рис. 14. Динамика титров антиэшерихиозных антител у больных ХИНК в зависимости от возраста и сроков лечения после поясничной симпатэктомии.

Перед операцией поясничной симпатэктомии у больных ХИНК обеих возрастных групп выявлено значимое (р<0,05) повышение титров антител к ЛПС E.coli О14 (рис.14). В послеоперационном периоде установлено значимое (p<0,05) повышение антиэшерихиозных антител во всех возрастных группах. В группе пожилых пациентов титры антиэшерихиозных антител постепенно снижались, но у лиц старческого возраста на 7-10 сутки после операции титры антител оставались высокими. Такая динамика титров соответствует динамике снижения эндотоксина в плазме крови больных ХИНК. Можно полагать, что именно антиэндотоксиновые антитела обусловливают снижение содержания эндотоксина в плазме крови в послеоперационном периоде.

Клинический пример № 3

Больной А-в, 76 лет. Поступил в хирургическое отделение Пензенского областного госпиталя ветеранов войн 9 января 2000 года. Жалобы при поступлении на язву Y пальца левой стопы и боль, перемежающуюся хромоту через 100 метров, зябкость стоп и ночные судороги в икрах. Болен 5 лет, ухудшение отметил полгода назад - появилась боль и трофическая язва ногтевой фаланги Y пальца левой стопы.

Проведено обследование:

ЭКГ - мерцательная аритмия, тахиформа, гипертрофия левого желудочка. Диффузные дистрофические изменения миокарда.

Рентгенография грудной клетки - мышечные изменения сердца. Застойные изменения в легких.

Реовазография нижних конечностей - признаки выраженных органических изменений артерий. Резко снижено кровенаполнение обеих голеней и стоп.

РИ: правая голень - 0,2, правая стопа - 0,1,

левая голень - 0,2, левая стопа - 0,02.

Транслюмбальная аорто-ангиография - Справа: общая подвздошная артерия имеет стеноз 50%, протяженностью 0,5 см в средней трети; внутренняя и наружная подвздошные артерии имеют неровные контуры; глубокая бедренная артерия окклюзирована на всем протяжении. Слева: общая подвздошная артерия контрастируется неравномерно; внутренняя подвздошная артерия имеет неровные контуры; наружная подвздошная артерия окклюзирована до места отхождения глубокой бедренной артерии; глубокая бедренная артерия окклюзирована до уровня мыщелков бедренной кости. Заключение: Атеросклероз аорты, артерий нижних конечностей. Стеноз аорты в средней трети, стеноз ОПА справа »50%. Окклюзия ПБА справа на всем протяжении. Слева окклюзия НПА выше места отхождения глубокой артерии до деления. ПБА окклюзирована на всем протяжении дистального русла.

УЗИ внутренних органов - признаки хронического гепатита, холецистита, панкреатита.

Ультразвуковая допплерография нижних конечностей - на правой нижней конечности форма волны приглушенная с отсутствием третьей составляющей на ОБА, а на подколенной и заднеберцовой артериях отсутствует и вторая составляющая. ЛБИ = 0,28 усл.ед. Систолическая линейная скорость кровотока составляет ОБА - 1,48 кГц, подколенная - 1,78 кГц, задняя берцовая - 1,1 кГц. Левая нижняя конечность - дистальнее подколенной артерии определяется плато. ЛБИ = 0,25 усл.ед. Систолическая линейная скорость кровотока ОБА - 1,25 кГц, ПА - 1,58 кГц, задняя берцовая - 0,5 кГц.

Состояние удовлетворительное. Легкий цианоз носогубного треугольника и акроцианоз. ЧСС 100 ударов в минуту, аритмичный. АД 160/100 мм рт.ст. Тоны сердца приглушены. ЧДД 20 в 1 минуту. В легких - везикулярное дыхание, ослабленное в нижних отделах, рассеянные сухие хрипы. Язык влажный, обложен беловатым налетом. Живот не вздут, мягкий; печень увеличена на 4 см из под правой реберной дуги, мягкая, пальпация безболезненная. Больной мочится самостоятельно, резей при мочеиспускании нет. Стул оформленный, 1 раз в 3 суток.

Локально: на ногтевой фаланге Y пальца левой стопы язва диаметром 5 мм. Края язвы подрыты, неровные, дно заполнено налетом фибрина. Пальпаторно пульсация резко ослаблена на общих бедренных артериях, в дистальном направлении не обнаруживается. Общий анализ крови и мочи в пределах нормы.

В клинико-биохимических показателях имеются особенности: билирубин-66 мкмоль/л, АЛТ-0,43 ммоль/л, АСТ-0,37ммоль/л, фибриноген-5,5 г/л, холестерин-6,9 ммоль/л, b-липопротеиды-80 ед.

Основной диагноз: Распространенный атеросклероз, синдром Лериша. Хроническая ишемия нижних конечностей IIб степени. Стеноз брюшной аорты, подвздошных артерий, окклюзия ПБА.

Сопутствующий диагноз: ИБС: атеросклеротический кардиосклероз. Мерцательная аритмия, тахисистолическая форма. Симптоматическая гипертония НIIа. Атеросклероз аорты. Дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия II-III ст. Хронический холецистит, гепатит, панкреатит.

12 января 2000 года больному выполнена операция ревизии сосудов: общая бедренная артерия слева плотная, в кальцинированных бляшках, пульсация слабая. Поверхностная бедренная артерия плотная, окклюзирована, не пульсирует. Глубокая бедренная артерия плотная, окклюзирована до мышечной ветви второго порядка, не пульсирует. Больному произведена поясничная симпатэктомия слева на уровне L₂-L₃. В послеоперационном периоде развился острый инфаркт миокарда. На ЭКГ выявляли патологический зубец Q в отведениях II, III, АVF, V₆-V₉, Д; отмечали заметное увеличение амплитуды зубца R в отведениях V₁-V₃.

В общем анализе крови: СОЭ -44 мм/час, лейкоциты -12,3х10⁹/л, эозинофилы -5%, палочкоядерные нейтрофилы -5%, сегментированные нейтрофилы -59%, лимфоциты -29%, моноциты -2%, тромбоциты -120х10⁹/л.

Клинико-биохимические показатели: фибриноген -5,2 г/л, ПТИ -93%, холестерин -7,2 ммоль/л, b-липопротеиды -85 ед., щелочная фосфатаза -169 ед., ЛДГ -452 ед./л, КФК -132 ед./л.

Изменение концентрации титров антител у больного А-ва после операции представлено в табл. 64.

Таблица 64

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИИ ТИТРОВ АНТИ-ЭНДОТОКСИНОВЫХ И АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНОГО А-ВА ПОСЛЕ ПОЯСНИЧНОЙ СИМПАТЭКТОМИИ

(с благоприятным исходом)

Сроки лечения после операции (сутки)	Изучаемые показатели
	Плазмен-ный ЭТ, EU/мл, ЛАЛ	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E. coli 014, у.е.О.П.	АТ к синег-нойной палочке, мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероидам, мкг/мл	АТ к клебсиеллмкг/мл
До операции	15	191	499	4,8	16,8	75,6	72,6
1	15	187	694	6	15,6	23,4	88,2
3-5	31,2	323	921	4,8	12	13,8	66,6
7-10	0,98	379	1066	5,4	19,8	27	65,4
Норма	<1	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0

Как видно из табл.64, у данного больного до операции отмечено повышение эндотоксина в плазме в 15 раз, концентрации антител к бактероидам и клебсиелле - в 2 и более раз, к антигенам E.coli и протея - незначительное повышение. Выявлено снижение концентрации антител к антигенам синегнойной палочки в 2,7 раза и незначительное снижение - к антигену ГЛП по сравнению с показателями нормы. В данном случае на момент развития осложнения в виде острого инфаркта миокарда выявлено повышение эндотоксина в плазме до 31,2 EU/мл по сравнению с дооперационным периодом, после купирования осложнения этот показатель снизился до 0,98 EU/мл, а титры антиэндотоксиновых антител возросли в 2-3 раза.

На наш взгляд, этот случай убедительно показывает участие эндотоксина в развитии осложнения атеросклероза в виде острого инфаркта миокарда, а благоприятный исход подтверждает важную значимость снижения плазменного ЭТ до показателя нормы. Больной после операции находился на стационарном лечении 23 дня. После окончания лечения отмечали улучшение состояния здоровья: язва зажила, стопа теплая, пальпация икр безболезненная, дистанция безболевой ходьбы составила 200 метров.

7.4. Ампутация конечности у лиц старших возрастных групп с ХИНК.

Несмотря на успехи современной ангиологии в лечении облитерирующего атеросклероза сосудов, ампутация остается методом выбора лечения критической ишемии нижних конечностей [68,70].

У 16 лиц пожилого возраста (I группа) и 13 лиц старческого возраста (II группа) лечение заключалось в ампутации пораженной конечности на уровне верхней и средней трети бедра.

Показаниями к ампутации были:

1. прогрессирующая влажная гангрена с тяжелым синдромом токсемии - у 9 больных;

2. сильные ишемические боли в конечностях, не поддающиеся лечению (в результате ишемического неврита) - у 7 пациентов;

3. наличие некроза пальцев, свода и пяточной области стопы - у 8 больных;

4. гангрена конечности при выраженной коронарной недостаточности (токсемия и отрицательные рефлекторные влияния усиливают опасность возникновения ишемической болезни сердца) - у 5 больных.

Поражения атеросклерозом сосудов нижних конечностей распределились в следующих сегментах:

1. аорто-подвздошный - у 4;

2. бедренно-подколенный - у 8

3. дистальный или тибиальный - у 5;

4. многоэтажные окклюзии (сочетание окклюзий подвздошных и бедренных артерий) - у 12 больных.

Мы изучили липидный спектр крови у больных до и после ампутации конечности. Выявлена бета-липопротеинемия во всех возрастных группах, общий холестерин в динамике существенно не изменялся (табл.65).

Таблица 65

ДИНАМИКА ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ

Показатели нормы, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	До операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13
Общий холестерин, 3-6,2 ммоль/л	5,68± 0,39	5,87± 0,72	5,03± 0,26	5,75± 0,86	5,52± 0,63	6,01± 0,68	4,68± 0,21	5,53± 1,46
b-липопротеид., 35-55 ед.	64,8± 7,13	62,5± 7,80	52,75± 6,15	59,33± 1,32	64,57± 7,23	62,0± 1,58	58,5± 5,66	65,66± 10,91

При изучении в динамике показателей коагулограммы у 29 больных старших возрастных групп до и после ампутации определили четкую тенденцию к гиперкоагуляции в виде увеличения фибриногена в послеоперационном периоде, по сравнению с показателями нормы, у остальных показателей достоверных статистических изменений не обнаружено (табл.66).

Таблица 66

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	До операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13
Каолиновое число, 50-70 сек	61,21± 3,42	62,42± 2,48	60,31± 2,15	61,48± 5,42	58,21± 3,57	59,11± 4,41	63,41± 3,41	62,81± 5,21
АЧТВ, 30-50 сек	41,22± 5,47	40,88± 2,51	35,41± 3,86	37,75± 3,31	38,31± 4,42	39,11± 2,58	36,71± 4,51	38,11± 3,51
Фибриноген, 2,0-4,0 г/л	4,40± 0,69	5,90± 1,1	6,37± 1,25*	5,01± 2,42	6,25± 0,77	4,71± 0,38	5,32± 0,66	5,90± 1,09
ПТИ, 80-100 %	91,11± 2,96	98,25± 1,93	90,0± 6,42	92,33± 0,33	94,42± 1,44	99,33± 0,66	89,95± 4,37	97,0± 1,73
Фибринол.актив3-14 мин	22,48± 0,51	23,45± 0,82	23,52± 1,42	24,21± 0,75	24,21± 4,07	23,49± 0,51	26,41± 4,21	25,31± 3,52

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,05).

При анализе динамики гемореологических показателей после ампутации было выявлено статистически значимое снижение количества эритроцитов на 3-5 сутки после операции, тромбоцитов - на 10 сутки после операции у лиц старческого возраста. Снижение уровня гемоглобина отмечали на 3-5 сутки после операции у лиц пожилого и старческого возраста (табл.67). Это может быть связано не только с операционной травмой, но и с увеличением агрегации эритроцитов и тромбоцитов из-за развития синдрома интоксикации на фоне воздействия ЭТ.

Таблица 67

ДИНАМИКА ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ

Показатели, ед.измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13
Количество эритроцитов, х10^12/л	4,24± 0,06	4,23± 0,03	4,0± 0,22	4,0± 0,21	3,94± 0,19	3,11± 0,89	4,23± 0,03	4,0± 0,20
Количество тромбоцитов, х10^9/л	166,0± 2,58	206,6± 3,53	175,0± 12,58	140,0± 5,02	117,5± 6,29	153,3± 6,74	158,8± 17,25	120,0± 10,0*
Гемоглобин, г/л	126,8± 5,98	125,6± 3,84	115,0± 6,28	102,2± 6,53	104,1± 5,28*	101,2± 3,28*	118,2± 6,02	115,2± 4,28

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,05).

Таблица 68

ДИНАМИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13
АЛаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,28± 0,01	0,30± 0,02	0,26± 0,04	0,41± 0,12	0,32± 0,02	0,15± 0,02	0,24± 0,02	0,22± 0,02
АСаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,18± 0,01	0,18± 0,01	0,26± 0,03*	0,20± 0,02	0,19± 0,01	0,19± 0,01	0,21± 0,02	0,33± 0,04*
Билирубин, 8,55-20,5 мкмоль/л	17,5± 4,40	21,8± 2,56	22,84± 1,87	13,46± 2,00	16,65± 0,45	16,63± 2,20	13,69± 1,86	12,8± 1,49
ЛДГ (общая), 266-451 ед./л	22,81± 3,51*	121,54± 3,51*	230,75± 0,75*	342,21± 6,32*	206,25± 7,92*	297,0± 3,24	225,21± 23,51*	208,33± 3,66*
Щелоч. фосфатаза, 0-270 ед./л	143± 4,29	128,51± 3,22	173± 5,16	105,21± 3,24	128± 3,81	99,66± 20,10	105,21± 3,42	65,75± 2,09
КФК, 30-130 ед./л	151,32± 3,51	62,81± 5,41	102,21± 3,49	72,31± 15,24	132,58± 3,51	82,21± 5,34	228,21± 2,52	237,66± 10,97
Мочевина, 2,5-7,0 ммоль/л	4,82± 0,40	7,67± 1,02*	4,76± 1,01	6,76± 1,05	8,11± 1,44*	8,15± 1,06*	7,22± 0,40*	7,82± 2,23*
Креатинин, 45-130 ммоль/л	83,5± 2,72	90,5± 3,71	84,16± 3,33	82± 3,51	110,81± 3,51	131,58± 3,45	74,66± 4,91	163,51± 9,95
Глюкоза, 3,33-5,5 ммоль/л	5,65± 0,94	5,1± 0,63	6,54± 1,11	7,87± 3,25	5,74± 0,48	5,46± 0,27	5,3± 0,51	4,58± 0,16
a-амилаза, 16-32 г/л/ч	21,5± 0,05	23,72± 1,32	22,48± 0,06	22,31± 2,51	15,2± 2,65	17,21± 5,31	16,41± 3,51	14,21± 3,82
Общий белок, 65-85 г/л	68,72± 2,42	76,5± 1,39	76,33± 3,66	61,66± 1,38	63,48± 2,32	57,21± 6,45*	63,51± 3,51	68,31± 3,45

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,05).

При анализе клинико-биохимических показателей у 29 пациентов в дооперационном периоде выявили статистически достоверное снижение ЛДГ в 10 раз у лиц пожилого возраста и в 2 раза - у лиц старческого возраста. У лиц старческого возраста отмечали повышение концентрации мочевины (р<0,01). Эти показатели свидетельствуют о наличии печеночно-почечной недостаточности у пациентов старших возрастных групп. После операции отмечали достоверное увеличение общей ЛДГ и трансаминазы АСаТ (на 7-10 сутки), повышение мочевины крови (на 3-5 сутки). У лиц старческого возраста на 3-5 сутки после операции выявляли значимое (р<0,05) снижение общего белка крови (табл.68). Во всех группах после операции отмечена тенденция к повышению уровня сахара в крови, особенно в первые пять суток послеоперационного лечения, однако это повышение не было статистически значимым.

Таким образом, у пациентов с критической ХИНК отмечается нарушение функции клеток печени и почек, которое после операции особенно выражено у лиц старческого возраста. Снижение выделительной функции почек отмечали во всех возрастных группах больных ХИНК (р<0,05).

