Журнал микробиологии

Журнал микробиологии.-1990.-№11-С.100-106

УДК 616.34-008.6-07:[616.153.458:547.915

ЭНДОТОКСИНСВЯЗЫВАЮЩИЕ СИСТЕМЫ КРОВИ

А. В. Аполлонии, М. Ю. Яковлев, А. А. Рудик, В. Г. Лиходед

НИЛ биологически активных веществ гидробионтов Минздрава СССР, Москва; НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского; Хабаровский медицинский институт

Системная эндотоксинемия (СЭЕ) кишечного происхождения является более частым клиническим явлением, чем полагают ныне. Она развивается при самых разнообразных патологических процессах, сопровождающихся повышенным разрушением кишечной микрофлоры (пероральная антибактериальная терапия, дисбактериоз), нарушением кишечного и печеночного барьеров (болезни кишечника и печени, шок любой этиологии, лучевая болезнь и др.), застоем крови в портальной системе или ее шунтированием (шоковый процесс, застойная сердечная недостаточность и
др.), портальной гипертензией любой этиологии. Манифестация СЭЕ при этих патологических процессах может быть непосредственной причиной развития серьезной органопатологии печени [5], легких [9], сердца [7], почек [8] вплоть до эндотоксинового шока (ЭШ) с характерной для него полинедостаточностью практически всех органов и систем и летальностью до 50— 90 % [24]. Последнее побудило нас к анализу многочисленных, но порой противоречивых данных литературы, касающихся способности различных плазменных и клеточных систем крови связывать, детоксицировать и выводить из системного кровотока и организма эндотоксин (ЭТ).

ЭТ представляет собой сложный липополисахаридный комплекс, состоящий из боковой полисахаридной цепи, центрального олигосахаридного ядра и липида А [52]. Боковые полисахаридные цепи определяют специфичность О-антигена и серологические различия ЭТ различного бактериального происхождения.

Наиболее консервативной структурой липополисахарида (ЛПС) является липид А, который и ответствен за биологическую активность ЭТ различных грамотрицательных микроорганизмов [51]. Известны мутанты энтеробактерий (R-мутанты), утратившие способность синтезировать О-специфические части ЛПС и несущие только детерминанты ядра и липида А. Антитела к некоторым детерминантам олигосахаридного ядра и липиду А являются перекрестно реагирующими с ЭТ многих грамотрицательных бактерий.

ЛПС является лигандом и может взаимодействовать с различными клетками и компонентами плазмы крови. При инкубации ЛПС с нативной плазмой происходит значительное снижение его биологической активности. При этом ЛПС утрачивает свою способность вызывать повышение температуры тела у кроликов [41], давать положительную реакцию в тесте с лизатом амебоцитов крабов рода Лимулюс [31], вызывать гибель мышей [25], утрачивает свою способность обусловливать регресс опухолей [41]. При сравнительной характеристике способности нормальной плазмы крови и печеночной ткани детоксицировать ЛПС обнаружили, что они практически одинаковы и составляют 5—10 мг ЭТ на 1 мл плазмы и 1—5 мг ЭТ на 1 г печени в час [27]. Этот эффект плазмы может быть обусловлен как специфическим связыванием ЭТ с соответствующими антителами, так и неспецифическим взаимодействием с другими неантительными компонентами.

До настоящего времени было принято считать, что в физиологических условиях ЭТ может содержаться исключительно в портальном кровотоке. Однако с помощью иммунохимического способа диагностики СЭЕ обнаружено наличие единичных полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ), несущих на своей поверхности ЛПС, в периферической крови практически здоровых людей [10]. Возможность попадания ЛПС в кровь косвенно подтверждается также данными исследований [34], показавших наличие невысоких титров антител к липиду А у 73 % обследованных доноров.

