ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, 2003, том 29, № 4, с

Сам термин "эндотоксин" (ЭТ) был введен в научный обиход 110 лет назад учеником Роберта Коха - Ричардом Пфейфером [1,2] и с тех пор эндотоксин стал одним из наиболее изучаемых объектов живой природы. Природными источниками эндотоксина являются сине-зеленые водоросли, грамотрицательные кокки и бактерии [3, 4], которые при своем разрушении (насильственном или в результате естественного процесса самообновления клеточного пула) высвобождают его в окружающую среду (вода, воздух, земля, кишечник). ЭТ представляет собой липополисахарид (ЛПС), который независимо от своего происхождения имеет в своем составе сложную химическую структуру — липид А, определяющую общность биологических свойств эндотоксинов различных микрооганизмов. В силу большой распространенности в природе этих микроорганизмов ЛПС, окружает нас повсюду. Исходя из того обстоятельства, что синезеленые водоросли, содержащие ЛПС, являются одними из наиболее древних и распространенных представителей жизни на планете, эволюция животного мира не могла происходить без участия ЭТ. В пользу этого предположения свидетельствует, в частности, и тот факт, что реакция на ЛПС гемолимфы рачка Лимулюс полифемус практически идентична таковой со стороны свертывающей системы крови человека и других животных. Основным источником ЭТ в организме человека и животных является кишечник, в котором только за одни сутки самообновляется до 1 кг сапрофитной микрофлоры. В результате этого процесса в просвет кишечника освобождаются структурные компоненты микроорганизмов, среди которых находиться и ЛПС, поскольку последний является облигатным компонентом клеточной мембраны всех грамнегативных бактерий. Таким образом, без каких-либо преувеличений можно сказать, что человек и другие виды животных, равно как и их самые "древние предшественники" - одноклеточные, живут в окружении ЭТ, в своеобразном "эндотоксиновом океане".

Освобождение ЛПС в просвет кишечника, происходящее в результате самообновления клеточного пула сапрофитной микрофлоры, может усиливаться в результате насильственного разрушения грамотрицательных бактерий при антибактериальной терапии, пищевых отравлениях, дисбактериозах и др. ЭТ является одним из наиболее биологически активных соединений и состоит из трех структурных компонентов: полисахарида, ядра, липида А. Последний представляет собой наиболее консервативную структуру эндотоксина и обусловливает общность биологических свойств ЛПС различных грамотрицательных бактерий. В естественных условиях липид А в комплексе с тремя молекулами кетодезоксиоктоната (КДО) входит в состав клеточной стенки и обеспечивает жизнеспособность бактерий. При утрате кетодезоксиоктоната вследствие мутаций бактерии утрачивают жизнеспособность. Комплекс липида А и КДО получил название Re-гликолипида, так как он хорошо представлен на поверхности так называемых Re -мутантов. Re -гликолипид обладает всеми видами биологической активности, присущими ЛПС. Исходя из этого, при рассмотрении общебиологической и общепатологической роли ЭТ в осуществлении сложных процессов гомеостаза и развития заболеваний мы будем использовать такие термины как "эндотоксин", "липополисахарид", "липид А" и "Re-гликолипид" как синонимы.

Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза. Сам термин "системная эндотоксинемия" (СЭЕ) был введен нами в научный обиход около пятнадцати лет назад и означал, в первую очередь, сам факт присутствия в системном кровотоке практически здоровых людей ЛПС кишечного происхождения, который был впервые обнаружен на поверхности гранулоцитов в мазках периферической крови практически здоровых людей при помощи анти-Re-гликолипидных антител [5.6]. До этого времени сама мысль о возможности присутствия ЛПС в общем кровотоке пациентов без наличия инфекционного очага или бактериемии (не говоря уже о здоровых людях) была близка к крамольной. В тех редких случаях, когда клиницисты обнаруживали ЭТ в общем кровотоке практически здоровых людей, эта находка квалифицировалась самими же авторами как артефакт в силу, по меньшей мере, двух обстоятельств: неспецифичности так называемого ЛАЛ- теста (Limulus Amebocyte Lysate Test-"LAL-test") и технических погрешностей при заборе, хранении и/или исследовании образцов крови. Но есть и еще одна, на наш, взгляд более существенная причина — гипноз самого термина "эндотоксин". И, действительно, что делать "...токсину" в системном кровотоке в физиологических условиях? Нечего ему там делать, напрашивается ответ. Такого же мнения был и автор настоящей публикации до того времени, пока не был создан корректный способ диагностики эндотоксинемии, основанный на иммунохимическом методе выявления ЛПС-позитивных гранулоцитов в мазках периферической крови, который не оставил сомнений в существовании нового биологического явления — "системной эндотоксинемии" [5-8]. Под термином "системная эндотоксинемия" следует понимать не столько сам факт присутствия ЭТ в плазме крови, сколько его присутствие в физиологических концентрациях и достаточно высокую для купирования его патогенных свойств активность эндотоксинсвязывающих и элиминирующих систем крови и выделительных органов. Последнее является принципиально важным, поскольку кишечный ЛПС поступает в общий кровоток порциями в "рваном режиме". Концентрации "свободного" ЭТ в плазме достаточно стабильны во все периоды жизни, с суточными колебаниями в пределах до 1 EU/мл (на "голодный желудок") и четкой тенденцией к увеличению концентрации с возрастом. Параметрически СЭЕ характеризуется не только достаточно стабильной в возрастных группах концентрацией эндотоксина в плазме крови и количеством ЛПС- позитивных гранулоцитов, но и наличием резервов связывания ЭТ лейкоцитами (количеством лейкоцитов, способных дополнительно связывать ЛПС) и титрами антиэндотоксиновых антител. Показатели гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) практически здоровых людей также достаточно стабильны на протяжении всей жизни.