Таблица 69

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ АМПУ-ТАЦИИ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения после операции (сутки)
	до операции		1		3-5		7-10
	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13	I гр. n=16	II гр. n=13
Цитоз, абс.кол-во,х10^9/л	6,95± 0,67	6,71± 0,39	9,17± 1,08	7,71± 1,42	7,44± 1,12	6,58± 3,21	6,03± 0,78*	7,61± 3,04
Содержание Нейтрофилов, %	71,63± 1,71	80,33± 2,02*	77,75± 3,06	78,21± 1,68	76,75± 3,01	64,21± 3,01	67,25± 2,92	69,51± 2,85
Палочкоядерные, %	5,81± 0,82	5,33± 1,66	9,77± 2,23	4,21± 1,52	3,71± 0,5	6,25± 0,62*	4,16± 0,54	3,15± 0,58
Сегментирован- ные, %	65,19± 1,06	75,21± 2,51*	66,66± 2,81	74,02± 2,64	73,01± 3,26	60,25± 0,85	63,83± 3,75	66,58± 3,52
Содержание лимфоцитов, %	21,54± 1,83	12,66± 1,76*	17,11± 2,81	20,52± 1,87	22,42± 3,24	26,28± 2,53*	24,25± 2,01	25,01± 4,04
Содержание моноцитов, %	4,18± 0,53	4,15± 3,21	4,22± 0,61	2,11± 0,82	4,28± 0,60	8,21± 0,58*	3,05± 0,81	5,02± 1,41

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,05).

При изученнии содержания клеток крови (табл.69) отмечены статистически достоверные следующие изменения: до операции у пациентов старческого возраста увеличено количество нейтрофилов, уменьшено содержание лимфоцитов (р<0,05). Это, видимо, связано с тем, что пациенты старческого возраста, в основном, обращаются в хирургический стационар при прогрессировании влажной гангрены конечности, а, следовательно, с наличием синдрома интоксикации. После ампутации у лиц старческого возраста отмечали статистически значимое увеличению количества лимфоцитов и моноцитов в 2 раза на 3-5 сутки после операции (р<0,05).

Таким образом, выявлены значительные изменения клеточного состава крови у лиц старческого возраста как до, так и после ампутации, что может быть вызвано воздействием ЭТ на клеточные элементы крови с развитием недостаточности клеточного звена антиэндотоксинового иммунитета.

При а

нализе концентрации эндотоксина в плазме крови до операции выявлено его значительное повышение у всех больных (табл.37). При динамическом изучении этого показателя после операции отмечали его постепенное снижение почти до показателей нормы (р<0,01) (рис.15).

Рис.15. Динамика показателей содержания эндотоксина в крови больных с критической ХИНК в зависимости от возраста и сроков лечения после ампутации нижней конечности.

При изучении показателей связывания эндотоксина лейкоцитами у пациентов пожилого и старческого возраста с критической ХИНК выявлены значительные нарушения связывания ЭТ полиморфно-ядерными лейкоцитами (табл.70). Резервы связывания лейкоцитов практически не выявлялись, только у 3 пациентов пожилого возраста и у 2 пациентов старческого возраста в мазках периферической крови обнаружен 1% ЛПС-позитивных клеток. Такие изменения у больных старших возрастных групп с критической ХИНК указывают на истощение лейкоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета.

После ампутации пораженной атеросклерозом нижней конечности на 3-5 сутки и 7-10 сутки после операции наблюдали некоторую положительную динамику в способности ПЯЛ связывать ЭТ in vivo и in vitro, тогда как резервы связывания ЭТ выявлены не были.

Таблица 70

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА У ЛИЦ ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С КРИТИЧЕСКОЙ ХИНК ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ НИЖНЕЙ КОНЕЧНОСТИ

Сроки лечения (сутки)	Изучаемые показатели, %
	Количество лейко-цитов,связавших ЭТ In vivo			Количество лейко-цитов, связавших ЭТ In vivo+in vitro			Резервы связывания
	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13	Гр.ср. n=21	I гр. n=16	II гр. n=13
До лечения	4,90± 1,14	0,85± 0,52	1,32± 0,69	5,0± 1,07	0,76± 0,14*	2,12± 0,85*	0,1± 0,07	0,00± 0,00	0,8± 0,06
1	-	0,25± 0,07	0,48± 0,21	-	0,15± 0,03	0,45± 0,15	-	0,00± 0,00	0,00± 0,00
3-5	-	1,76± 0,52	2,11± 0,53	-	1,92± 0,81	2,31± 0,47	-	0,16± 0,28	0,2± 0,05
7-10	2,7± 0,54	2,11± 0,48	2,42± 0,15	4,5± 0,39	2,05± 0,32	2,12± 0,73	3,3± 0,92	0,00± 0,00	0,00± 0,00

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,05).

Результаты изучения динамики показателей антиэндотоксиновых антител у пациентов старших возрастных групп с критической ХИНК показаны на рис.16, 17. Титры антител к гликолипиду значительно (p<0,05) повышались на 7-10 сутки после операции у больных пожилого возраста, в то время как у пациентов старческого возраста титры таких антител после операции на 7-10 сутки несколько снижались (рис.16).

Рис.16. Динамика титров антигликолипидных антител в зависимости от возраста и сроков лечения после ампутации нижней конечности.

Титры антител к ЛПС E.coli O14 после операции значимо (p<0,05) увеличивались у пациентов пожилого возраста, но оставались практически неизменными у больных старческого возраста (рис.17).

Таким образом, высокое содержание эндотоксина в плазме крови до операции у больных, подвергшихся затем ампутации нижней конечности, свидетельствует о наличии эндотоксиновой аггрессии, которая могла обусловить развитие у некоторых больных таких послеоперационных осложнений, как острая сердечно-сосудистая недостаточность - у 2 пациентов, острая печеночно-почечная недостаточность -у 1 больного, нагноение раны -у 2 пациентов, лимфорея -у 1 больного, а в 1 случае отмечен летальный исход.

Рис.17. Динамика титров антител к ЛПС E.coli O14 в зависимости от возраста и сроков лечения после ампутации нижней конечности.

Клинический пример № 4.

Больной Н-в, 77 лет. Поступил в сосудистое отделение МСЧ №2 г.Пензы 21 декабря 1999 года. Жалобы при поступлении на постоянную боль в правой стопе, усиливающуюся ночью, похолодание правой стопы. Перемежающаяся хромота через 25 метров. Болен 8 лет, ухудшение состояния здоровья отмечает 2 месяца.

Состояние здоровья относительно удовлетворительное. Температура тела 38°С. Кожа и зев чистые. ЧСС 82 уд. в минуту. Тоны сердца приглушены. Границы сердца расширены влево на 1,5 см. ЧДД 19 в 1 минуту. В легких дыхание везикулярное, хрипы не выслушиваются. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень и селезенка не увеличены. Стул и диурез не нарушены.

Локально. Правая стопа бледной окраски, пальцы синюшные, стопа на ощупь холодная. Пальпаторно пульсация на артериях стоп и подколенной артерии отсутствует, но сохранена на бедренной артерии. При аускультации определяется систолический шум.

При поступлении особенности результатов обследования следующие. Общий анализ крови: СОЭ - 57 мм/ч, тромбоциты крови - 270х10⁹/л. Клинико-биохимические показатели: мочевина - 8,3 ммоль/л, билирубин - 20,5 мкмоль/л, глюкоза - 12,3 ммоль/л, холестерин - 6,8 ммоль/л, b-липопротеиды - 64 ед.

ЭКГ - рубцовые изменения задней стенки левого желудочка.

Пункционная бедренная артериография справа: проксимальная часть наружной подвздошной артерии окклюзирована, дистальная часть глубокой артерии бедра окклюзирована, поверхностная бедренная, подколенная, большеберцовая артерии и артерии стоп окклюзированы.

УЗДГ сосудов правой нижней конечности - сигнал на правой стопе не получен.

Основной диагноз: Атеросклероз, бедренно-подколенная окклюзия с обеих сторон; слева - II степени, справа - IV степени. Стойкий болевой и интоксикационный синдром.

Сопутствующий диагноз: ИБС: постинфарктный и атеросклеротический кардиосклероз, НI. Сахарный диабет II типа, среднетяжелое течение, стадия субкомпенсации. Дисциркуляторная атеросклеротическая энцефалопатия II степени. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы II степени.

27 декабря 1999 года больному была выполнена операция ампутация правой нижней конечности в средней трети бедра. В послеоперационном периоде в течение 8 суток сохранялся отек ампутационной культи бедра.

Показатели плазменной эндотоксинемии и концентрации антител у больного в зависимости от сроков лечения приведены в табл.71, из которой видно, что при поступлении в стационар было отмечено высокое содержание эндотоксина в плазме крови, повышение показателей антигликолипидных антител на 30% и снижение на 25% концентрации антиэшерихиозных антител. Показатели клеточного звена иммунитета были резко снижены, резервы связывания ЛПС полиморфноядерными лейкоцитами отсутствовали. Эти данные свидетельствуют о наличии у пациента эндотоксиновой аггрессии и синдрома интоксикации, а также осложнений в виде лихорадки (температура тела на момент забора крови была 38°С) и критической ишемии правой нижней конечности

В 1 сутки после операции сохранялись высокие показатели плазменного ЭТ. Титры антител к ГЛП, синегнойной палочке, протею, клебсиелле сохранялись увеличенными в 3 раза по отношению к показателям нормы, а к бактероидам - несколько превышали норму. Сохранялись пониженные концентрации антител к E.coli О14. В последующие сутки показатели плазменного ЭТ снизились до 1,5 EU/мл. Резервы связывания ЭТ полиморфноядерными лейкоцитами составили 1%. Концентрации антител ко всем антигенами, кроме протея и ГЛП, значительно выросли.

Таблица 71

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ И ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНОГО Н-ВА ПОСЛЕ АМПУТАЦИИ

Сроки лечения (сутки)	Изучаемые показатели
	ЭТ в плаз-ме, EU/мл	АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.	АТ к синегн.пал.,мкг/мл	АТ к протею, мкг/мл	АТ к бактероид мкг/мл	АТ к клебсиелле, мкг/мл
До опе-рации	625	262	301	32,29	31,12	7,32	71,48
1	25	282	300	42,28	42,11	7,34	82,18
3-5	12,5	301	296	51,54	22,40	7,54	67,16
7-10	1,5	176	327	109,14	27,55	16,71	168,29
Норма	1	200	400	13,3	14,7	5,5	31,0

Особенности анализов при выписки из стационара: тромбоциты - 100х10⁹/л, холестерин - 6,7 ммоль/л, b-липопротеиды - 69 ед., мочевина - 6,9 ммоль/л, билирубин - 9,4 мкмоль/л, глюкоза - 6,1 ммоль/л.

Больной выписан из стационара на 25 сутки после операции в удовлетворительном состоянии.

Данный клинический пример иллюстрирует важную роль эндотоксина в развитии атеросклероза и его осложнений.

7.5. Консервативное лечение больных ХИНК старших возрастных групп.

Современное консервативное лечение больных ХИНК атеросклеротического генеза предусматривает комплексный подход, имеющий стратегическую задачу профилактики возможных ишемических осложнений. Преобладавший до недавнего времени подход, направленный на применение спазмолитической терапии патогенетически не обоснован и в настоящее время имеет все меньшее применение. Предпочтение отдается препаратам, улучшающим реологические свойства крови, микроциркуляцию, снижающим активность свертывающей системы крови, увеличивающим фибринолиз, таких как трентал и вазапростан.

Наиболее популярным из реологически активных препаратов является пентоксифиллин, в частности, трентал фирмы "Хёхст" (Германия). Его применяют для лечения больных с заболеваниями периферических сосудов уже 26 лет. Влияя на тромбоцитарный гемостаз и снижая агрегацию эритроцитов, пентоксифиллин также существенно повышает пластичность клеток крови, что крайне важно для улучшения микроциркуляции, поскольку позволяет интенсифицировать нутритивный кровоток (более продуктивный, чем юкстакапиллярный, благодаря тому, что эритроциты и, особенно, лейкоциты становятся способными проходить через капилляры). Важным в механизмах действия пентоксифиллина является также повышение в тканях цАМФ и простациклинстимулирующая активность. Препарат, помимо этого, ингибирует противовоспалительный эффект цитокинов и супероксидную продукцию, что особенно важно при тяжелых формах артериальной недостаточности. Важным в механизмах действия пентоксифиллина является также повышение в тканях цАМФ и простациклинстимулирующая активность. Препарат, помимо этого, ингибирует противовоспалительный эффект цитокинов и супероксидную продукцию, что особенно важно при тяжелых формах артериальной недостаточности.

В настоящее время работ по изучению воздействия на эндотоксин-антиэндотоксиновую систему крови препаратов трентал и вазапростан в литературе не имеется.

Сравнительно недавно А.В.Покровский и соавторы (1996) показали, что трентал и вазапростан дают положительный клинический эффект при внутривенном введении больных хронической ишемией нижних конечностей. Учитывая наши данные о важной роли эндотоксина и антиэндотоксинового иммунитета в развитии и прогрессировании ХИНК, мы изучили возможное влияние этих препаратов на содержание эндотоксина в плазме крови и показатели гуморального и лейкоцитарного иммунитета к эндотоксину у больных ХИНК пожилого и старческого возраста.

Мы наблюдали 58 больных (55 мужчин и 3 женщины, средний возраст 78,8 ± 1,37 лет) с хронической ишемией нижних конечностей Они были разделены на две группы - лица пожилого возраста (до 74 лет) - 28 больных и пациенты старческого возраста (старше 74 лет). Для сравнения одновременно наблюдали группу госпитального контроля (21 пациентов того же возраста без признаков ХИНК) и 20 здоровых волонтеров 30-40 лет.

33 пациента были пролечены тренталом, а 25 человек - вазапростаном. Лечение продолжалось в течение 20 дней. Трентал (0,2 г в 250 мл 0,85% растворе NaCl) и вазапростан (60 мкг в 150 мл 0,85% растворе NaCl) вводили внутривенно каждый день. Пациенты из группы госпитального контроля и волонтеры эти препараты не получали.

Клинический эффект лечения, указанными препаратами, оценивали по состоянию язв, продолжительности ходьбы без болевых ощущений, наличию боли в первом пальце, парестезии и др. признакам хронической ишемии.

7.5.1. Консервативное лечение ХИНК у больных старших возрастных групп тренталом.

Показатели содержания эндотоксина в плазме крови по ЛАЛ-тесту у больных, получавших трентал, приведены в табл. 72.

Таблица 72

ПОКАЗАТЕЛИ ЛАЛ – ТЕСТА ПЛАЗМЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ТРЕНТАЛ

Сроки наблюдения	ЛАЛ - показатель, EU/ мл
	Госпитальный контроль, без трентала, (n=21)	Хроническая ишемия нижних конечностей < 74 лет, (n=18)	Хроническая ишемия нижних конечностей > 74 лет, (n=15)
До лечения	0,19 ± 0,06	133,4 ± 1,72	130,0 ± 3,21
После 7 дней	-	36,12 ± 1,52	124,5 ± 1,80
После 20 дней	0,2 ± 0,06	2,62 ± 0,29	107,3 ± 1,02
Здоровые волонтеры (n=20) - 0,1 ± 0,03 EU/ мл

Примечания: = больные с ХИНК до лечения : госпитальный контроль –

(р<0,05),

= больные с ХИНК до лечения : здоровые волонтеры –( р < 0,05),

= больные с ХИНК < 74 лет до лечения : та же группа после лечения – ( p<0,05),

= больные с ХИНК >74 лет до лечения : та же группа после лечения -( p>0,05).

Как видно из табл.72, в обеих группах больных с ХИНК показатели активности плазмы крови в ЛАЛ-тесте были очень высокими по сравнению с пациентами в группе госпитального контроля без ХИНК и с группой здоровых волонтеров (p<0,05). Табл.72 показывает также значительное снижение ЛАЛ-активности плазмы крови пожилых больных ХИНК (менее 74 лет) после лечения тренталом (p<0,05). Однако в группе больных ХИНК старческого возраста (более 74 лет) снижение ЛАЛ-активности было незначительным (р>0,05).

Влияние трентала на содержание антиэндотоксиновых антител продемонстрировано в табл.73.

Таблица 73

СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К Re- ГЛИКОЛИПИДУ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТРЕНТАЛ

Время контроля	Содержание антител ( единицы ОП )
	Госпитальный контроль без трентала, (n=21)	Хроническая ишемия нижних конечностей < 74 лет, (n=18)	Хроническая ишемия нижних конечностей > 74 лет, (n=15)
До лечения	184,2 ± 26,05	153,3 ± 15,31	158,6 ± 14,02
После 7 дней	-	178,1 ± 8,57	147,5 ± 13,05
После 20 дней	170,4 ± 14,73	186,0 ± 7,70	132,7 ± 11,53
Здоровые волонтеры (n=20) - 215,4 ± 16,8 единиц ОП

Примечания: = показатели во всех группах до лечения практически одинаковы (p>0,05),

= больные ХИНК<74 лет через 20 дней лечения : больные ХИНК >74 лет через 20 дней лечения - (p<0,05).