Наиболее интересным с терапевтической точки зрения является
факт наличия у 3—5 % доноров высоких титров антител к ядру ЛПС [3, 6], поскольку использование этой плазмы в клинике позволило сократить летальность при гнойном перитоните с 21,6 до 14,2 %, а вторичные инфекционные осложнения на 20 % [1]. Терапевтическая эффективность антител к ядру ЛПС наблюдается при бактериемии, обусловленной грамотрицательными микроорганизмами, в клинике и эксперименте [17—19, 53], а снижение их титров у пациентов является плохим прогностическим признаком [17]. И хотя, по мнению некоторых авторов [12], антитела к ядру ЛПС не влияют на частоту развития бактериемии, они значительно снижают тяжесть течения и частоту возникновения ЭШ. Антисыворотки к R-мутантам грамотрицательных бактерий нейтрализуют ЛПС различных микроорганизмов, причем эта активность не зависит от концентрации антител к О-антигену [50]. Практически аналогичные данные получили и другие исследователи [23], которые показали, что уровень титров антител к О-антигену в отличие от таковых к детерминантам ядра ЛПС не влияет на степень тяжести СЭЕ, частоту развития ЭШ и прогноз. По нашим данным, при истощении гипериммунной к детерминантам ядра ЛПС сыворотки крови кроликов при помощи эритроцитов, несущих гликолипид Re-хемотипа, наблюдается утрата ее детоксикационной способности.

Таким образом, логично заключить, что именно антитела к детерминантам ядра ЛПС ответственны за детоксикацию ЭТ. Нужно отметить также, что детоксицированный плазмой крови ЭТ, находящийся в системном кровотоке, блокирует соответствующие рецепторы эффекторных клеток предотвращает патологические эффекты вновь введенного ЛПС [11].

В последние годы в литературе достаточно широко обсуждается возможная роль различных неантительных фракций плазмы крови в осуществлении процессов детоксикации ЭТ. В качестве универсальных инактиваторов ЭТ предполагались и обосновывались различные компоненты нормальной плазмы, причем результаты работ в этой области весьма противоречивы.

М. Landy и соавт. [30] предположили, что эндотоксинразрушающим фактором сыворотки крови являются фосфатазы, выдвигая в качестве доказательства результаты своих экспериментов, в которых была продемонстрирована способность нормальной сыворотки отщеплять от меченного ³²Р-ЛПС радиоактивную метку. Другие авторы [37, 39] отмечали выраженный детоксикационный эффект больших доз гепарина, активирующего липопротеиновую липазу, которая обладает способностью разрушать ЭТ. R. С. Skarness и F. S. Rosen [41] обнаружили в нормальной крови термолабильный сывороточный инактиватор, активность которого снижается при высоких концентрациях Са⁺. Этот инактиватор действует очень медленно и обладает эстеразной активностью. Эти наблюдения целесообразно сопоставить с данными о том, что при ЭШ имеет место гиперкальциемия.

Имеются сообщения об участии в процессах детоксикации ЭТ лизоцима [15], интерферона [16], макроглобулинов [43]. Обнаружено значительное увеличение эндотоксинсвязывающей активности (ЭСА) плазмы крови при внутрибрюшинном введении ЭТ. Эта активность исчезает после обработки плазмы 2-меркаптоэтанолом — 2-МЭ [2]. Р. А. Беловолова [2] считает, что ЭСА носит фазовый характер и связана с белками, богатыми S—S-связями, поскольку последние разрушаются 2-МЭ. Не исключено, однако, что в этом случае ЭСА была обусловлена IgM, которые также разрушаются 2-МЭ. Не так давно [26] из нормальной человеческой плазмы был выделен белок, относящийся к α-глобулинам, с константой седиментации 4,5, не являющийся ни липопротеидом, ни сериновой эстеразой, однако способный связываться с ЭТ; последний при этом утрачивал активность в ЛТЛ и способность вызывать гибель мышей, обработанных актиномицином D.

Декомплементация нормальной сыворотки нагреванием или обработкой ядом кобры снижает ее способность инактивировать ЭТ на 90 %, чего не наблюдается с плазмой толерантных к ЛПС животных [28]; эти данные могут являться доказательством участия комплемента в детоксикации ЛПС. Другие исследователи [41] отрицают участие комплемента в детоксикации ЭТ. Кроме того, предположение о возможности деградации ЛПС под действием различных факторов крови не в состоянии объяснить восстановление биологической активности ЭТ при реэкстракции его из инкубированной с ним плазмы [38].