ЭТ грамотрицателыюй микрофлоры проникает в общий кровоток еще во внутриутробном периоде жизни, о чем свидетельствует наличие единичных ЛПС- позитивных гранулоцитов в мазках периферической крови в первые часы новорожденности, когда кишечник младенца еще стерилен [6, 9-11]. ЭТ присутствует в кровотоке на протяжении всего периода жизни, участвует в регуляции активности иммунной системы на всех уровнях ее организации [8]. Концентрация ЛПС в общем кровотоке в физиологических условиях постоянно меняется, колеблется от 0 до 1 EU/мл активности, что и обеспечивает адаптацию иммунной и иных жизненно важных систем организма к постоянно изменяющимся условиям внешней и внутренней среды [6-8]. Для раннего постнатального периода характерна невысокая активность гранулоцитарного звена антиэндотоксиновой защиты со средним показателем резервов связывания 1.0 ± 0.45% и низким количеством ЛПС- позитивных лейкоцитов в периферическом кровотоке — 1.7 ± 0.85% [10]. Весьма схожая картина наблюдается у лиц пожилого возраста. И если в периоде новорожденности это носит временный характер (ко 2-3-й неделе жизни эти показатели достигают уровня взрослого человека), то у лиц старших возрастных групп эти показатели антиэндотоксиновой защиты, как правило, не нормализуются. В периферической крови практически здоровых детей и взрослых присутствует в среднем до 4% ЭТ-позитивных гранулоцитов и приблизительно такое же количество лейкоцитов обладает резервами (в условиях in vitro) связывания эндотоксина [6,12-14]. Приведенные нами показатели СЭЕ и активности АЭИ у практически здоровых людей, по-видимому, отражают тот баланс этих параметров, который необходим для того, чтобы ЛПС проявлял свои полезные, а не патогенные биологические свойства.