Материалы табл.73 показывают, что титры антиэндотоксиновых антител во всех группах до лечения были практически одинаковыми. В то же время, в группе больных ХИНК в возрасте до 74 лет, в ходе лечения отмечалось увеличение титров антиэндотоксиновых антител, и через 20 дней в этой группе титры антител были более высокими, чем в группе больных ХИНК старше 74 лет (p<0,05).

Результаты оценки связывания эндотоксина лейкоцитами после лечения тренталом показаны в табл.74.

Данные, представленные в табл.74, показывают, что связывание эндотоксина лейкоцитами in vivo во всех группах было одинаковым. Резервы связывания эндотоксина лейкоцитами во всех группах отсутствовали. После лечения тренталом резервы связывания эндотоксина лейкоцитами в группе менее 74 лет увеличились(p<0,05), однако в группе больных старше 74 лет резервы связывания эндотоксина лейкоцитами отсутствовали и после лечения тренталом.

Таблица 74

. ПОКАЗАТЕЛИ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ТРЕНТАЛ

Время наблю-дения	Содержание ( %% ) лейкоцитов,связавших эндотоксин
	In vivo			In vitro (резервы)
	Госпита-льный конт-роль, (n=21)без вазапростана	Хроническая ишемия нижних конечностей <74 лет, (n=18)	Хроническая ишемия нижних конеч-ностей >74 лет, (n=15)	Госпи-тальный конт-роль, (n=21)	Хроническая ишемия нижних конечностей <74 лет, (n=18)	Хрон-ическая ишемия нижних конеч-ностей >74лет, (n=15)
До лечения	4,9 ± 1,14	3,2 ± 1,2	1,66± 0,56	0,1± 0,07	0 ± 0	0 ± 0
После 7 дней	-	2,0 ± 0,54	2,2 ± 0,89	-	1,4 ± 0,69	0 ± 0
После 20 дней	2,7 ± 0,54	3,6 ± 1,02	2,33± 1,33	3,3 ± 0,92	1,1 ± 0,38	0 ± 0
Здоровые волонтеры (n=20): in vivo – 3,5 ± 0,4%, in vitro (резервы) – 4,6 ± 0,5%

Примечания:

= показатели связывания ЭТ лейкоцитами in vivo во всех группах одинаковы (p>0,05),

= резервы связывания ЭТ лейкоцитами во всех группах перед лечением практически одинаковы (p>0,05),

= резервы связывания ЭТ лейкоцитами в группе старше 74 лет до и после лечения не различаются (p>0,05),

= резервы связывания ЭТ лейкоцитами в группе менее 74 лет до лечения и после лечения различаются значимо - ( p<0,05).

Клинические эффекты лечения тренталом показаны в табл.75.

Таблица 75

ПРОЯВЛЕНИЕ КЛИНИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Клинические симптомы	До лечения	После лечения
Перемежающаяся хромота,м	159,42±15,56*	480,30±31,90
"Зябкость", %	51**	20
Парестезии, %	45**	12
Онемение, %	20*	3
Ночные судороги, %	20*	0
Потливость стоп, %	5,5	0
Похолодание стоп, %	5,5	0
Боли в I пальцах стоп, %	17,9	3,5
Отеки стоп, голени, %	5,5**	0
Подергивание ног, %	2,8	0
Трофические язвы пятки, %	2,8	0
пальцев, %	2,8	0
свода стопы, %	2,8	0
голени, %	2,8	2,8

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

Ведущим симптомом при консервативном лечении явилась переме-жающаяся хромота. У 15,1% пациентов до лечения тренталом дистанция безболевой ходьбы составляла от 5 до 50 метров, у 72,8% - от 100 до 200 метров, у 12,1% - от 200 до 400 метров. После лечения у 90% больных дистанция безболевой ходьбы увеличилась от 50 до 200 метров, у 65,9% - от 200 до 500 метров и у 15,1% - от 600 до 1000 метров (р<0,01). В результате лечения из других симптомов ХИНК уменьшились зябкость нижних конечностей, парестезии, онемение, боли в I пальцах стоп в основном у лиц старческого возраста. Сохранилась язва голени у 2,8% пациентов старческого возраста. Совершенно исчезли ночные судороги и подергивание конечностей, потливость, отеки стоп и голени у лиц пожилого возраста. Язвы на пальцах, пятке и своде стопы зарубцевались (табл.75). После консервативного лечения значительное улучшение наблюдали у 30%, удовлетворительное - у 45% это были пациернты пожилого возраста, среди пациентов старческого возраста не отмечено положительного эффекта - у 12%, без изменения в состоянии здоровья - у 13% пациентов.

Нами выявлено изменение реовазографического индекса после лечения тренталом (табл.76).

Таблица 76

ИЗМЕНЕНИЯ РЕОВАЗОГРАФИЧЕСКОГО ИНДЕКСА У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Величина РИ, усл. ед.	Количество больных (%)
	до лечения	после лечения
0,9-1	2,9	15,78
0,5-0,6	17,6	10,5
0,3-0,4	35,4	47,4
0,1-0,2	44,1	26,3

У 39% больных отмечено повышение ЛБИ в среднем на 0,18±0,04, у остальных - показатель оставался на прежнем уровне, уменьшение показателя не отмечено ни у одного больного.

Анализ изменения систолической линейной скорости кровотока выявил увеличение линейной скорости кровотока по подвздошной артерии в среднем на 8%- у 4 пациентов, по бедренной артерии на 12% - у 10, по подколенной артерии на 15% - у 11, по задней берцовой артерии и артерии стопы на 10% - у 4. У 8 пациентов увеличения систолической линейной скорости кровотока не выявлено это были больные старческого возраста.

При изучении липидного спектра крови до и после лечения тренталом отмечали статистически достоверное снижение показателей общего холестерина у лиц старческого возраста (р<0,05) и у больных пожилого возраста. Тенденцию к снижению имели также показатели b-липопротеидов (табл.77). Очевидно, это указывает на возможность приостановления прогрессирования атеросклероза.

Таблица 77

ИЗМЕНЕНИЯ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ КЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17
Общий холестерин, 3-6,2 ммоль/л	6,13±0,25	5,80±0,19	5,93±0,23	5,53±0,18	5,71±0,28	5,3±0,18*
b-липопротеиды, 35-55 ед.	75,6±7,58	62,4±5,26	72,2±3,24	64,2±3,48	67,7±6,53	56,6±4,55

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,05).

При изучении показателей коагулограммы крови у 33 больных до и после консервативного лечения тренталом определили четкую тенденцию к гиперкоагуляции. Отмечены статистически достоверные следующие изменения коагулограммы: увеличение фибриногена на 1 неделе у лиц старческого возраста и на 2 неделе у лиц пожилого возраста (р<0,01, р<0,05), повышение АЧТВ на 1 и 2 неделе лечения во всех возрастных группах (р<0,01) (табл.78).

Таблица 78

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17
АЧТВ, 30-50 сек	32,25± 3,25	36,0± 0,92	37,0± 1,05*	42,3± 1,05*	43,3± 2,01*	44,7± 1,37*
ПТИ, 80-100 %	86,71± 3,62	87,0± 2,63	90,5± 3,45	82,75± 3,44	82,71± 2,46	84,09± 1,49
Фибриноген, 2,0-4,0 г/л	3,21± 0,05	3,18± 0,34	3,39± 0,48	4,45± 3,21*	4,28± 0,34*^,**	3,60± 0,24
Фибринолитическая активность, 3-14 мин	185,0± 18,48	197,22± 4,64	193,33± 5,57	205,0± 9,57	208,0± 5,83	204,0± 4,21

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

При анализе клинико-биохимических показателей крови у пациентов до начала лечения тренталом отмечены статистически достоверные повышения общей ЛДГ, мочевины, креатинина и снижение общего белка у лиц старческого возраста (р<0,01, р<0,05). Это, вероятно, указывает на признаки более тяжелых нарушений кровообращения у больных ХИНК данного возраста (табл.79).

После консервативного лечения отмечено статистически достоверное снижение креатинина у лиц пожилого возраста на 2 неделе лечения. При анализе остальных показателей существенных изменений после лечения тренталом не выявлено.

Таблица 79

ДИНАМИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=16	II гр. N=17	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17
АЛаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,28± 0,01	0,27± 0,01	0,24± 0,02	0,29± 0,01	0,25± 0,01	0,26± 0,02
АСаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,20± 0,01	0,19± 0,09	0,20± 0,02	0,26± 0,01	0,20± 0,01	0,18± 0,01
Билирубин, 8,55-20,5 мкмоль/л	13,22± 0,55	18,22± 0,71	15,6± 2,50	19,4± 1,41	12,46± 1,10	15,42± 1,42
ЛДГ (общая), 266-451 ед./л	152,66±5,33	175,5± 3,5*	153,44±3,28	153,28±2,57	128,41±3,51	148,21±1,42
Щелоч. фосфатаза, 0-270 ед./л	112± 31,5	159,4± 23,41	135,32±2,23	159,5± 1,41	161,66±3,95	158,75±3,85
КФК, 30-130 ед./л	72,5± 10,5	81± 1,5	70,49± 9,48	72,48± 4,21	61,21± 3,58	65,42± 3,51
Мочевина, 2,5-7,0 ммоль/л	6,37± 0,34	8,23± 0,71**	6,2±1,23	6,26± 0,03	6,83± 1,27	9,44± 2,02**
Креатинин, 45-130 ммоль/л	92±2,02	247±4*	95,21± 1,41	225,21±2,52	75,51± 1,28*	204,33±3,33
Глюкоза, 3,33-5,5 ммоль/л	5,45± 0,30	5,1±0,25	6,58± 0,92	5,02± 0,28	5,45± 0,25	4,97± 0,18

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

Динамика изменений клеточного состава крови у больных ХИНК старших возрастных групп после лечения тренталом представлена в таблице 80.

Таблица 80

ДИНАМИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ КОНСЕРВАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТРЕНТАЛОМ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17	I гр. n=16	II гр. n=17
Цитоз,х абс.кол-во, 10^9/л	7,81± 1,11	7,43± 0,97	8,01± 2,12	7,85± 1,81	8,48± 2,41	8,34± 0,61
Содержание нейтрофилов, %	61,21± 3,01	63,02± 2,79	59,01± 1,48	62,9± 3,66	60,28± 2,48	64,8± 2,59
Палочкоядерные, %	4,26± 1,16	3,05± 0,44	4,14± 1,47	4,33± 0,68	6,21± 1,08	4,87± 1,0
Сегментированные,%	55,8± 2,35	60,05± 2,41	54,85± 2,37	57,44± 4,22	54,40± 4,12	60,81± 2,25
Содержание лимфоцитов, %	35,11± 1,18	32,16± 2,8	33,15± 2,49	33,80± 1,99	34,28± 3,28	30,37± 2,21
Содержание моноцитов, %	3,01± 0,28	4,4± 0,95	6,31± 1,02*	4,55± 0,84	5,01± 0,91*	5,68± 0,73

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от показателей до начала лечения (р<0,01).

Нами отмечено статистически достоверное повышение содержание моноцитов у лиц пожилого возраста с ХИНК после лечения тренталом в 1,6-2 раза (р<0,01).

Необходимо отметить, что после лечения больных с ХИНК тренталом клинический эффект наблюдался только в группе с возрастом до 74 лет. У больных этой группы продолжительность ходьбы без болезненных ощущений после лечения увеличилось в 3-4 раза. Боли в первом пальце исчезли у 9 пациентов, парестезии исчезли у 10 больных, а трофические язвы - у 8 пациентов.

К сожалению, лечение тренталом не дало эффекта у больных старше 74 лет. Более того, у 4 больных этой группы клиническое состояние, несмотря на введение трентала, ухудшилось. В этой группе у одного больного развился инфаркт миокарда, у 2 пациентов была диагностирована острая пневмония, а у одного пациента отмечено прогрессирование гангрены нижней конечности.

Таким образом, при ХИНК трентал обеспечивает эффективное лечение и улучшение эндотоксин-антиэндотоксиновых показателей только у больных в возрасте до 74 лет.

7.5.2. Лечение больных ХИНК вазапростаном.

Несколько иные результаты получены при введении вазапростана.

Терапевтическая активность препарата вазапростан обусловлена следующим:

1. увеличением кровотока вследствие расслабления тонуса артериол и сфинктеров прекапилляров;

2. улучшением реологических свойств крови путем увеличения деформируемости эритроцитов;

3. подавлением активности нейтрофилов;

4. повышением фибринолитической активности фибробластов;

5. подавлением пролиферативной и митозной активности гладкомышечных клеток;

6. подавлением синтеза внутриклеточного включения холестерола;

7. увеличением доставки кислорода и глюкозы и улучшением утилизации этих веществ в ишемизированной ткани.

Влияние вазапростана на показатели ЛАЛ-активности плазмы крови больных ХИНК приведены в табл.81.

Таблица 81

ПОКАЗАТЕЛИ ЛАЛ- ТЕСТА ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ВАЗАПРОСТАН

Время контроля	ЛAЛ – показатели, EU/мл
	Госпитальный контроль, без вазапростана, (n=21)	Хроническая ишемия нижних конечностей <74лет, (n=12)	Хроническая ишемия нижних конечностей >74лет, (n=13)
До лечения	0,19 ± 0,06	54,46± 15,00	171,7 ± 19,5
После 7 дней	-	15,85 ± 3,37	24,5 ± 1,80
после 20 дней	0,2 ± 0,06	2,68 ± 1,79	7,79 ± 1,02
Здоровые волонтеры (n=20) - 0,1 ± 0,03 EU/мл

Примечания:

= группа госпитального контроля: обе группы больных ХИНК –( p<0,05),

= здоровые волонтеры : обе группы больных ХИНК – (p<0,05),

= группа больных менее 74 лет : группа больных старше 74 лет - (p<0,05),

= больные ХИНК до лечения: больные ХИНК после лечения – (p<0,05).

Как видно из табл.81, в обеих группах больных ХИНК показатели ЛАЛ- активности плазмы крови до лечения были очень высокими по сравнению с группой госпитального контроля, т.е.больных без признаков хронической ишемии нижних конечностей, а также с показателями здоровых волонтеров (p<0,05).

Интересно отметить, что показатели ЛАЛ-активности у больных старше 74 лет в этом случае были значительно более высокими по сравнению с показателями ЛАЛ- активностью у больных в возрасте более 74 лет.(p<0,05). Табл.81 показывает также значительное (p<0,05) снижение ЛАЛ-активности плазмы крови в обеих группах пациентов с ХИНК после лечения вазапростаном.

Влияние вазапростана на содержание антиэндотоксиновых антител у больных ХИНК показано в таблице 82.

Таблица 82

СОДЕРЖАНИЕ АНТИТЕЛ К Re-ГЛИКОЛИПИДУ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ВАЗАПРОСТАН

Время контроля	Coдержание антител ( единицы ОП )
	Госпитальный контроль, без вазапростана, (n=21)	Хроническая ишемия нижних конечностей <74 лет, (n=12)	Хроническая ишемия нижних конечностей >74 лет, (n=13)
До лечения	184,2 ± 26,05	147,5 ± 16,5	178,4 ± 16,7
После 7 дней	-	174,2 ± 12,91	195,5 ± 14,32
После 20 дней	170,4 ± 14,73	191,2 ± 13,48	231,4 ± 12,10
Здоровые волонтеры (n=20) - 215,4 ± 16,8 единиц ОП

Примечания:

= перед лечением концентрация антител во всех группах практически одинакова (p>0,05), но меньше, чем у здоровых волонтеров (p<0,05),

= обе группы больных до лечения : те же группы после лечения – (p<0,05).

Табл. 82 показывает, что содержание антиэндотоксиновых антител во всех группах до лечения было практически одинаковым (p>0,05) , однако меньшим, чем у здоровых волонтеров (p<0,05). После лечения вазапростаном концентрация антител в обеих группах больных ХИНК значительно увеличивалась (p<0,05).

Наконец, в табл. 83 показано влияние вазапростана на связывание эндотоксина лейкоцитами. Отмечено, что показатели связывания эндотоксина лейкоцитами in vivo у всех пациентов с ХИНК были значительно более низкими (p<0,05) , чем в группах госпитального контроля и здоровых волонтеров. После лечения показатели связывания эндотоксина лейкоцитами in vivo значительно (p<0,05) увеличивались у больных менее 74 лет, но не больных старше 74 лет (p>0,05).Резервы связывания эндотоксина лейкоцитами у всех пациентов с ХИНК до лечения практически отсутствовали, но через 20 дней лечения вазапростаном эти показатели значительно увеличивались у пациентов обеих групп(p<0,05).