Определенную роль в ЭСА плазмы играют липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП), способные образовывать с ЛПС устойчивый
комплекс. Использование меченого ЛПС и техники равновесного ультрацентрифугирования в градиенте плотности показало, что после инкубации ЭТ с плазмой крови плавучая плотность ЛПС снижалась с 1,4 до 1,2 г/см³ и ниже [35, 44]. Отсутствие этого эффекта при использовании делипидированной плазмы свидетельствовало об участии в этом феномене липидных компонентов. Восстановление способности формировать комплексы ЛПС с повышенной плавучей плотностью происходило лишь при добавлении к делипидированной плазме ЛПВП [44]. Кроме того, способность ЛПВП связывать ЭТ была продемонстрирована в исследованиях с использованием антител к различным сывороточным протеинам человека [40] и с помощью иммуноаффинной хроматографии [45]. В последнем случае антитела к гликолипиду Re-хемотипа, полученному из R-мутанта Salmonella minnesota R 595, были иммобилизованы на сефарозе 4В, которая затем была использована как сорбент для выделения комплекса ЛПС — сывороточный липид из плазмы кролика. Анализ полученных данных показал, что в выделенном комплексе плавучая плотность ЛПС меньше 1,2 г/см , а липидный компонент идентичен ЛПВП. Причем этот феномен не зависел
от вида бактерий, из которых был получен ЛПС, способа его выделения и
наблюдался при использовании препаратов крови человека, кролика, крысы, мыши [43]. Изменение величины плавучей плотности вводимого ЛПС происходит достаточно быстро. Уже через 30 мин после введения более чем 90% ЭТ, содержащегося в плазме, имело плотность, меньшую, чем 1,2 г/см [43, 44, 49]. Столь же быстрое формирование комплекса ЛПС — ЛПВП было обнаружено с помощью метода перекрестного иммуноэлектрофореза [20]. Необходимо отметить, что для взаимодействия ЛПВП с экзогенно вводимым ЭТ, представляющим собой высокомолекулярный комплекс, необходима его предварительная дезагрегация, которая осуществляется пока неидентифицированным фактором плазмы [43]. Можно допустить, что ЭТ, поступающий эндогенно (из кишечника), проникает в кровоток уже в дезагрегированном состоянии, тогда времени для образования комплекса ЛПС — ЛПВП, возможно, потребуется значительно меньше. Скорость же образования этого комплекса возрастает при низкой концентрации Са и после предварительной дезагрегации ЭТ дезоксихолатом и, напротив, ингибируется высокими концентрациями Са²⁺ [35]. Поскольку в начальной фазе ЭШ имеет место гиперкальциемия, взаимодействие ЛПВП и ЛПС в значительной степени затрудняется, что, по-видимому, может способствовать дальнейшему развитию токсикоза.

Степень агрегации и растворимости ЭТ в плазме определяется концентрациями и других катионов: Mg и Zn [22, 42]. Однако небольшое количество ЛПС (до 18 % дозы) может связываться с ЛПВП и без предварительной дезагрегации [35].

Таким образом, ЛПВП нормальной плазмы крови обладает весьма высокой ЭСА, при этом ЛПВП изменяют биологическую активность ЭТ
[43], ослабляют многие его биологические эффекты, снижают
токсическое действие ЛПС. Однако при этом не утрачивается способность ЭТ вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и ЭШ. Кроме того, взаимодействие ЭТ с ЛПВП не изменяет способность ЛПС активировать макрофаги и вызывать поликлональную стимуляцию В-клеток [33,44].