Таблица 83

ПОКАЗАТЕЛИ СВЯЗЫВАНИЯ ЭНДОТОКСИНА ЛЕЙКОЦИТАМИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАВШИХ ВАЗАПРОСТАН

Время контро-ля	Содержание (%%) лейкоцитов, связавших эндотоксин
	In vivo			In vitro (резервы)
	Госпитальный контроль (n=21),без вазапростана	Больные с ХИНК <74 лет, (n=12)	Больные с ХИНК >74 лет, (n=13)	Госпи-тальн. контроль, (n=21)	Больные с ХИНК <74 лет, (n=11)	Больные с ХИНК >74лет, (n=13)
До лечения	4,9 ± 1,14	0,2 ± 0,16	2,25 ± 1,1	0,1 ± 0,07	0,55 ± 0,04	0 ± 0
После 7 дней	-	1,0 ± 0,4	1,6 ± 0,45	-	0,4 ± 0,45	1,3 ± 0,76
После 20дней	2,7 ± 0,54	1,33 ± 0,3	4,5 ± 2,39	3,3 ± 0,92	3,17 ± 0,13	1,8 ± 0,86
Здоровые волонтеры (n=20): in vivo – 3,5 ± 0,4%, in vitro (резервы) – 4,6 ± 0,5%

Примечания:

= все показатели у больных до лечения значимо (р<0,05) ниже, чем в группах госпитального контроля и здоровых волонтеров,

= больные до 74 лет до лечения показатели in vivo: после лечения (р<0,05),

= больные старше 74 лет до лечения показатели in vivo: после лечения (p>0,05),

= больные до 74 лет до лечения показатели in vitro: после лечения (p<0,05),

= больные старше 74 лет до лечения in vitro: та же группа после лечения через 7 и через 20 лет – (p<0,05),

= больные до 74 лет in vivo до лечения: то же после лечения через 20 дней - (p<0,05),

= все показатели у больных до лечения значимо ниже (p<0,05), чем в группах госпитального контроля и здоровых волонтеров.

Липидный состав крови больных ХИНК после лечения вазапростаном приведен в табл.84.

Таблица 84

ДИНАМИКА ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ БОЛЬНЫХ ХИНК ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Показатели нормы, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13
Общий холестерин, 3-6,2 ммоль/л	5,85±1,65	4,86±0,31	5,65±0,85	4,31±0,37	4,24±0,31	4,01±2,24
b-липопротеиды, 35-55 ед.	74,2±3,51	64,5±3,49	54,2±2,51	46,5±1,1*	42,2±3,1*	40,2±3,42

Примечание * - показатели, достоверно отличающиеся между группами (р<0,01).

Как видно из табл.84, у больных после лечения вазапростаном отмечено статистически достоверное снижение b-липопротеидов крови, причем у лиц старческого возраста на 1 неделе (р<0,01), а у лиц пожилого возраста - на 2 неделе (р<0,05).

Таким образом, в наших исследованиях установлен антиатерогенный эффект вазапростана у больных ХИНК старших возрастных групп.

При анализе показателей коагулограммы крови у 25 пациентов инволюционного периода до и после лечения вазапростаном определили четкую тенденцию к уменьшению гиперкоагуляции (табл.85).Отмечены статистически достоверные изменения показателей коагулограммы крови: уменьшение фибриногена на 2 неделе лечения, увеличение АЧТВ с 1 недели лечения и повышение фибринолитической активности на 2 неделе лечения во всех возрастных группах (р<0,01, р<0,05).

Таким образом, выявлена четкая тенденция влияния вазапростана на свертывающую и противосвертывающую систему крови в виде снижения гиперкоагуляции.

Таблица 85

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОАГУЛОГРАММЫ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13
АЧТВ, 30-50 сек	35,21± 4,21	37,01± 2,48	41,18± 3,18*	43,15± 3,14*	44,15± 1,25*	45,18± 3,47*
ПТИ, 80-100 %	84,21± 5,48	86,47± 3,49	88,21± 5,41	89,11± 3,18	82,15± 4,17	81,15± 3,72
Фибриноген, 2,0-4,0 г/л	4,12± 3,18	4,17± 2,48	3,81± 0,61	3,52± 0,85	3,18± 0,06**	3,20± 0,15**
Фибринолитическая активность, 3-14 мин	171,15± 3,58	165,47± 6,12	191,48± 2,15	189,15± 4,15	212,48± 7,13**	211,53± 5,18

Примечание: * - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р<0,01), ** - показатели, достоверно отличающиеся от нормы (р<0,05).

В процессе лечения вазапростаном отмечена тенденция улучшения клинико-биохимических показателей во всех возрастных группах, но статистической достоверности не выявлено (табл.86). Анализ клинико-биохимических показателей крови больных, пролеченных вазапростаном и тренталом, выявил их однородность. У лиц старческого возраста дополнительно выявлено статистически достоверное повышение билирубина крови, чем у лиц пожилого возраста (р<0,05).

Таблица 86

ДИНАМИКА КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЫВОРОТКИ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Показатели Нормы, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13
АЛаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,29± 0,01	0,28± 0,01	0,25± 0,03	0,24± 0,02	0,26± 0,01	0,27± 0,02
АСаТ, 0,06-0,42 ммоль/л	0,19± 0,01	0,21± 0,01	0,20± 0,02	0,22± 0,01	0,18± 0,01	0,19± 0,01
Билирубин, 8,55-20,5 мкмоль/л	11,22± 0,65	19,21± 0,94*	14,33± 2,51	15,31± 2,41	13,55± 0,91	14,01± 0,78
ЛДГ (общая), 266-451 ед./л	142,22±3,51	191,2±3,58*	162,71±1,58	161,58±3,21	121,57±3,42	142,21±5,21
Щелоч. Фосфатаза, 0-270 ед./л	101,85±3,21	121± 5,21	95,28± 2,71	119,21±4,81	93±3,21	124,21±2,48
КФК, 30-130 ед./л	51,42± 3,48	61,31± 3,75	70,05± 2,19	68,18± 2,95	55,11± 4,21	63,21± 4,58
Мочевина, 2,5-7,0 ммоль/л	6,01± 2,48	8,18± 3,01**	5,91± 3,01	5,97± 1,51	5,75± 1,35	5,25± 1,61
Креатинин, 45-130 ммоль/л	85±3,02	142± 3,51*	75±4,11	101± 7,31	74,01± 3,32	90±3,52
Глюкоза, 3,33-5,5 ммоль/л	5,01± 1,48	5,25± 0,51	6,02± 2,01	5,13± 1,45	4,95± 1,48	4,87± 3,01
a-амилаза, 16-32 г/л/ч	10,21± 3,01	12±4,52	13,11± 3,21	11,18± 0,51	13,48± 2,52	12,41± 3,01
Общий белок, 65-85 г/л	71,26± 5,41	61,3± 2,48**	72,45± 3,18	66,51± 2,75	74,21± 4,21	69,21± 5,41

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

В табл.87 показаны изменения гемореологических показателей у больных ХИНК после лечения вазапростаном.

Таблица 87

ДИНАМИКА ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13
Количество эритроцитов,х 10^12/л	4,22± 3,28	4,33± 0,08	4,11± 3,11	4,23± 0,03	4,09± 0,51	4,43± 0,04
Количество тромбоцитов, х10^9/л	208,50± 9,51	167,33± 8,96*	247,50± 2,75	224,66± 2,14*	275,21± 3,98*	210,66± 9,33**
Гемоглобин, г/л	132,22± 6,88	134,33± 0,88	131,42± 1,28	126,41± 0,57*	130,41± 1,42	123,33± 0,78*

Примечание: * - значимые отличия между группами (р<0,01),

** - значимые отличия между группами (р<0,05).

Анализ динамики гемореологических показателей крови до лечения вазапростаном выявил статистически достоверное снижение количества тромбоцитов у лиц старческого возраста (p<0,01). После лечения вазапростаном отмечали значитльное увеличение количества тромбоцитов во всех возрастных группах (p<0,05). Выявлено также значительное снижение показателей гемоглобина у лиц старческого возраста на 1 и 2 неделе лечения (соответственно p<0,01 и p<0,05)(табл.87).

Таким образом, вазапростан оказывает двойственное действие на гемореологические свойства крови: увеличивает содержание количества тромбоцитов и, одновременно, снижает показатели гемоглобина крови к концу лечения.

Динамика изменений клеточного состава крови у больных ХИНК старших возрастных групп после лечения вазапростаном представлена в табл.88.

Таблица 88

ДИНАМИКА КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХИНК СТАРШИХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Показатели, ед. измерения	Сроки лечения (недели)
	до лечения		1		2
	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13	I гр. n=12	II гр. n=13
Цитоз, абс.кол-во, х10^9/л	8,11± 1,32	7,13± 0,89	8,41± 1,28	8,13± 0,62	9,21± 1,42	7,91± 0,41
Содержание Нейтрофилов, %	61,21± 2,41**	70,0± 3,21	60,51± 1,52**	61,33± 4,91	55,21± 4,21*	64,0± 3,51
Палочкоядерные, %	2,13± 0,57**	4,12± 1,58	2,22± 1,03**	4,91± 1,82	1,32± 0,68**	3,98± 1,17
Сегментированные,%	59,42 3,48**	66,01± 1,92	57,62± 2,41	57,01± 3,21	54,21± 4,15	51,02± 1,03
Содержание лимфоцитов, %	31,0± 4,21	24,0± 4,16	30,21± 3,28	30,21± 2,30	36,21± 3,42	29,21± 1,02
Содержание моноцитов, %	3,02± 1,21	6,02± 1,15	7,02± 1,28*	5,66± 1,45	8,03± 3,21**	5,01± 1,73

Примечание: * - значимые различия между группами (р<0,01),

** - значимые различия между группами (р<0,05).

Нами отмечено статистически достоверное понижение количества нейтро-филов до и после лечения вазапростаном у лиц пожилого возраста и повышение содержания моноцитов в 2,5 раза (р<0,01, р<0,05).

После лечения вазапростаном было отмечено отчетливое увеличение реовазографического индекса с 0,25 ± 0,02 до 0,38 ± 0,05 у.е. У 17 больных отмечали повышение лодыжечно-брахиального индекса в среднеи на 0,21 ± 0,03 у.е., у 5 пациентов индекс сохранялся на прежнем уровне, у 3 больных индекс незначительно уменьшился.

После лечения вазапростаном у всех больных отмечали увеличение дис-танции безболевой ходьбы в среднеи в 3-4 раза, зажили язвы пальцев стоп, исчезла ишемия покоя, ночные судороги, стопы стали теплые. Субъективно 8 больных отметили значительное улучшение состояния, 7 – удовлетворительное состояни нижних конечностей, 6 -незначительное улучшение. Не отметили заметного положительного эффекта лишь 4 пациента с наличием ряда сопутствующих заболеваний.

Клинический пример № 5.

Больной С-в, 74 года. Поступил в сосудистое отделение Московского госпиталя ветеранов войн № 2 28 октября 1999 года с жалобами на перемежающуюся хромоту через 100 метров, парестезии, потливость стоп. Давность заболевания 6 лет.

Результаты обследования. Состояние удовлетворительное. Кожа и зев чистые. ЧДД 19 в 1 минуту. В легких - дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧСС 78 в 1 минуту. Пульс удовлетворительного наполнения, ритмичный. АД 150/90 мм рт.ст. Тоны сердца ритмичные, границы сердца расширены влево на 1 см.

Локально. Аускультативно выслушивается систолический шум на бедренных артериях. Пульсация на бедренных артериях определяется с обеих сторон. На периферических артериях слева пульсация не определяется, справа сохранена. Левая стопа прохладная на ощупь, пальпация икр болезненна слева. Волосяной покров отсутствует до коленных суставов.

Общий анализ крови: СОЭ - 5 мм/час, количество тромбоцитов - 199х10⁹/л, количество лейкоцитов - 6,8х10⁹/л. Содержание палочкоядерных нейтрофилов - 1%, сегментированных нейтрофилов - 67%, эозинофилов - 3%, лимфоцитов - 27%, моноцитов - 4%.

В клинико-биохимических показателях выявлены следующие особенности: содержание мочевины - 7,9 ммоль/л, холестерина - 7,8 ммоль/л, b-липопротеидов - 82 ед.

ЭКГ - синусовый ритм. Электрическая ось сердца отклонена влево. Блокада правой ножки пучка Гисса, передней ветви левой ножки пучка Гисса.

Реовазография нижних конечностей - признаки органических изменений артерий. Снижено кровенаполнение левой голени и обеих стоп. Пульсовое кровенаполнение на правой голени в пределах нормы. Реактивность на нитроглицерин отсутствует. Отмечаются признаки венозного кровенаполнения.

РИ: правая голень - 1,2-1,6, правая стопа - 0,8-1,1;

левая голень - 0,7-0,8, левая стопа - 0,3-0,4.

Проба с нитроглицерином: правая голень - 1,5-1,3, правая стопа - 0,6-0,7;

левая голень - 0,6-0,8, левая стопа - 0,3-0,5.

УЗИ внутренних органов - диффузные изменения печени по типу жировой дистрофии.

УЗДГ сосудов нижних конечностей - линейная скорость кровотока НПА справа - 3,0 кГц, слева - 2,5 кГц; ОБА справа - 2,5 кГц, слева - 1,5 кГц; ПА справа - 2,0 кГц, слева - 1,5 кГц; ЗБА справа - 1,8 кГц, слева - 1,0 кГц; ПБА и артерии тыла стопы справа - 1,0 кГц, слева - 0,4 кГц. ИСЛД слева - 0,76, справа - 0,47. VD слева - 30 мм рт.ст., справа - 30 мм рт.ст. По правой нижней конечности кровоток магистральный измененный, по левой - магистральный до ЗБА, затем - магистральный измененный.

Заключение: Атеросклероз артерий нижних конечностей. Справа стеноз в верхней трети бедра и на уровне подколенной артерии, ниже кровоток субкомпенсирован. Слева стеноз дистальных артерий голени, кровоток компенсирован.

Основной диагноз: Атеросклероз. Стеноз подвздошных артерий. Окклюзия левой поверхностной бедренной артерии, задней большеберцовой артерии. Хроническая артериальная недостаточность сосудов нижних конечностей IIБ степени.

Сопутствующий диагноз: ИБС: стенокардия напряжения IIф.к. Атеросклеротический и постинфарктный кардиосклероз. Артериальная гипертония. Хронический бронхит в стадии ремиссии.

Больному проведено консервативное лечение вазапростаном в течение 2 недель. Раствор вводили внутривенно в течение 3 часов из расчета 2 ампулы на 400 мл физраствора. После лечения были получены следующие результаты.

Общий анализ крови - СОЭ - 10 мм/час. Количество тромбоцитов - 250х10⁹/л, количество лейкоцитов - 8,0х10⁹/л. Содержание палочкоядерных нейтрофилов - 1%, сегментированных нейтрофилов - 50%, эозинофилов - 1%, лимфоцитов - 38%, моноцитов - 10%.

Особенности клинико-биохимических анализов - содержание мочевины - 6,3 ммоль/л, холестерина - 6,3 ммоль/л, b-липопротеидов - 55 ед.

Реовазография нижних конечностей: РИ правая голень - 1,3-1,7, правая стопа - 0,9-1,2; левая голень - 0,9, левая стопа - 0,7.

УЗДГ левой нижней конечности: линейная скорость кровотока по всем артериям увеличена на 20%. VD слева - 50 мм рт.ст. ПСЛД слева - 0,91.

Анализ состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой защиты у больного представлен в таблице 89.

Таблица 89

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЭНДОТОКСИНЕМИИ И ТИТРОВ АНТИЭНДОТОКСИНОВЫХ АНТИТЕЛ У БОЛЬНОГО С-ВА ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ ВАЗАПРОСТАНОМ

Сроки лечения (недели)	Изучаемые показатели
	Плазмен-ный ЭТ, EU/мл	Клеточно-связанный ЭТ,%			АТ к ГЛП, у.е.О.П.	АТ к E.coli 014, у.е.О.П.
		Клеточно-связанный ЭТ in vivo	Клеточно-связанный ЭТ in vitro	Резервы связыва-ния
До лечения	15,6	3	2	0	154	849
1	2	3	8	5	203	576
После лечения	1,2	5	9	4	199	427

Установлено, что плазменный ЭТ до лечения был увеличен в 16 раз, отсутствовали резервы связывания ЭТ, отмечено значительное снижение концентрации антител к антигену Re-ГЛП и повышение в 2 раза титров антител к антигену ЛПС E.coli 014, что указывало на наличие системной эндотокси-немии и недостаточности иммунной системы организма больного.

После лечения вазапростаном наблюдали уменьшение плазменного ЭТ в 8 раз, повышение резервов связывания эндотоксина ПЯЛ до 4-5%, показатели антиэндо-токсиновых антител приблизились к норме.

После лечения отмечена также положительная динамика в клинической картине состояния здоровья: исчезли ишемические боли в нижних конечностях, парестезии, стопы потеплели, дистанция безболевой ходьбы увеличилась до 1000 метров.

Этим клиническим примером был ппродемонстрирован положительный терапевтический эффект вазапростана, выражающийся в снижении липопро-теидов низкой удельной плотности.

8. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Мы уже отмечали, что в патогенезе атеросклероза можно выделить два, по- видимому, самых важных момента, с которых начинается его развитие: альтерация и пролиферация клеточных компонентов сосудистой стенки. Весьма важно, что оба этих процесса могут быть вызваны одним и тем же агентом - эндотоксином (липополисахаридом), являющимся облигатным компонентом клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий. Исследования последних лет показали, что эндотоксин (ЭТ) в небольших количествах обнаруживается у здоровых взрослых людей и даже у новорожденных детей в системном кровотоке, в плазме крови и на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов. Из толстого кишечника человека в кровоток в норме проникает лишь незначительное количество ЭТ, для нейтрализации которого у человека имеется ряд гуморальных и клеточных факторов, связывающих ЭТ: липопротеиды высокой удельной плотности, антитела, в частности, антитела к гликолипиду хемотипа Re, клетки Купффера, полиморфноядерные лейкоциты и макрофаги.

По данным Ю.В.Конева [30], эндотоксин обнаруживается в плазме крови практически у всех пациентов старших возрастных групп, хотя и в относи-тельно невысокой концентрации. В наших исследованиях у пациентов старших возрастов без ХИНК и других манифестаций атеросклероза, а также у условно здоровых волонтеров эндотоксин в плазме крови также обнаруживался в достаточно низких концентрациях (0,19 ± 0,06 и 0,18 ± 0,05 EU/мл соответ-ственно), однако не у всех обследованных, а только в 30 – 38% случаев. В то же время у больных ХИНК и пожилого и старческого возраста эндотоксин обнаруживался в плазме крови практически каждого обследованного, причем в очень высоких концентрациях – более 80 EU/мл при норме до 1 EU/мл. (табл.17).

Более того, содержание эндотоксина в плазме крови больных ХИНК увеличивалось с увеличением длительности заболевания, количества сопутствующих заболеваний атеросклеротического генеза и степени артериальной недостаточности (табл.20-22), а также с увеличением выраженности синдрома общей интоксикации (табл.33). Иными словами, концентрация эндотоксина в плазме крови больных ХИНК увеличивается с увеличением тяжести заболевания.

Характерно при этом, что у больных ХИНК сохраняется способность к синтезу антиэндотоксиновых антител (табл.18), но практически утрачиваются резервы связывания эндотоксина лейкоцитами (табл.19), т.е.имеет место дефицит гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета. Особенно четко это заметно при присоединении к ХИНК других различных осложнений атеросклеротического генеза (табл.26-28).

Таким образом, имеется достаточно четко выраженная взаимосвязь между состоянием больного ХИНК, содержанием эндотоксина в плазме крови и активностью связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами, наличием резервов связывания эндотоксина лейкоцитами.

Эта взаимосвязь очень четко прослеживается при анализе результатов хирургического и консервативного лечения больных ХИНК. Как уже было отмечено, выбор вида лечения зависел от состояния больного. Так, виды хирургического вмешательства, а именно, реконструктивные операции на сосудах, поясничная симпатэктомия и ампутация нижней конечности, приме-нялись в соответствии с нарастанием тяжести клинического состояния боль-ных. Для анализа эффективности проведенного лечения больные были разде-лены на группы в зависимости от наличия или отсутствия различных после-операционных осложнений. При этом были сопоставлены показатели содер-жания эндотоксина в плазме крови, показатели связывания эндотоксина лейкоцитами и содержания антиэндотоксиновых антител в группах до и в различное время после операции (табл.44). Обращает на себя внимание, прежде всего, тот факт, что перед операцией содержание эндотоксина в плазме крови во всех группах с осложнениями было значительно большим, чем в группах без осложнений. Кроме того, динамика снижения концентрации эндотоксина в плазме после операции была более интенсивной в группах без осложнений, чем в группах с осложнениями.

Далее, содержание эндотоксина в плазме перед операцией было наиболее высоким у больных, подвергшихся ампутации, менее высоким у больных, подвергшихся симпатэктомии, и наименьшим у больных , которым были прове-дены реконструктивные операции на сосудах. Эти данные подтверждают заключение о том, что содержание эндотоксина в плазме крови соответствует состоянию тяжести заболевания. Более того, повышенные показатели содержания эндотоксина в плазме крови коррелируют с повышенной вероятностью развития осложнений после оперативных вмешательств.

С определенной вероятностью развития послеперационных осложнений коррелируют также данные о связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами (табл.45). Перед операцией у больных с неосложненным послеоперационным течением содержание лейкоцитов, связавших ЛПС in vivo + in vitro, а также резервов связывания эндотоксина лейкоцитами было большим, чем у больных с наличием послеоперационных осложнений. Ранее мы уже отмечали, что больные с наличием резервов связывания эндотоксина лейкоцитами перед операцией гладко, без осложнений прошли постоперационный период в течение 10 дней после хирургического вмешательства, в то время как у больных с развившимися после операции осложнениями резервы связывания эндотоксина лейкоцитами практически отсутствовали. Мы полагаем поэтому, что низкие показатели резервов связывания эндотоксина лейкоцитами перед операцией могут быть использованы для прогноза возможного развития послеоперационных осложнений у больных ХИНК.

Полученные в нашей работе данные также указывают на важность определения состояния гуморального антиэндотоксинового иммунитета у больных ХИНК перед операцией (рис.8). У больных без послеоперационных осложнений титры антиэндотоксиновых антител перед операцией были значимо по сравнению с нормой повышены, в то время как у больных с послеоперационными осложнениями титры антиэндотоксиновых антител перед операцией были значимо снижены. Более того, у больных без осложнений отмечалось нарастание титров антиэндотоксиновых антител после операции, а у больных с осложнениями титры антиэндотоксиновых антител после операции снижались. Эти данные показывают, что уровень гуморального антиэндотоксинового имму-нитета также очень важен для оценки вероятности развития послеоперационных осложнений у больных ХИНК.

Необходимо и очень важно отметить, что улучшение показателей эндоток-синемии и антиэндотоксинового иммунитета во всех изученных случаях коррелировало с улучшением показателей состояния здоровья пациентов. Отсюда следует возможность использования показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета для оценки эффективности проведенного лечения.

Следовательно, совокупность полученных результатов позволяет сделать важное заключение о том, что эндотоксиновая агрессия (высокое содержание эндотоксина в плазме крови при абсолютной или относительной недоста-точности гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового имму-нитета) является важным патогенетическим фактором, обусловливающим прогрессирование хронической ишемии нижних конечностей и развитие ослож-нений. Соотношения показателей содержания эндотоксина в плазме крови и показателей гуморального и клеточного звеньев антиэндотоксинового имму-нитета определяют тяжесть клинического течения ХИНК у больных старших возрастных групп, выбор вида хирургического лечения, прогноз возможного развития послеперационных осложнений и оценку эффективности проведен-ного лечения.

Все сказанное имеет также прямое отношение и к оценке возможности корректировки показателей системы эндотоксин-антиэндотоксиновая защита при консервативном лечении ХИНК. В наших исследованиях было изучено лечебное дейстие на больных с ХИНК трентала (препарат пентоксифиллина фирмы “Hoëchst”, Germany) и вазапростана (препарат алпростадила - аналога простагландина Е₁ фирмы “Schwarz Pharma”, Germany). Полученные результаты показали довольно высокую эффективность обоих препаратов, однако с одной, но весьма существенной разницей. Лечение тренталом приводило к весьма заметному улучшению клинического состояния только у больных ХИНК пожи-лого возраста, но не лиц старческого возраста. Одновременно с этим трентал снижал показатели содержания эндотоксина в плазме крови, повышал титры антиэндотоксиновых антител и показатели связывания эндотоксина лейкоцитами также только у лиц пожилого возраста, но не у больных старческого возраста (табл.72-74). В то же время вазапростан давал выраженный клинический эффект и значительно улучшал показатели содержания эндотоксина в плазме крови, титры антиэндотоксиновых антител и показатели связывания эндотоксина лейкоцитами в обеих изученных группах больных ХИНК, т.е. у пациентов и пожилого и старческого возраста (табл.81-83). При этом необходимо строго подчеркнуть, что эффекты действия трентала и вазапростана на показатели системы эндотоксин-антиэндотоксиновый иммунитет имели место только в тех случаях, когда примененные для консервативного лечения препараты вызывали улучшение клинического состояния больных. Таким образом, отмечена четкая корреляция между позитивным действием прапаратов на показатели содержания эндотоксина в кровотоке, титры антиэндотоксиновых антител и связывание эндотоксина лейкоцитами, с одной стороны, и улучшением клинического состояния больных – с другой.

Механизмы лечебного действия трентала и вазапростана на больных ХИНК изучаются. Относительно недавно было показано, что аналоги простагландина Е₁ , в частности, микропростол и энизопрост, подавляют транслокацию бактерий из кишечника в кровоток, модулируют иммунный ответ и тем самым снижают смертность больных при обширных ожогах [130а, 130b]. Можно предположить, что эффект действия и трентала и вазапростана (аналога простагландина Е₁) на показатели эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета у больных ХИНК обусловлены подобными механизмами.

Происхождение системной эндотоксинемии у здоровых пациентов пожи-лого и старческого возраста, по мнению М.Ю.Яковлева [81], связано с разви-тием транзиторного дисбактериоза при сохраненных компенсаторных возмож-ностях организма, что подтверждается достаточно высоким и стабильным уровнем антигликолипидных антител при благоприятном течении инволю-ционного периода. Это предположение подтверждается результатами нашего изучения больных с ниличием кишечного дисбактериоза (табл.32).У больных с дисбактериозом было значимо увеличено содержание эндотоксина в плазме крови, а также содержание антител к ЛПС E.coli O14, протею, бактероидам и бифидумбактериям. В то же время титры антител к гликолипиду хемотипа Re были заметно снижены.

Выявленный факт, как нам представляется, указывает на относительную недостаточность компонентов гуморального звена антиэндотоксинового имму-нитета при дисбактериозе кишечника. В клинике, как известно, подобного рода состояния нередко сопровождаются симптомами интоксикации. Это обстоятельство объясняет подверженность лиц пожилого и старческого возраста к неблагоприятному течению осложнений атеросклероза.

Как уже было отмечено определение показателей гуморального антиэндотоксинового иммунитета можно использовать для оценки резис-тентности организма и в прогностических целях [И.А.Аниховская 2001, Р.А.Уразаев и соавт.1993]. Вышеуказанное побудило нас к оценке возможной прогностической роли показателей антиэндотоксинового иммунитета при различных осложнениях ХИНК, а именно: при лихорадках, остром инфаркте миокарда, остром нарушении мозгового кровообращения, сердечно-сосудистой и печеночно-почечной недостаточности и др.

Этот выбор не был случаен. Во-первых, указанные осложнения встречаются наиболее часто и в некоторых случаях являются терминальными. Во-вторых, у нас имелись основания полагать, что в их патогенезе может принимать участие ЛПС. В частности, в ходе наших исследований у лиц с синдромом интоксикации, как проявлением терминальных осложнений, нередко обнаруживалась тромбоцитопения, выраженность которой часто прямо коррелировала с тяжестью течения осложнений ХИНК. Кроме того, выявлена четкая зависимость между титрами антиэндотоксиновых антител и степенью сдвига лейкоформулы влево. По-видимому, антиэндотоксиновые антитела "смягчают" активирующий эффект ЭТ на процессы костномозгового кроветворения. А недостаточность антителообразования к наиболее биологически активной части молекулы эндотоксина (гликолипиду) является фактором перенапряжения иммунной системы и, возможно, непосредственной причиной ее функциональной недостаточности или, по меньшей мере, фактором, ее усугубляющим.

Таким образом, установленные нами данные, свидетельствуют о важной роли эндотоксина в патогенезе разнообразной патологии лиц пожилого и старческого возраста, особенно атеросклеротической природы. Как уже было отмечено, критерием отбора пациентов для проведения наших исследований явилось отсутствие у них каких-либо генерализованных или локальных инфекционных заболеваний. Поэтому выявляемый у больных ХИНК эндотоксин в плазме крови может иметь только одно происхождение – это транслокация грамотрицательных бактерий и их эндотоксина из кишечника в кровоток.

Безусловно, процесс транслокации может усиливаться при дисбактериозах и других ситуациях. В этих условиях важную роль играют факторы антиэндотоксиновой защиты. В связи с этим показатели гуморального и клеточного звеньев антиэндотоксиновой защиты могут быть использованы в качестве скринингового прогностического теста течения ХИНК и оценки эффективности оперативного или консервативного лечения.

Таким образом, проведенное исследование позволило выявить клинические и гемодинамические особенности течения хронической ишемии нижних конечностей и других проявлений атеросклероза, получить ряд важных данных о роли эндотоксина в инволюционных атеросклеротических процессах, особенно при генерализации процесса. Выявлена особая роль эндотоксиновой агрессии при развитии осложнений, связанных с синдромом интоксикации, носящих, как правило, необратимый терминальный характер у лиц старших возрастных групп. Анализ клинической эффективности препаратов, наиболее часто применяемых для лечения хронической ишемии нижних конечностей, позволил обосновать целесообразность использования вазапростана, обладающего высокой активностью по отношению к эндотоксин-антиэндотоксиновой системе.

Результаты проведенного нами исследования позволяют высказать следующие практические рекомендации:

1. Скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы «Микро-ЛАЛ-тест», «ЛПС-тест-ИФА» и «СОИС-ИФА» могут быть использованы в героангиохирургии для оценки клинического состояния больных, отбора больных на оперативное лечение, для выбора вида оперативного вмешательства, прогнозирования возможности развития различных послеоперационных ослож-нений и оценки эффективности лечения.

2. Препарат трентал может быть рекомендован для лечения больных хронической ишемией нижней конечности с целью снижения содержания эндотоксина в плазме крови, увеличения резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами и повышения титров антиэндотоксиновых антител у пациентов пожилого возраста.

3. Препарат вазапростан может быть использован для лечения хронической ишемии нижних конечностей, снижения содержание эндотоксина в плазме кро-ви, увеличения резервов связывания эндотоксина лейкоцитами и повышения титров антиэндотоксиновых антител у больных и пожилого и старческого возрастов.

4. Особенности клинического течения ХИНК атеросклеротического генеза в условиях полиморбидности позволяют обосновать равнозначное применение методов оперативного и консервативного лечения.

9.Список литературы

1. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечния различных заболеваний по показателям атиэндотокси-нового имунитета. Автореф.канд.дисс. М.,2001.

2. Анестиади В., Зота Е. Начинающийся атеросклероз. Кишинев: Штиица.- 1991.- 230с.

3. Аничков Н.Н. Основные теоретические положения к дальнейшему изучению проблемы атеросклероза. // Атеросклероз Л.: Медицина, 1965.- 465с.

4. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В.Г. Эндотоксинсвязывающие системы крови. // ЖМИЭИ.- 1990.- №11.- С.100-106.

5. Баранов А.П., Кириченко А.А., Бузин А.Г. и др. Эффективность высоких доз курантила при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. //Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №3.- С.93-98.

6. Бардахчъян Э.А. Некоторые механизмы формирования генерализованного феномена Щварцмана. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.- Ростов-на-Дону, 1972.- 44с.

7. Белов Ю.В., Горюков В.С., Аслибекян И.С. Диагностика и хирургическое лечение ишемической болезни сердца у больных окклюзионными поражениями артерий нижних конечностей. // Хирургия.- 1992.- Т.5.- №3.- С.20-24.

8. Бурлева Е.П., Смирнова О.А. Размышление по поводу хронической ишемии конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №1.- С.17-21.

9. Вихерт А.М., Жданов В.С., Матова Е.Е., Аптекарь С.Г. Географическая патология атеросклероза.- М.: Медицина, 1981.- 341с.

10. Владимиров Ю.Н., Арчанов И.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М.: Медицина, 1972.- 211с.