Приведенные данные позволяют трактовать ЛПВП как один из возможных плазменных факторов, участвующих в детоксикации ЛПС. Однако необходимо учитывать, что при введении ЭТ в комплексе с ЛПВП срок его пребывания в системном кровотоке увеличивается до 15 ч [43]. При введении ЛПС в чистом виде до 50% введенной дозы элиминируется из общей циркуляции в первые 10 мин (первая фаза выведения ЭТ), а оставшаяся часть ЭТ выводится из системного кровотока за последующие 5 ч после инъекции (вторая фаза выведения ЭТ) [13, 22]. В то же время при введении ЭТ в комплексе с ЛПВП первая фаза выведения отсутствует [43]. Это наблюдение представляется чрезвычайно интересным, поскольку первая фаза выведения ЭТ, скорее всего, обусловлена акцепцией ЛПС лейкоцитами. В пользу этого свидетельствует целый ряд данных.

Так, была отмечена временная взаимосвязь между инициальной фазой клиренса меченого ЭТ из крови кролика и развитием лейкопении [13],
параллельным увеличением радиоактивности белой крови [52] и появлением уже через 1—2 мин после инъекции ЭТ около 40% ПЯЛ, содержащих на своей поверхности ЛПС [32].

ПЯЛ, содержащие ЭТ, к 30-й минуте секвестируются в микроциркуляторном русле легких, печени, почек и селезенки [14] и в меньшей степени надпочечников [32]. У человека ПЯЛ являются главными акцептирующими ЭТ клетками крови [5, 8, 10], а секвестрация их в
микроциркуляторном русле внутренних органов — один из инициальных факторов повреждения [4, 5, 9]. Выпадение первой фазы клиренса ЭТ в комплексе с ЛПВП согласуется с 1000-кратным уменьшением лейкопенического эффекта ЛПС при взаимодействии его с ЛПВП [43], что свидетельствует о конкуренции между этой липидной фракцией крови и ПЯЛ за ЭТ. Высокая конкурентоспособность ЛПВП за ЭТ по сравнению с ПЯЛ, по-видимому, и объясняет феномен снижения токсичности ЛПС после взаимодействия его с ЛПВП [33, 45]. Последнее позволяет трактовать биологическую активность ЛПВП не как детоксицирующую ЛПС, а, вероятнее всего, как ЭСА. ЛПВП связывают часть введенного ЭТ и тем самым предотвращают возможность его взаимодействия с ПЯЛ. Однако сам факт 3-кратного увеличения времени клиренса ЛПС, комплексированного с ЛПВП, по сравнению с нативным свидетельствует, что ЛПВП не являются главной эндотоксинсвязывающей системой крови: если при введении нативного ЭТ он со временем обнаруживается главным образом в клетках Купфера, то при инъекции ЛПС в комплексе с ЛПВП он концентрируется в тканях, имеющих механизм специфического захвата ЛПВП, к каким, например, относятся надпочечники [32, 33]. Более того, даже при введении нативного ЛПС концентрация его в надпочечниках сравнима (сопоставима) лишь с таковой в печени и селезенке [21], что указывает на важную роль ЭСА ЛПВП в механизме элиминации ЛПС из системного кровотока. Локализуется ЭТ изначально в эпителии коры надпочечников и только значительно позже в синусоидальных макрофагах [21]. При этом ЛПС, находящийся в лизосомах эпителия коры на протяжении всего периода исследований (14 дней), в отличие от локализованного в селезенке и печени не утрачивает своих антигенных детерминант [21]. Последнее свидетельствует, что ни ЛПВП, ни надпочечники не участвуют в процессе истинной детоксикации ЭТ, однако играют существенную роль в элиминации ЛПС из системного кровотока. При этом вполне возможно, что накопление ЭТ в коре надпочечников и является патогенетическим фактором, который реализует повреждение этого органа при ЭШ с развитием надпочечниковой недостаточности.