11. Дадвани С.А., Артюхина Е.Г., Ульянов Д.А. Значение дуплексного сканирования для выбора хирургической тактики при облитерирующем атеросклерозе артерий нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №1.- С.42-49.

12. Дзизинский А.А. Атеросклероз. // Иркутск, 1997.- 541с.

13. Дмитриева Е.В., Волчкова Е.В. Аполлонин А.В., Козлова Н.Н. и др. Содержание ПЯЛ, связавших энодотоксин грамотрицательных бактерий в крови больных острым вирусным гепатитом. // Бактериально-вирусные инфекции.- Часть 2.- Сборник научн. трудов Саратовского мед. института.- 1993.- С.25-27.

14. Долгов В.В. Морфо-функциональная характеристика энодотелия сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.-М., 1987.- 44с.

15. Долгих В.А., Дудкин Б.П., Градусов Е.Г. Гемодинамические особенности кровообращения по магистральным артериям нижних конечностей в зависимости от степени ишемии. // Материалы III Международного Конгресса Северных стран и регионов ²Критическая ишемия. Итоги ХХ века².- Петрозаводск-Париж.- 1999.- С.86-87.

16. Жданов В.С. Роль гиперплазии интимы артерий в атерогенезе у человека. // Арх. пат.- 1998.- Т.60.- №6.- С.8-13.

17. Завадская Т.Г., Чижиков Н.В. Функционально-структурное состояние желчевыделительной системы у гериатрических больных с распространенным атеросклерозом. // В сб.:²Проблемы геронтологии и гериатрии на рубеже ХХ-ХХI веков².- Пенза.- 2000.- С.8-10.

18. Затевахин И.И., Цициашвили М.М., Юдин Р.Ю. и др. К вопросу о классификации хронической артериальной недостаточности. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.-№1.- С.5-12.

19. Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.- М.: Медицина, 1989.- 256с.

20. Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови. // Казан. мед. журн.- 1988.- №5.- С.321-325.

21. Зубилевич Т., Элер., Вронски Ю. и др. Клеточное повреждение в сосудистой хирургии. Интимальный гиперпластический ответ. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №2.- С.17-23.

22. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция - важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов. (Обзор литературы). // Тер. архив.- 1997.- №6.- С.75-78.

23. Каган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике. // Автореф. дисс….канд.мед.наук.- М.- 2000.- 24 с.

24. Казаков Ю.И., Бельченко Д.И., Ястребов Г.Н. Прогнозирование результатов лечения больных с атеросклеротическими окклюзиями артерий нижних конечностей по показателям липидного обмена. // Хирургия.- 1993.- №2.- С.12-15.

25. Карев А.В., Рыжков В.К., Гринев К.М., Петрова С.Н. Артериография при критических изменениях подвздошного артериального русла. // Вестник хирургии им. Грекова.- 1999.-Т.158.- №1.- С.58-61.

26. Каримов Э.А., Юнусов М.Ю., Трынкин А.В., Муксумов А.А., Аюби И. Применение плазмофореза в комплексном лечении больных, страдающих критической ишемией нижних конечностей. // Мед.Ж.Узбекистана.- 1991. -№11.- С.26-36.

27. Клещев С.Н., Чижиков Н.В., Иошкина М.А., и др. Мидокалм - в комплексном лечении хронической ишемии конечности и спинного мозга при атеросклерозе у гериатрических больных. // В сб.: ²Проблемы геронтологии и гериатрии на рубеже ХХ-ХХI веков.² (Материалы II областной научно-практической конференции). - Пенза.- 2000.- С.11-16.

28. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Взгляд на решение проблемы атеросклероза. // Вестн. Российской академии мед. наук.- 1999.- №9.- С.33-37.

29. Князев М.Д., Белорусов О.С., Савченко А.Н. Хирургия аорто - подвздошных окклюзий.- Беларусь.- 1980.- 256с.

30. Комаров А.Л., Панченко Е.Л., Деев А.Д. и др. Течение перемежающейся хромоты и прогноз больных атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей. Анализ результатов проспективного наблюдения. // Ангиология и сосудистая хирургия.-2000.- Т.6.- №2.- С.9-18.

31. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.- М., 1997.- 43с.

32. Кохан Е.П., Пинчук О.В. Поясничная симпатэктомия в комплексном лечении облитерирующих заболеваний нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1997.- №1.- С.128-134.

33. Кочурко Л.И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах. // Микробиология.- 1988.-№5.- С.25-27.

34. Кошкин В.М. Амбулаторное лечение атеросклеротических поражений сосудов нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1998.- Т.5.- №1.- С.106-111.

35. Леменев В.Л., Свинтрадзе Р.Г., Казаков Э.С., Кошелев Ю.М. Пути снижения уровня ампутации при декомпрессированной ишемии нижних конечностей. // Хирургия.- 1992.- №3.- С.20-24.

36. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии. // Архив патологии.- 1996.- №2.- С.8‑13.

37. Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполлонин А.В. и др. Fс - зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами крови человека. //Ж.микробиол..- 1996.- №2.- С.76-79.

38. 37а Лиходед В.Г., Мартынова В.Р. Роль Chlamydia pneumoniae в пратогенезе атеросклероза. // Ж.микробиол.- 2000- №4, приложение.- С.117-121. 36b !!! Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в патогенезе атеросклероза. // Ж.микробиол.-2001- №6-С.105-109Лон Р.М. Липопротеид (а) в кровеносных сосудах сердца. // В мире науки.-1992.- №8.- С.16-23.

39. Лосев Р.З., Буров Ю.А., Осипова О.В., Гаврилов В.А. и др. Различные варианты течения критической ишемии нижних конечностей и их лечение. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1995.- №3.- С.119-125.

40. Нагорнев В.А. Кинетика клеток сосудистой стенки и атерогенез. // Архив патологии.- 1998.- Т.60.- №1.- С.39-43.

41. Новикова И.Г. Состояние периферической гемодинамики и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у больных острым инфарктом миокарда. // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.- М., 1998.- 23с.

42. Орехов А.Н. Клеточные механизмы атеросклеротических изменений в аорте человека (обзор собственных данных). // Проблемы атеросклероза: Сб. научн. трудов Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР/ Под ред. акад. Е.И.Чазова.- М.- 1991.- С.51-57.

43. Орехов А.Н., Пивоварова Е.М. Поиск антисклеротических лекарств прямого действия. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1995.- №3.- С.126-135.

44. Отева Э.А., Масленников А.Б., Николаева А.А. Проблемы патогенеза атеросклероза, региональные аспекты. // Тер. архив.- 1997.- Т.69.- №1.- С.20-22.

45. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита. // Архив патологии.- 1989.- Т.51.- №5.- С.4-6.

46. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия. // Архив патологии.- 1989.- Т.51.- №12.- С.74-79.

47. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени. // Архив патологии.- 1989.- №9.- С.3-9.

48. Покровский А.В. Заболевания аорты и ее ветвей. М.,Медицина.- 1979.- 328с.

49. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В., Ташматов А.А. Вазапростан (простагландин Е₁) в комплексном лечении критической ишемии нижних конечностей при атеросклеротическом поражении артерий. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1996.- №1.- С.63-70.

50. Покровский А.В., Дан В.Н., Чупин А.В., Хоровец А.Г. Артериализация венозной системы стопы в лечении критической ишемии нижних конечностей при окклюзии дистального артериального русла. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1996.- №4.- С.73-93.

51. Прохоров Г.Г., Сазонов А.Б., Скородумов Б.А. Физиологические аспекты эффективности реконструктивных операций при облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей. // Вестник хиругии.- 1992.- №4.- С.78-82.

52. Ратнер Г.Л., Слуцкер Г.Е. Системный анализ и вопросы тактики у больных облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия - 1995.- №3.- С.107-112.

53. Рудик А.А., Кропачева Е.И., Аполлонин А.В. и др. Протективная активность препаратов плазмы крови доноров с высоким титром естественных антител к Re-ГЛП грамотрицательных бактерий. // ЖМЭИ.- 1988.- №7.- С.60-63.

54. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока. // Успехи современной биологии.- М.- 1998.- №1.- С.33-49.

55. Синицын В.Е., Дадвани С.А., Артюхина Е.Г. и др. Компьютерная томографическая ангиография в диагностике атеросклеротических поражений аорты и артерий нижних конечностей. // Ангиология и сосудистая хирургия.-1999.- Т.6.- №2.- С.37-44.

56. Смирнов В.Н., Романов Ю.А., Антонов А.С. и др. Морфологические особенности эндотелия аорты человека in situ при атерогенезе. // Проблемы атеросклероза: Сб. научн. трудов Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР /Под ред. акад. Е.И.Чазова.- М.- 1991.- С.4‑16.

57. Соболева Г.Н., Иванова О.В., Карпов Ю.А. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза (обзор литературы). // Тер. архив.- 1997.- №9.- С.80-83.

58. Сусеков А.В., Кухарчук В.В. Гипертриглицеридемия как фактор риска развития атеросклероза. // Тер. архив.- 1997.- №9.- С.83-88.

59. Съяксте П.М., Лининя Г.П., Пирогова Г.Ф. и др. Клиника и лечение дисбактериоза кишечника на фоне хронических энтероколитов. // Рига.- 1984.- 211с.

60. Тепляков А.И., Кручинский Н.Г., Прищепова Е.В. и др. Роль молекул клеточных адгезивных и цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №3.- С.26-31.

61. Тертов В.В. Механизмы внутриклеточного накопления липидов, вызванного модифицированными липопротеидами. // Проблемы атеросклероза: Сб. научн. трудов Всесоюзного кардиологического научного центра АМН СССР /Под ред. акад. Е.И.Чазова.- М.- 1991.- С.34‑51.

62. Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей. // Казан. мед. жур.- 1992.- №2.- С.114-118

63. 60а. Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю., Аниховская И.А. и др. Метод определения резистентности организма (СОИС-ИФА). Патент РФ № 2011913. 1994.

64. Чазов Е.И. Реалии и гипотезы в проблеме атеросклероза. // Клинический вестник.- 1994.- №1.- С.4-10.

65. Чаленко В.В., Кутушев Ф.Х. Эндогенная интоксикация в хирургии. // Вестн. хирургии.- 1990.- №4.- С.3-8.

66. Червяков Ю.В., Борисов А.В., Грачев С.А., Харченко П.В., Староверов И.Н. Причины возникновения декомпенсированной ишемии нижних конечностей у лиц старшей возрастной группы. // Материалы III Международного Конгресса Северных стран и регионов.²Критическая ишемия. Итоги ХХ века².- Петрозаводск - Париж.- 1999.- С.139-140.

67. Чижиков Н.В., Вохмянин А.П., Мельничук Ю.С., Кондратьев М.А. "Малые" операции у гериатрических больных с критической ишемией нижних конечностей. // В сб.: "Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных".- Пенза.- 1997.- С. 50-51.

68. Чижиков Н.В., Вохмянин А.П., Кондратьев М.А., Мельничук Ю.С. 9 - летний опыт хирургического лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей у лиц пожилого и старческого возраста. // В сб.:Научно - практическая конференция, посвященная 30 - летию медсанчасти №2.- Пенза.- 1998.- С.111-114.

69. Чижиков Н.В., Вохмянин А.П., Мельничук Ю.С., Лаврентьева В.Н. Внутрисосудистое лазерное облучение крови у лиц пожилого и старческого возраста с облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей. // В сб.: Одиннадцатые чтения памяти академика Н.Н. Бурденко.- Пенза.- 1998.- С.59-60.

70. Чижиков Н.В., Мельничук Ю.С. Особенности хирургического лечения критической ишемии нижних конечностей у гериатрических больных. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1998.- №2(приложение).- С.223-224.

71. Чижиков Н.В., Мельничук Ю.С., Вохмянин А.П. Современные технологии в лечении облитерирующего атеросклероза сосудов нижних конечностей у гериатрических больных. // В сб.: Первый Российский съезд геронтологов и гериатров.- Самара.- 20-23 июня 1999.- С.374-375.

72. Чижиков Н.В., Опарина О.Н. Профилактика анаэробной инфекции у гериатрических больных после ампутации нижних конечностей по поводу облитерирующих сосудистых заболеваний. // В сб.: "Внутрибольничные инфекции - проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики" (Тезисы докладов II Российской научно - практической конференции с международным участием).- М.- 1999.- С.264-265.

73. Чижиков Н.В., Опарина О.Н. Современные технологии в лечении хронической ишемии нижних конечностей у гериатрических больных с ишемической болезнью сердца. // В сб.: "Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии" (Материалы II научно - практической конференции хирургов Северо - Запада России и ХХIII - Республики Карелия совместно с Санкт - Петербургским НИИ скорой помощи им. проф. И.И. Джанелидзе).- Петрозаводск.- 24-26 мая 1999.- С.220-221.

74. Чижиков Н.В., Вохмянин А.П., Савин В.В., Трошин А.А. Сравнительный анализ отдаленных результатов хирургического и консервативного лечения хронической ишемии нижних конечностей при атеросклеротических поражениях артерий у гериатрических больных. // В сб.: "Проблемы геронтологии и гериатрии на рубеже ХХ - ХХI веков" (Материалы II областной научно - практической конференции).- Пенза.-2000.- С.40-43.

75. Чижиков Н.В., Опарина О.Н. Гнойные осложнения у гериатрических больных после ампутации нижних конечностей атеросклеротического генеза. // В сб.: "Проблемы геронтологии и гериатрии на рубеже ХХ - ХХI веков" (Материалы II областной научно - практической конференции).- Пенза.- 2000.- С.44-46.

76. Чижиков Н.В., Мельничук Ю.С., Опарина О.Н., Лаврентьева В.Н. Некоторые аспекты гемостаза у гериатрических больных с хронической ишемией нижних конечностей атеросклеротического генеза. // В сб.: "Проблемы геронтологии и гериатрии на рубеже ХХ - ХХI веков" (Материалы II областной научно - практической конференции).- Пенза.- 2000.- С.34-38.

77. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология.- СПб: Специальная литература, 1998.- 568с.

78. Шептулин А.А. Синдром избыточного роста бактерий и "дисбактериоз кишечника": их место в современной гастроэнтерологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 1999.- №3.- С.51-54.

79. Шор Н.А., Жаданов В.И. Значение инструментальных методов исследования для оценки хронической критической ишемии нижних конечностей при облитерирующем атеросклерозе. // В сб.: "Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии" (Материалы II научно - практической конференции хирургов Северо - Запада России и ХХIII - Республики Карелия совместно с Санкт - Петербургским НИИ скорой помощи им. проф. И.И. Джанелидзе).- Петрозаводск.- 24-26 мая 1999.- С.146-147.

80. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок. // Казанский медицинский журнал.- 1987.- №3.- С.207-211.

81. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления. // Казан. мед. жур.- 1988.- №5.- С.127-128.

82. Яковлев М.Ю., Зубарева Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких. // Архив патологии.- 1991.- №4.- С.3-8.

83. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.- М., 1993.- 55с.

84. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Конев Ю.В., Пермяков Н.К. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия. // Архив патологии.- 1996.- №2.- С.3-9.

85. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Майская С.А., Салахов И.М., Уразаев Р.А. и др. Использование показателей антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости организма и эффективности терапии. // Медицинский журнал России.- 1998.- №1-2.- С.139-143.

86. Abarca S, Garcia R. Cholesterol metabolism in rat adrenal gland during reversible endotoxic shock. // Eur-J-Biochem.- 1993.- V.211.- N3. P.829.

87. Abbate R, Gori A, Martini F, Brunelli T. et al. n-3 PUFA supplementation, monocyte PCA expression and interleukin-6 production. // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty. Acids.- 1996.- V.54(6).- P.439.

88. Abello P.A., Fidler S.A., Bulkley G.B. et al. Antioxidants modulate induction of programmed endothelial cell death (apoptosis) by endotoxin. // Arch.-Surg.- 1994.- V.129(2).- P.134.

89. al-Azhary D.B., Wojta J, Binder B.R. Fibrinolytic system of cultured rabbit aortic endothelial cells. // Thromb Res.-1994.- V.75.- P.559.

90. Allen J.B., Keng T., Privalle C. Nitric Oxide and Peroxynitrite Production in Ocular Inflammation. // Environ. Health. Perspect.- 1998.- V.106 (Suppl 5).- P.1145.

91. Amberger A., Maczek C., Jurgens G., Michaelis D. et al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines and oxidized low-density lipoproteins. // Cell. Stress. Chaperones.- 1997.- V.2(2).- P.94.

92. Angeles B.L., Book D.R., Go K.G. et al. A bacterial sensitivity test to determine the effectiveness of minocycline HCI (Minocin) erythromycin (Erythrocin) and ampicillin (Ampicin) on the predominant microorganisms present in a diseased periodontium. // J. Philippine Dent. Assoc.- 1994.- V.46. P.4-12.

93. Arditi M., Zhou J., Dorio R., Rong G.W. et al. Endotoxin-mediated endothelial cell injury and activation: role of soluble CD14. // Infect-Immun.- 1993.- V.61(8).- P.3149.

94. Arnman V., Stemme S., Rymo L., Risberg B. Interferon-gamma modulates the fibrinolytic response in cultured human endothelial cells. // Thromb. Res.- 1995.- V.77(5).- P.431.

95. Armstead V.E., Perkowski S.Z., Woolkalis M.J. et al. An association between lung lymph endothelin concentration and survival during endotoxemia in awake sheep. // Shock.- 1995.- V.4(5).- P.361.

96. Ashkenas J., Penman M., Vasile E., Acton S. Structures and high and low affinity ligand binding properties of murine type I and type II macrophage scavenger receptors. // J. Lipid. Res.- 1993.- V.34(6).- P.983.

97. Baker C.H., Sutton E.T. Arteriolar endothelium-dependent vasodilation occurs during endotoxin shock. // Am-J-Physiol.- 1993.- V.264(4 Pt 2).- P.H1118.

98. Balteskard L., Brox J.H., Osterud B. Thromboxane production in the blood of women increases after menopause whereas tumor necrosis factor is reduced in women compared with men. // Atherosclerosis.- 1993.- V.102(1).- P.91.

99. Bell P.R.F., Charleworth D., De Palma R.G., Eastcott H.H. The definition of critical ischaemia of a limb. Working party of the intern. vascul. simp. // J. Surg.- 1982.- V.69(2).- P.2-11.

100. Berger D., Beger H.G. Quantification of the endotoxin-binding capacity of human transferrin. // Prog. Biol. Res.- 1998.- V.272.- P.115-124.

101. Berman R.S., FrewJ.D., Martin W. Endotoxin-induced arterial endothelial barrier dysfunction assessed by an in vitro model. // Br-J-Pharmacol.- 1993.- V.110(4).- P.1282.

102. Bottoms G.D., Gimarc S., Pfeifer C. Plasma concentrations of endotoxin following jugular or portal infections of endotoxin and following gastrointestinal ischemia due to hemmorrhage. // Circulat. Shock.- 1991.- V.33.- P.1-6.

103. Bowlin S.J., Medalie J.H., Flocke S.A. et al. Epidemiology of intermittent claudication in middle-aged men. // Am. J. Epidemiol.- 1994.- V.140(1).- P.418-430.

104. Bowness J.M., Tarr A.H. Increase in transglutaminase and its extracellular products in response to an inflammatory stimulus by lipopolysaccharide. // Mol. Cell. Biochem.- 1997.- V.169(1‑2).- P.157.

105. Brown M., Goldstein J. Lipoprotein metabolism in the macrophage. // Ann. Rev. Biochem.- 1982.- V.52.- P.223-228.

106. Burnier M., Centeno G., Waeber G., Centeno C., Burki E. Effect of endotoxin on the angiotensin II receptor in cultured vascular smooth muscle cells. // Br-J-Pharmacol.- 1995.- V.116(5).- P.2524.

107. Carluccio M.A., Massaro M., Bonfrate C., Siculella L. et al. Oleic acid inhibits endothelial activation: A direct vascular antiatherogenic mechanism of a nutritional component in the mediterranean diet. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1999.- V.19(2).-P.220.

108. Chan M.M. Inhibition of tumor necrosis factor by curcumin, a phytochemical. // Biochem. Pharmacol.- 1995.- V.49(11).- P.1551.

109. Colli S., Eligini S., Lalli M., Camera M. et al. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against atherothrombosis. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol.- 1997.- V.17(2).-P.265.

110. Corrales F., Ochoa P., Rivas C., Martin-Tomas M. et al. Inhibition of glutathion synthesis in the liver leads to S-adenosyl-L-methionine synthetase reduction. // Hepatology.- 1991.- V.14.- P.528-533.

111. Critical limb ischaemia: management and outcome. Report of a national survey. The Vascular Surgical Society of Great Britian and Ireland. Eur. J. Vasc. // Endovasc. Surg.- 1995.- V.10(1).- P.108-113.

112. D'Amore P.A., Thompson R.W. Collateralization in peripheral vascular disease. In booke: Ed. Strandness D.E. et al. // Vascular disease.- 1987.- P.319-333.

113. Devaraj S., Li D., Jialal I. The effects of alpha tocopherol supplementation on monocyte function. Decreased lipid oxidation, interleukin-1 beta secretion, and monocyte adhesion to endothelium. // J. Clin. Invest.- 1996.- V.98(3).- P.756.

114. Dirsch V.M., Kiemer A.K., Wagner H., Vollmar A.M. Effect of allicin and ajoene, two compounds of garlic, on inducible nitric oxide synthase. // Atherosclerosis.- 1998.- V.139(2).- P.333.

115. Dunn D.L. Antibody immunotherapy of gram-negative bacterial sepsis in an immunosuppressed animal model. // Transplantation.- 1998.-V.45.- N2.- P.424-429.

116. Dunne D.W., Resnick D., Greenberg J., Krieger M. et al. The type I macrophage scavenger receptor binds to gram-positive bacteria and recognizes lipoteichoic acid. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- V.91(5).- P.1863.

117. Eggesbo J.B., Hjermann I., Ovstebo R., Joo G.B. et al. LPS induced procoagulant activity and plasminogen activator activity in mononuclear cells from persons with high or low levels of HDL lipoprotein. // Thromb. Res.- 1995.- V.77(5).- P.441.

118. Engelberts I., Sundram K., Van Houwelingen A.C. et al. The effect of replacement of dietary fat by palm oil on in vitro cytokine release. // Br. J. Nutr.- 1993.- V.69(1).- P.159.

119. Ernofsson M., Siegbahn A. Platelet-derived growth factor-BB and monocyte chemotactic protein-1 induce human peripheral blood monocytes to express tissue factor. // Thromb. Res.- 1996.- V.83(4).- P.307.

120. Fabian T.C., Croce M.A., Stewart R.M. et al. Neutrophil CD18 expression and blockade after traumatic shock and endotoxin challenge. // Ann. Surg.- 1994.- V.220(4).-P.552.

121. Fagrell B. Critical limb ischaemia: comments on consensus document. // J. Intern. Med.- 1992.- V.231(3).- P.195-198.

122. Faist E.H., Starck M., Etrel W., Schilberg F.W. Immunologic aspects of shock, trauma and sepsis. // Aighlights from: Infections in medicine.- 1990.- V.6.- N.2.- P.7-13.

123. Fei H., Berliner J.A., Parhami F., Drake T.A. Regulation of endothelial cell tissue factor expression by minimally oxidized LDL and lipopolysaccharide. // Arterioscler. Thromb.- 1993.- V.13(11).- P.1711.

124. Feurstain G., Hallenbeck I.M., Vanatta B. et al. Effect of gram-negative endotoxin on levels of serus corticosterone, TNF, circulating blood cells and the survival of rats. // Circulat. Shock.- 1990.- V.30.- P.265-278.

125. Fong I.W., Chin B., Viira T., Fong M.W., Jang D., Mahoni J. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection. // J. Clin. Microbiol.- 1997.- V.35.- P.48-52.

126. Forstermann U., Nakane M., Tracey W.R., Pollock J.S. Isoforms of nitric oxide synthase: functions in the cardiovascular system. // Eur. Heart. J.- 1993.- V.14.- P.10.

127. Foster S.J., McCormick L.M., Ntolosi B.A., Campbell D. Production of TNF alpha by LPS-stimulated murine, rat and human blood and its pharmacological modulation. // Agents. Actions.- 1993.- V.38.- P.77.

128. Funk J.L., Feingold K.R., Moser A.H., Grunfeld C. Lipopolysaccharide stimulation of RAW 264.7 macrophages induces lipid accumulation and foam cell formation. // Atherosclerosis.- 1993.- V.98(1).- P.67.

129. Gallicchio M., Hufnagl P., Wojta J., Tipping P. IFN-gamma inhibits thrombin- and endotoxin-induced plasminogen activator inhibitor type 1 in human endothelial cells. // J.Immunol.- 1996.- V.157(6).- P.2610.

130. Gaydos C., Simmersgill J., Sahney N., Ramirez G., Quinn T. Replication of Chlamydia pneumoniae in vitro in human macrophages, endothelial cells and aortic artery smooth muscle cells. // Infect. Immun.- 1996.- V.64.- P.1614-1620.

131. Gavrilenko G.A., Demin V.V. Use of an antioxidant complex in the treatment of endotoxicosis in reconstructive surgery of lower limb arteries. // Vestn. Khir. Im. I. I. Grek.- 1998.- V.157(2).- P.60-63.

132. Gilcrease M.Z., Hoover R.L. Secretion of a chemotactic substance(s) by AGE-stimulated human monocytes. // Diabetes. Res. Clin. Pract.- 1992.- V16(1).- P.7.

133. 130a. Gianniti L., Alexander J.W., Pyles T.< Fukushima R., Babcock G.R. Prostaglandin E₁ analogous microprostol and enisoprost decrease microbial translocation and modulate the immune responce. Circ/Shock, 1993, vol.40: 243-249.

134. 130b. Fukushima R., Giannitti L., Alexander J.W., Pyles T. The degree of bacterial

135. translocation is a determinant formortality after burn injury and is improved by prostaglandin analogs. Ann.Surg.1992, vol.216:438-445.

136. 131Gilles R.J., D'Orio V., Ciancabilla F., Carlier P.G. In vivo 31P nuclear magnetic resonance spectroscopy of skeletal muscle energetics in endotoxemic rats: a prospective, randomized study. // Crit-Care-Med.- 1994.- V.22(3).- P.499.

137. Glembot T.M., Britt L.D., Hill M.A. Lack of direct endotoxin-induced vasoactive effects on isolated skeletal muscle arterioles. // Shock.- 1995.- V.3(3).- P.216.

138. Godzik K., O'Brien E.R., Wang S.W., Kuo C.C. In vitro susceptibility of human vascular cells to infection with Chlamydia pneumoniae. // J. Clin. Microbiol.- 1995.- V.33.- P.2411-2414.

139. Goodwin C.S., Worsley B.W. Microbiology of Helicobacter pylori. // Gastroenterol Clin. North Am.-1993.- V.22.- P.5-19.

140. Grayston J.T., Kuo C.C., Coulson A.S. at al. Chlamydia pneumoniae (TWAR) in atherosclerosis of the carotid artery. // Circulation.- 1992.- V.92.- P.3397-3400.

141. Grissom T.E., Bina S., Hart J., Muldoon S.M. Effect of halothane on phenylephrine-induced vascular smooth muscle contractions in endotoxin-exposed rat aortic rings. // Crit-Care-Med.- 1996.- V.24(2).- P.287.

142. Gupta M., Doellgast G.J., Cheng T., Lewis J.C. Expression and localization of tissue factor-based procoagulant activity (PCA) in pigeon monocyte-derived macrophages. // Thromb. Haemost.- 1993.- V.70(6).- P.963.

143. Harian J.M., Harker L.A., Reidy M.A. et al. Lipopolysaccharide mediated bovine endothelial cell injury in vitro. // Lab. Invest.- 1983.- V.48.- P.269-274.

144. Hass A., Rossberg M.J., Harace L. et al. Endotoxin levels in immunocompromised children with fever. // J. Pediatrics.- 1986.- V.109.- N2.- P.265-269.

145. Heyman S.N., Fuchs S., Brezis M. The role of medullary ischemia in acute renal failure. // New Horiz.- 1995.- V.3(4).- P.597.

146. Holschermann H., Durfeld F., Maus U. et al. Cyclosporine a inhibits tissue factor expression in monocytes /macrophages/. // Blood.- 1996.- V.88(10).- P.3837.

147. Hunink M.G.M., Wong J.B., Donaldson M.C. et al. Revascularization for femoropopliteal disease. // JAMA.- 1995.- V.274(2).- P.165-171.

148. Isaksson L., Lundgren F. Vein bypass surgery to the foot in patients with diabetes and critical ischaemia. // Br. J. Surg.- 1994.- V.81.- No4.- P.517-520.

149. Jackson L.A., Campbell L.A., Kuo C.C., Lee A., Grayston J.T. Isolation of Chlamydia pneumoniae from a carotid endarterectomy specimen. // J. Infect. Dis.- 1997.- V.176.- P.292-295.

150. Joung L.S., Gasson R., Alam S., Bermedes L.E. Monoclonal antibodies for treatment of gram-negative infections. // Rev. Infect. Dis.- 1989.- V.11.- P.1564-1571.

151. Jude B., Agraou B., McFadden E.P. et al. Evidence for time-dependent activation of monocytes in the systemic circulation in unstable angina but not in acute myocardial infarction or in stable angina. // Circulation.- 1994.-V.90(4).- P.1662.

152. Juhan-Vague I., Thompson S.G., Jespersen J. Involvement of the hemostatic system in the insulin resistance syndrome: A study 1500 patients with angina pectoris. //Arterioscler. Thromb.- 1993.- V.13.- P.1865-1873.

153. Kalayoglu M.V., Byrne G.I. A Chlamydia pneumoniae component that induces macrophage foam cell formation is chlamidial lipopolysaccharide. // Infect. Immun.- 1998.- V.66(11).- P.5067-5072.

154. Kim J.A., Berliner J.A., Nadler J.L. Angiotensin II increases monocyte binding to endothelial cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1996.- V.226(3).- P.862.

155. Kim J.A., Berliner J.A., Natarajan R.D., Nadler J.L. Evidence that glucose increases monocyte binding to human aortic endothelial cells. // Diabetes.- 1994.- V.43(9).- P.1103.

156. Koltai M., Hosford D., Braquet P.G. Platelet-activating factor in septic shock. // New-Horiz.- 1993.- V.1(1).- P.87.

157. Kuo C.C., Jackson L.A., Campbell L.A., Grayston J.T. Chlamydia pneumoniae. // Clin. Microbiol. Rev.- 1995.- V.8.- P.451-461.

158. Laitinen K., Laurila A.L., Leinonen M. Saikku P. Reactivation of Chlamydia pneumoniae infection in mice by cortisone treatment. // Infect. Immun.- 1996.- V.64.- P.1488-1490.

159. Laitinen K., Laurila A.L., Pyhala L., Leinonen M. Saikku P. Chlamydia pneumoniae infection induces inflammatory changes in the aortas of rabbits. // Infect. Immun.- 1997.- V.65.- P.4832-4835.

160. Lamont R.J., Jenkinson H.F. Life below the gum line: Pathogenic mechanisms of Porphyromonas gingivalis. // Microbiol. Mol. Biol. Rev.- 1998.- V.62.- P.1244-1263.

161. Lasfargues A., Chason D., Frigalo F. et al. Analysis of the lipopolysaccharide-induced cytostatic activity of macrophages by the use of sinthetic models. // Cellular immunology.- 1986.- V.98.- P.8-7.

162. Lerch P.G., Fortsch V., Hodler G., Bolli R. Production and characterization of a reconstituted high density lipoprotein for therapeutic applications. // Vox. Sang.- 1996.- V.71(3).- P.155.

163. Lewis J.C., Bennett-Cain A.L., DeMars C.S. et al. Procoagulant activity after exposure of monocyte-derived macrophages to minimally oxidized low density lipoprotein. Co-localization of tissue factor antigen and nascent fibrin fibers at the cell surface. // Am. J. Pathol.- 1995.- V.147(4).- P.1029.

164. Liao F., Lusis A.J., Berliner J.A., Fogelman A.M. et al. Serum amyloid A protein family. Differential induction by oxidized lipids in mouse strains. // Arterioscler. Thromb.- 1994.- V.14(9).- P.1475.

165. Li H., Cybulsky M.I., Gimbrone M.A. Jr., Libby P. Inducible expression of vascular cell adhesion molecule-1 by vascular smooth muscle cells in vitro and within rabbit atheroma. // Am. J. Pathol.- 1993.- V.143(6).- P.1551.

166. Lin J.H., Zhu Y., Liao H.L., Kobari Y. et al. Induction of vascular cell adhesion molecule-1 by low-density lipoprotein. // Atherosclerosis.- 1996.- V.127(2).- P.185.

167. Loppnow H., Bil R., Hirt S., Schonbeck U. et al. Platelet-derived interleukin-1 induces cytokine production, but not proliferation of human vascular smooth muscle cells. // Blood.- 1998.- V.91(1).- P.134.

168. Maeda K., Abello P.A., Abraham M.R. et al. Endotoxin induces organ-specific endothelial cell injury. // Shock.- 1995.- V.3(1).- P.46.