Таким образом, ЛПВП нативной (нормальной) плазмы обладают высокой
ЭСА, основным предназначением которой, по-видимому, является ограничение возможности взаимодействия ПЯЛ — ЛПС. Выяснение общепатологической роли комплексов ПЯЛ — ЛПС явилось предметом отдельного исследования [4] и здесь не будет рассматриваться. Вместе с тем процессы взаимодействия ЛПВП — ЛПС в условиях острофазной сыворотки существенно отличаются от событий в нормальной сыворотке, тем более что сам по себе ЭТ обусловливает выброс острофазных белков [48]. Информация, касающаяся участия белков острой фазы ЭСА крови или влияния на нее, ограничивается данными о том, что связывание ЛПС — ЛПВП в острофазной сыворотке происходит в 20—40 раз медленнее, чем в нормальной, при этом формируются комплексы с плотностью 1,3 г/см³ [47]. Последнее свидетельствует об участии острофазных белков в ЭСА плазмы, однако до сих пор не ясно, какие именно белки острой фазы связывают ЭТ. Вполне возможно, что это может быть амилоид А [43], являющийся аполипротеином ЛПВП. Интересно отметить, что наряду с образованием комплексов с плавучей плотностью 1,3 г/см происходит образование и комплексов с плотностью 1,2 г/см , хотя последние формируются в количественном отношении значительно меньше [46]. Если реагирующую смесь острофазной сыворотки и ЛПС подвергнуть быстрому охлаждению до 4°С, а затем диализовать против 2,5 мМ HEPES (15 мМ NaCl-буфера рН 7,4) ЭТ
обнаруживается в образующемся преципитате (так называемый эуглобулиновый преципитат), но только в том случае, когда реакция ЛПС — ЛПВП прошла не полностью [47]. При этом строго соблюдается суммарное количество ЛПС, введенного в реакцию, с одной стороны, количество ЛПС в преципитате и липопротеинсвязанного ЛПС — с другой. Большой интерес представляет тот факт, что, кроме ЛПС, в преципитате удается обнаружить гликопротеин с мол. массой 60 кД, концентрация которого строго коррелирует с концентрацией ЛПС в преципитате. Этот гликопротеин не удается выделить из нормальной сыворотки как в отсутствие, так и в присутствии ЛПС, а также из острофазной сыворотки в отсутствие ЛПС, если взаимодействие ЛПС—ЛПВП осуществилось полностью [43]. Если приготовить делипидированную сыворотку и ЛПВП-фракции из обычной и острофазной сывороток, а затем смешать их во всех возможных соотношениях, то только острофазная независимо от того, из какой сыворотки брали ЛПВП, обладала способностью при добавлении ЭТ образовывать комплексы с плавучей плотностью 1,3 г/см [43]. До настоящего времени неизвестно, есть ли различия в токсичности комплекса ЛПС—ЛПВП в зависимости от того, из какой плазмы — нормальной или острофазной получены ЛПВП. Неясны также роль гликопротеина-60, скорость выведения ЛПС из острофазной и нормальной сывороток. Можно лишь надеяться, что дальнейшие исследования дадут ответы на эти интересные вопросы.

Роль белков острой фазы в механизмах осуществления ЭСА крови, не говоря уже о детоксикации ЭТ, по-видимому, не ограничивается поставленными вопросами. Изучение этой проблемы находится в начальном состоянии. Тем не менее в принципе уже сегодня известно, что концентрация α₂-макроглобулина при СЭЕ прямо коррелирует с фагоцитарной активностью клеток Купфера [29]. Этот факт, хотя и косвенно, свидетельствует о возможной ЭСА а,2-макроглобулина. Выживаемость крыс в ранней фазе развития ЭШ коррелирует с высокой концентрацией этого макроглобулина в плазме, что, по мнению авторов [50], связано с его способностью ингибировать метаболизм арахидоновой кислоты. Не установлено наличие ЭСА у С-реактивного белка, концентрация которого в плазме волонтеров при экспериментальной СЭЕ высока [36]. В доступной нам литературе отсутствует информация в отношении ЭСА других острофазных белков.

ЭСА обладают практически все клетки крови, однако степень их сродства к ЛПС имеет видовые и внутривидовые различия. У человека главной акцептирующей ЭТ клеткой крови являются ПЯЛ, однако до сих пор природа его рецептора к ЛПС не охарактеризована. Более того, мы не обнаружили ни одного исследования, в котором была бы поставлена цель изучения взаимодействия между эндотоксинсвязывающими системами плазмы и клеточными элементами крови. Выяснение механизмов этого взаимодействия может быть ключом к пониманию процессов, лежащих в основе детоксикации ЭТ в плазме крови и защиты организма человека от воздействия ЛПС.