169. Maier J.A., Statuto M., Ragnotti G. Senescence stimulates U937-endothelial cell interactions. // Exp. Cell. Res.- 1993.- V.208(1).- P.270.

170. Malinverni R., Kuo C.C., Campbell L.A., Grayston J.T. Reactivation of Chlamydia pneumoniae lung infection in mice by cortisone. // J. Infect. Dis.- 1995.- V.172.- P.593-594.

171. Martich G.D., Boujoukos A.J., Suffredini A.F. Endotoxin men's reaction. // Immunology.- 1993.- V.187(3-5).- P.403.

172. Marui N., Offermann M.K., Swerlick R., Kunsch C. et al. Vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gene transcription and expression are regulated through an antioxidant-sensitive mechanism in human vascular endothelial cells. // J. Clin. Invest.- 1993.- V.92(4).- P.1866.

173. Matthys K.E., Van Hove C.E., Jorens P.G., Rosseneu M. et al. Dual effects of oxidized low-density lipoprotein on immune-stimulated nitric oxide and prostaglandin release in macrophages. // Eur. J. Pharmacol.- 1996.- V.298(1).- P.97.

174. Mayr M., Metzler B., Kiechl S., Willeit J. et al. Endothelial cytotoxicity mediated by serum antibodies to heat shock proteins of escherichia coli and chlamydia pneumoniae : immune reactions to heat shock proteins as a possible link between infection and atherosclerosis. // Circulation.- 1999.- V.99(12).- P.1560.

175. McCarron R.M., Wang L., Siren A.L., Spatz M. et al. Adhesion molecules on normotensive and hypertensive rat brain endothelial cells. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med.- 1994.- V.205(3).- P.257.

176. McCuskey R.S., Cuskey R.A., Urbasher R., Urbasher B. Species differences in Kuppffer cells and endotoxin sensitivity. // Infect. Immun.- 1984.- V.45.- P.278.

177. McGee M.P., Teuschler H., Parthasarathy N., Wagner W.D. Specific regulation of procoagulant activity on monocytes. Intrinsic pathway inhibition by chondroitin 4,6-disulfate. // J. Biol. Chem.- 1995.- V.270(44).- P.26109.

178. Melnick J.L., Hu C., Burek J. et al. Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis. // J. Med. Virol.- 1994.- V.42.- P.170-174.

179. Moazed T.C., Kuo C.C., Grayston J.T., Campbell L.A. Systemic dissemination of C. pneumoniae infection via macrophages. // J. Infect. Dis.- 1998.- V.177.-P.132-135.

180. Mol M.J., de Rijke Y.B., Demacker P.N., Stalenhoef A.F. Plasma levels of lipid and cholesterol oxidation products and cytokines in diabetes mellitus and cigarette smoking: effects of vitamin E treatment. // Atherosclerosis.- 1997.- V.129(2).- P.169.

181. Muhlestein J.B., Hammond E.H., Carlquist J.F. et al. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. // J.Am. Coll. Cardiol.- 1996.- V.27.- P.1555-1561.

182. Mukaida N., Ishikawa Y., Ikeda N., Fujioka N. et al. Novel insight into molecular mechanism of endotoxin shock: biochemical analysis of LPS receptor signaling in a cell-free system targeting NF-kappaB and regulation of cytokine production/action through beta2 integrin in vivo. // J. Leukoc. Biol.- 1996. - V.59 (2).- P.145.

183. Murakami М., Yamada N. Modification of macrophage function and effects on atherosclerosis. //Curr. Opin. Lipidol.- 1996.- V.7.-P.320-323.

184. Nakano T., Raines E.W., Abraham J.A., Klagsbrun M., Ross R. Lysophosphatidylcholine upregulates the level of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor mRNA in human monocytes. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1994.- V.91(3).- P.1069.

185. Nava E., Noll G., Luscher T.F. Nitric oxide in cardiovascular diseases. // Ann. Med.- 1995.- V.27(3).-P.343.

186. Netea M.G., Demacker P.N., Kullberg B.J. et al. Increased interleukin-1alpha and interleukin-1beta production by macrophages of low-density lipoprotein receptor knock-out mice stimulated with lipopolysaccharide is CD11c/CD18-receptor mediated. // I

187. Immunology.- 1998.- V.95(3).- P.466.

188. Nielsen-Kudsk J.S., Aldershvila A. Will calcium sensitizens play a role in the treatment of heart failure. // J. of cardiovascular pharmacology.- 1995.- V.26.- P.77.

189. Nolan J.P. Endotoxin, reticuloendotherial function and liver injury. // Hepatology.- 1981.- V.1.- P.458-465.

190. Oeth P., Mackman N. Salicylates inhibit lipopolysaccharide-induced transcriptional activation of the tissue factor gene in human monocytic cells. // Blood.- 1995.- V.86(11).- P.4144.

191. Okutomi T., Nishizawa T., Inagawa H., Takano T. et al. Homeostasis as regulated by activated macrophage. VII. Suppression of serum cholesterol level by LPSw (a lipopolysaccharide from wheat flour) in WHHL (Watanabe heritable hyperlipidemic) rabbit. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo).- 1992.- V.40(5).- P.1268.

192. Olson N.S. Biochemical, physiological and clinicals aspects of endotoxaemia. // Mol. Aspects. Med.- 1988.- V.10.- P.511.

193. Overbeek B.P., de Vos N.M., Keller N. et al. Enchanced binding of murine monoclonal antibodies to lipopolysaccharide structures of enterobacteriaceae after treatment with antibiotics. // Serodiagn. Immunother. Inspect. Dis.- 1989.- V.3.- P.167-173.

194. Overbeek B.P., Veringa E.M. Role of antibodies and antibiotics in aerobic gram-negative septicemia possible synergism between antimicrobial treatment and immunotherapy. // Rev. Infect. Dis.- 1991.- V.13.- N.7-8.- P.751-760.

195. Panayiotopoulos J.P., Tyrrell M.R., Owen S.E. Outcome and femoropedal grazing for critical limb ischemia. // Br. J. Surg.- 1997.- V.84(2).- P.207-212.

196. Pang Z.J., Zhou M., Chen Y., Wan J. A protein-bound polysaccharide synergistic with lipopolysaccharide induces nitric oxide release and antioxidant enzyme activities in mouse peritoneal macrophages. // Am. J. Chin. Med.- 1998.- V.26(2).- P.133.

197. Pauwels R.A., Rips J.C., Peleman R.H. et al. The effect of endotoxin inhalation on airway responsiveness and cellular influx in rats. // Amer. Rev. Respir. Dis.- 1990.- V.141.- P.540-545.

198. Pearce W.H., Sweis I., Yao J.S., McCarthy W.J., Koch A.E. Interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha release in normal and diseased human infrarenal aortas. // J. Vasc. Surg.- 1992.- V.16(5).- P.784.

199. Penn M.S., Rangaswamy S., Saidel G.M., Chisolm G.M. Macromolecular transport in the arterial intima: comparison of chronic and acute injuries. // Am. J. Physiol.- 1997.- V.272(4Pt2).- P.H1560.

200. Pomerantz K.B., Hajjar D.P., Levi R., Gross S.S. Cholesterol enrichment of arterial smooth muscle cells upregulates cytokine-induced nitric oxide synthesis. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1993.- V.191(1).- P.103.

201. Poon M., Zhang X., Dunsky K.G., Taubman M.B., Harpel P.C. Apolipoprotein(a) induces monocyte chemotactic activity in human vascular endothelial cells. // Circulation.- 1997.- V.96(8).- P.2514.

202. Portoles M.T., Arahuetes R.M., Pagani R. Intracellular calcium alterations and free radical formation evaluated by flow cytometry in endotoxin-treated rat liver Kupffer and endothelial cells. // Eur. J. Cell. Biol.- 1994.- V.65(1).- P.200.

203. Proudfoot D., Parrott D.P., Bowyer D.E. A dialysis culture system for the study of the production and modulation of growth-regulatory molecules: studies using the P388D1 macrophage cell line. // J. Cell. Sci.- 1995.- V.108 (Pt.1).- P.379.

204. Pugin J., Ulevitch R.J., Tobias P.S. A critical role for monocytes and CD14 in endotoxin-induced endothelial cell activation. // J. Exp. Med.-1998.- V.178.- P.2193.

205. Ramirez J., Ahkee A., Ganzel B.L., Ogden L.L., Gaydos C.A., Quinn T.C. Isolation of Chlamydia pneumoniae (C.pn.) from the coronary atherosclerosis.// Ann. Intern.Med.- 1996.- V.125.- P.979-982.

206. Raponi G., Keller N., Overbeek B.P. et al. Immunization of mice with antibiotic-treated E.coli results in enchanced protection against challenge with homologus and heterologus bacteria. // J. Infect. Dis.- 1991.- V.163.- N.1.- P.122-127.

207. Ray B.K., Ray A. Involvement of an SAF-like transcription factor in the activation of serum amyloid A gene in monocyte/macrophage cells by lipopolysaccharide. // Biochemistry.- 1997.- V.36(15).- P.4662.

208. Richards P.S., Saba T.M. Effects of endotoxin on fibronectin and kupffer cell activity. // Hepatology.- 1985.- V.5.- N.1.- P.32-37.

209. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A. et. al. Inflammation, pravastatin, and the risk of coronary evens after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events (CARE) investigators. //Circulation.- 1998.- V.98.- P.839-844.

210. Rounds S., Hsieh L., Agarwal K.C. Effects of endotoxin injury on endothelial cell adenosine metabolism. // J. Lab. Clin. Med.- 1994.- V.123.- P.309.

211. Ruin-Torres A. Biological age and aging RISC factors. // Madrid. Tech. publication. - 1989. - P.322.

212. Saikku P., Mattila K., Nieminen R.S., Makela P.H.H., Huttunen J.K., Valtonen V. Serological evidence of an association of a novel Chlamydia TWAR, with coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. // Lancet. - 1988. - V.2. - P.983-986.

213. Saikku P., Lienonen M., Tenkanen L., Linnanmaki E., Ekman M.R. et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. // Ann. Intern. Med.- 1992. - V.116. - P.273-278.

214. Salles M., Maiden E., Seals R. et al. Protective effects of murine monoclonal antibodies in experimental septicemia: E. coli antibodies protect against different serotypes of E. coli. // J. Infect. Dis.- 1989.- V.159.- N.4.- P.641-646.

215. Saxena U., Ferguson E., Newton R.S. Acyl-coenzyme A:cholesterol-acyltransferase (ACAT) inhibitors modulate monocyte adhesion to aortic endothelial cells. // Atherosclerosis.- 1995.- V.112(1).- P.7.

216. Sellke F.W., Wang S.Y., VanderMeer T.J., Fink M.P. Escherichia coli endotoxemia alters coronary and pulmonary arteriolar responses to platelet products. // Shock.- 1994.- V.1(4).- P.279.

217. Seitz C.S., Kleindienst R., Xu Q., Wick G. Coexpression of heat-shock protein 60 and intercellular-adhesion molecule-1 is related to increased adhesion of monocytes and T cells to aortic endothelium of rats in response to endotoxin. // Lab. Invest.- 1996.- V.74(1).- P.241.

218. Shainkin-Kestenbaum R., Zimlichman S., Lis M. et al. Modulation of prostaglandin I2 production from bovine aortic endothelial cells by serum amyloid A and its N-terminal tetradecapeptide. // Biomed. Pept. Proteins. Nucleic. Acids.- 1996.- V.2(4).- P.101.

219. Shankar R., de la Motte C.A., DiCorleto P.E. 3-Deazaadenosine inhibits thrombin-stimulated platelet-derived growth factor production and endothelial-leukocyte adhesion molecule-1-mediated monocytic cell adhesion in human aortic endothelial cells. // J. Biol. Chem.- 1992.- V.267(13).- P.9376.

220. Shanker G., Sorci-Thomas M., Register T.C., Adams M.R. The inducible expression of THP-1 cell interleukin-1 mRNA: effects of estrogen on differential response to phorbol ester and lipopolysaccharide. // Lymphokine Cytokine Res.- 1994.- V.13(1).- P.1.

221. Singer P., Berger J., Luck K. Long-term effect of mackerel diet. Blood pressure, serum lipids and thzomboxane for mation in patient with mild essential hypertension. // Atherosclerosis.- 1986.- V.62.- P.259.

222. Sligh J.E. Jr, Ballantyne C.M., Rich S.S. et al. Inflammatory and immune responses are impaired in mice deficient in intercellular adhesion molecule 1. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993.- V.90(18).- P.8529.

223. Smith D.E. Activities of antilipopolysaccaride immunoglobulins. // Ph. D. Thesis. University of Edinburg.- 1988.- P.115-121.

224. Sobey C.G., Brooks R.M. 2nd, Heistad D.D. Evidence that expression of inducible nitric oxide synthase in response to endotoxin is augmented in atherosclerotic rabbits. // Circ. Res.- 1995.- V.77(3).- P.536.

225. Stephens K.E., Ishizaka A., Wu Z. et al. Granulocyte depletion prevents tumor necrosis factor-mediated acute lung injury in guinea pigs. // Amer. Rev. Respir. Dis.- 1988.- V.138.- P.1300-1307.

226. Stoclet J.C., Muller B., Andriantsitohaina R., Kleschyov A. Overproduction of nitric oxide in pathophysiology of blood vessels. // Biochemistry (Mosc.).- 1998.- V.63(7).- P.826.

227. Suga S., Itoh H., Komatsu Y., Ogawa Y. et al. Cytokine-induced C-type natriuretic peptide (CNP) secretion from vascular endothelial cells--evidence for CNP as a novel autocrine/paracrine regulator from endothelial cells. // Endocrinology.- 1993.- V.133(6).- P.3038.

228. Sugo S., Minamino N., Shoji H., Kangawa K. et al. Interleukin-1, tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995.- V.207(1).- P.25.

229. Takeya H., Suzuki K. Anticoagulant and fibrinolytic systems of the injured vascular endothelial cells. // Rinsho. Byori.- 1994.- V.42(4).- P.333.

230. Thai S.F., Lewis J.G., Williams R.B., Johnson S.P., Adams D.O. Effects of oxidized LDL on mononuclear phagocytes: inhibition of induction of four inflammatory cytokine gene RNAs, release of NO, and cytolysis of tumor cells. // J. Leukoc. Biol.- 1995.- V.57(3).- P.427.

231. Vijayagopal P. Regulation of the metabolism of lipoprotein-proteoglycan complexes in human monocyte-derived macrophages. // Biochem. J.- 1994.- V.301 (Pt.3).- P.675.

232. Vincent P.A., Cho E., Saba T.M. Effects of repetitive low dose entotoxin on liver parenchymal and kupffer cell fibronectin release. // Hepatology.- 1989.- V.9.- N.4.- P.562-569.

233. Wang X., Yue T.L., Ohlstein E.H., Sung C.P. et al. Interferon-inducible protein-10 involves vascular smooth muscle cell migration, proliferation, and inflammatory response. // J. Biol. Chem.- 1996.- V.271(39).- P.24286.

234. Wheller H.P., Jesmok G., Brigham H.L. Human recombinant tomor necrosis factor alpha (RINF) causes endotoxin-like changes in sheep hemodynamics and lung mechanics. // Amer. Rev. Respir. Dis.- 1988.- V.137.- P.243.

235. Wiedermann C.J., Kiechl S., Dunzendorfer S. et al. Endotoxemia and atherosclerosis. // J. of Endotoxin.- 2000.- V.6(2).- P.37.

236. Wilson P.W., D'Agostino R.B., Levy D. et.al. Prediction of coronary diseases using risk factor categories. // Circulation.- 1998.- V.97.- P.1837-1847.

237. Yakovlev M. Elements…… J. Endotoxin Research

238. Yakovlev M. Elements of Endotoxin Theory of Human Physiology and Pathology.Bull. CDS.2000 -Vol.2.-Spec.suppl.- Moscow-Paris.-P.5-7.

239. Yamamoto K., Saito H. A pathological role of increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 in human or animal disorders. // Int. J. Hematol.- 1998.- V.68(4).- P.371.

240. Yen M.H., Chen S.J., Wu C.C. Role of endothelium-derived relaxing factor on vascular reactivity in endotoxin-induced shock. // Chin. J. Physiol.- 1993.- V.36(4).- P.225.

241. Zhao Z., Francis C.E., Welch G., Loscalzo J., Ravid K. Reduced glutathione prevents nitric oxide-induced apoptosis in vascular smooth muscle cells. // Biochim. Biophys. Acta.- 1997.- V.1359(2).- P.143.

242. Zhou Z.Z., Jones S.B. The vascular response to adsenergic stimulation in pithed rats following endotoxin. // Circulat. Shock.- 1990.- V.32.- P.55-66.