Резюмируя приведенные данные, необходимо отметить, что связывание ЛПС различными компонентами крови является сложным процессом, в результате которого осуществляется защита организма человека от действия ЭТ. Состояние эндотоксинсвязывающих систем, взаимодействие антительных и неантительных детоксикационных факторов, сбалансированность плазменных и клеточных систем определяют развитие и прогноз патологических состояний, обусловленных попаданием ЭТ в кровь.

На основании имеющихся данных можно предполагать, что детоксикация
ЭТ в крови зависит главным образом от иммуноспецифических, антительных факторов, а не антительные эндотоксинсвязывающие системы (ЛПВП, ПЯЛ и др.), способствуют в основном ускорению выведения ЛПС из крови и, возможно, затрудняют его взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аполлонии А. В., Кропачева Е. И., Крохина М. А. и др. // Актуальные вопросы клинической микробиологии в неинфекционной клинике.- Барнаул, 1988.-Т. 1.—С. 208—210.

2. Беловолова Р. А. // Пат. физиол. — 1985.—№6.-С. 23-25.

3. Котова Т. А., Погорельская Л. В., Ильинский Ю. А. и др. // Журн. микробиол.— 1982.—№9.—С. 103—106.

4. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. // Арх. пат.- 1989.- №5.-С. 3-13.

5. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А.А. // Там же. — №10. - С. 3-12.

6. Рудик А. А., Кропачева Е. И., Аполлонии А. В. и др. // Журн. микробиол.— 1988.— №7.—С. 60—64.

7. Яковлев М. Ю. // Арх. пат.— 1985.—№ 7.—С. 34-41.

8. Яковлев М.Ю., Крупник А. М., Бондаренко Е. В. и др. // Всесоюзная конф. по теоретической и прикладной инфекционной иммунологии. 2-я: Тезисы докладов.—М., 1987.—Т. 1.-С. 127-128.

9. Яковлев М. Ю. // Казан, мед. журн.— 1988.—№5.—С. 353—358.

10. Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н., Шатов А. И. и др. // Арх. пат. — 1988.— №11.— С. 84—89.

11. Abdeinoor A., Johnson A., Anderson-lmbert A. et ai. // Infect, and immun.— 1981.— Vol. 32.—P.1093—1099.

12. Baumgartner J., Glauser M., McCutchan J. et al. // Lancet— 1985.— Vol. 2, N 8446.— P. 59-63.

13. Bjunning R., Woolfrey B, Sahroder W. // Amer. J. Path.- 1964.- Vol. 44.— P. 401— 409.

14. Braude A., Carey F., Zalesky M. // J. clin. Invest— 1955.—Vol. 34.—P. 858—866.

15. Chong K. T. // J. infect. Dis.— 1987.— Vol. 156.—P. 713—719.

16. Day D., Marcean-Day M., Ingram J. // Canad. J. Microbiol.— 1978.— Vol. 24.— P. 196—199.

17. DeMaier E. // Nature.— 1971.— Vol. 229.—P. 109—112.

18. Doran J., Ehrengruber E., Mouteil M. // Shock.— 1987.— Vol. 23.— P. 303.

19. Dunn D., Ewal D., Chenden N. et al. // Arch. Surg.— 1986.—Vol. 121.—P. 58—62.

20. Frendenberg M. A., Bog-Mansen Т., Back U. et al. // Infect, and Immun.— 1980.— Vol. 28.— P. 313—380.

21. Frendenberg M. A., Frendenberg N.. Bandara K. et al. // Path. Res. Pract.— 1985.—Vol. 26.—P. 137—139.

22. Galanos C, Luderitz O. // Europ. J. Biochem.— 1976.— Vol. 65.— P. 403— 408.

23. Glumeck N., Delispesse A., Butzler // J. Bacterial Endotoxins and Host Response.— Amsterdam, 1980.—P. 79—93.

24. Hizon J., Benson D., van Kolan J. В et al. // Surgery.— 1985.— Vol. 98, N 2.— P. 154—163.

25. Jamaguchi K., Jamaguchi G., Babb B. et al. // J. reticuloendothel. Soc.— 1982.— Vol. 32.—P. 409^22.

26. Jamaguchi G, Billing P., Babb B. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).— 1986.— Vol. 156.—P. 56—64.

27. Johnson K., Ward P. // J. Immunol.— 1972.— Vol. 108.— P. 611—616.

28. Johnson K., Ward P., Coiralnick S. et al. // Amer. J. Path.— 1977.— Vol. 88.— P. 559—574.

29. Kursatsune H., Koda Т., Kuvahori T. // Hepato-Gastroenterology.— 1983.— Vol. 30.—P. 79—82.

30. Landy M., Skarnes R., Rosen F. et al. // Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.).— 1957.— Vol. 96.— P. 744—747.

31. Levin J., Tanasulo P., Oser R. // J. Lab. clin. Med.— 1970.—Vol. 75.—P. 903—911.

32. Mathison J., Ulevitch J. // J. Immunol.— 1979.—Vol. 123.—P. 2133—2143.

33. Mathison J., Ulevitch J. // Ibid.— 1981.— Vol. 126.—P. 1575—1580.

34. Mattsby-Baltzer J. // Rev. infect. Dis.— 1984.— Vol. 6, №6.— P. 553—557.

35. Munford R, Hall C, Dietchy I. // Infect, and Immun.— 1981.—Vol. 34.—P. 835—843.

36. Revhand A., Miehie H., Monson J. et al. // Arch. Path.— 1988.— Vol. 123, №2.— P. 162—170.

37. Robin A., Askunasi J., Irenwood M. et al. // Surgery.—1981.—Vol. 90.—P. 401—408.

38. Rudbach I., Johnston A. // J. Bact— 1966.—Vol. 92.—P. 892—899.

39. Shuttz D., Becker E. // J. Immunol.— 1967 .-Vol. 98.—P. 482^89.

40. Skarnes R. S. // Ann N. Y. Acad. Sci.-1966.—Vol. 123.— P. 644—662.

41. Skarnes R. S., Rosen F. S. // Microbial Toxins.- Vol. 5 / Eds S. Kadis et al.— New York, 1971.—P. 151—164.

42. Sourek Т., Levin J. // Infect, and Immun. — 1978.—Vol. 21.—P. 648—651.

43. Tobias P., McAdam K., Ulevitch R. // J.Immunol.— 1982.—Vol. 128.—P. 1420— 1427.

44. Tobias P., Ulevitch R. // Ibid.— 1983.— Vol. 131.—P. 1913—1916.

45. Togari H, Sogiyama S., Ogino T. et al. // Acta paediat. scand.— 1986.— Vol. 71, №1.-P. 69—73.

46. Ulevitch R., Johnston A., Weinstein D. // J. clin. Invest.— 1979.— Vol. 64.— P. 1516-1524.

47. Ulevitch R., Johnston A., Weinstein D. // Ibid.— 1981.—Vol. 67.—P. 827-837.

48. Ulevitch R. // Handbook of Endotoxin. Vol. 3 / Ed. L. J. Berry.— Baltimore, 1985.— P.378—385.

49. van Vagt J., van Gool J., de Ridder L. // Brit. J. exp. Path.— 1986.— Vol. 98.— P. 313-318.

50. Warren H. // Infect, and Immun.— 1987.— Vol. 55.— P. 1668—1673.

51. Westphal O., Jann K., Himmelspack K. // Host Parasite Relationships in Gram-Negative Infections / Ed. L. Hanson.— Basel, 1983.—P. 9—39.

52. Wilson M. // Rev. infect. Dis.— 1985.— Vol. 7.— P. 404^09.

53. Ziegler E. // New Engl. J. Med.— 1982.— Vol. 307, №20.— P. 1225—1230.

Поступила 01.09.89 С переработки 20.04.90