В чем же заключается физиологический (гомеостатический) смысл обнаруженного нами нового биологического феномена? Он заключается в большом многообразии полезных биологических свойств ЭТ [3, 14], которые в своей совокупности способны поддерживать практически все системы организма (включая костный мозг, иммунную, свертывающую, центральную нервную и др. системы) в состоянии физиологического тонуса [5,6,15]. Об этом свидетельствуют и собственные и многочисленные литературные данные, частично приведенные в четырехтомном руководстве по эндотоксину [3], и теория непрерывного свертывания крови Д.М. Зубаирова [16]. Полезные (в том числе адаптивные), равно как и патогенные биологические свойства ЛПС обусловливаются (главным образом) способностью липидной его части (липид А) взаимодействовать с наружной частью мембран практически вcex клеточных систем организма и активировать протеинкиназу С, снимающую репрессию с генома. Для некоторых клеточных популяций животных (в том числе человека) идентифицированы различные рецепторы (CD14, CD18, CD54, TLR и др.) взаимодействия с ЛПС. Констатирован также Fc-зависимый механизм акцепции ЭТ гранулоцитами человека [12.13]. Допускаются и иные механизмы взаимодействия ЛПС с клеточными мембранами, в частности, возможность прямого взаимодействия с их липидным компонентом [15.17]. В результате этого взаимодействия ЭТ проявляет свое главное качество — неспецифического мультипотентного активатора метаболических систем клетки. Помимо способности ЛПС активировать различные ростки костномозгового кроветворения, аналогичным действием он обладает и по отношению к зрелым клеткам иммунокомпетентной системы: Т- и В-лимфоцитам, макро- и микрофагам. Эта способность ЭТ реализуется как за счет прямого действия, так и опосредованно через действие самых разнообразных медиаторов межклеточного взаимодействия [6, 12, 17]. Медиаторы действия ЛПС многочисленны, разнообразны и нередко антагонистичны. По-видимому, это многообразие и обусловливает возможность работы различных систем организма в условиях СЭЕ, согласно открытому Д.С.Саркисовым закону - "антагонистическая регуляция функций - важнейший механизм поддержания гомеостаза" [18]. Рассматривая физиологическую роль СЭЕ, следует особо отметить важное значение циркулирующего в общем кровотоке ЛПС в формировании пула активированных гранулоцитов, которые за счет способности ЭТ усиливать их мембранную и фагоцитарную функцию [19-21] покидают системный кровоток и выполняют функции "пограничников-камикадзе" в местах контакта с окружающей средой (слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, мочевыводящей и бронхолегочной систем). В физиологических условиях около 95% поступившего из кишечника ЛПС поступает в печень и практически полностью элиминируется системой фиксированных макрофагов этого органа. Это означает, что печень является наиболее "нуждающимся" в эндотоксиновой стимуляции органом, под воздействием которого многочисленные популяции макрофагов синтезируют незаменимые для межклеточного взаимодействия и неспецифической резистентности факторы: интерлейкины, интерфероны, фактор некроза опухоли [6, 8, 17] и др. Другая порция (около 5%) эндотоксина поступает в общий кровоток и ее, по-видимому, достаточно для поддержания в состоянии физиологического тонуса иных жизненноважных органов и систем организма: процессов костномозгового кроветворения, популяции клеток иммунокомпетентных органов и клеток крови, симпатоадреналовой системы и полиморфноядерных лейкоцитов [4, б, 8, 12]. Поступление ЛПС из кишечника в системный кровоток определяется активностью симпатоадреналовой системы, которая регулирует сброс крови по портокавальным анастомозам [4, 8]. При стресс-реакциях (радость, испуг, оргазм, психоэмоциональная и физическая перегрузка, травма и др.) возникает дополнительная потребность в пластическом обеспечении возникшей дополнительной нагрузки, и большее количество ЭТ сбрасывается по портокавальным шунтам в общий кровоток, что и является одним из ключевых элементов адаптации организма к изменившимся условиям и действию различных экстремальных факторов. Это касается функции не только костного мозга и других иммунокомпетентных органов, но и функции нейроэндокринной, сердечно-сосудистой, выделительной (почки, легкие, кожа и др.), гемостаза и др. систем, равно как и самых разнообразных медиаторных систем, отвечающих за гомеостаз во всех возрастных группах, от раннего постнатального периода до глубокой старости. Кроме того, по-видимому, ЛПС принимает участие и в физиологии развития плода (или, по меньшей мере, его иммунной системы), о чем могут свидетельствовать полученные нами факты [10]: 1) наличие эндотоксина (в гранулоцитсвязанном состоянии) в общем кровотоке новорожденных детей в первые часы постнатального периода (при стерильном кишечнике), что говорит о трансплацентарном его переносе; 2) способность иммунной системы новорожденного к синтезу собственных антиэндотоксиновых IgG антител уже в первые 3-5 суток жизни, что, кроме того, ставит под сомнение правомочность одного из основополагающих постулатов (догматов) классической иммунологии.

Обладая возможностью реагировать со многими рецепторами клеточных мембран самых различных клеточных популяций (в том числе костного мозга) и способностью "снимать" репрессию" с генома, ЭТ, по сути, выполняет функцию гормона, "гормона адаптации". Весьма любопытны в этой связи и многочисленные литературные данные, обобщенные в обзоре [22], о способности ЛПС очень сильно стимулировать естественный (врожденный) иммунитет различных эукариотитческих видов от комаров до человека. Не исключается возможность участия и других бактериальных соединений кишечного происхождения в регуляции иммунного гомеостаза (в частности известна способность некоторых экзотоксинов усиливать действие ЭТ), однако необходимо помнить о том обстоятельстве, что их биологическая активность на несколько порядков ниже, чем у ЛПС.

Одновременно с этим ЭТ является антигеном со всеми вытекающими отсюда последствиями. Наше предположение [6] о том, что титры антиэндотоксиновых антител к наиболее общей для всех антигенных детерминанат ЛПС (Re-гликолипиду) могут быть интегральным показателем функционального состояния иммунной системы, нашло свое подтверждение в последующих многочисленных клинических исследованиях [9, 11, 23-46]. Их результаты легли в фундамент создания новых лечебно-диагностических технологий выявления, терапии и профилактики важнейших заболеваний человека, в основе которых лежит скрининг-оценка иммунного статуса в иммуноферментном анализе ("СОИС-технология") по показателям антиэндотоксинового иммунитета [23, 24]. Не исключая возможности участия иных бактериальных агентов кишечного происхождения в гомеостазе человека и животных, роль ЭТ нам представляется ведущей.

Таким образом, СЭЕ являясь вполне физиологическим явлением и облигатным фактором иммунного гомеостаза, активирует естественный (врожденный) иммунитет (за счет способности ЛПС взаимодействовать с TLR) и поддерживает в состоянии физиологического тонуса противовирусный, антибактериальный и противоопухолевый иммунитет. Широкий диапазон физиологической концентрации кишечного ЭТ в плазме крови (от О до 1 EU/мл) при постоянном присутствии определенного (около 4%) количества ЛПС-позитивных гранулоцитов свидетельствует о том, что поступает кишечный ЭТ в системный кровоток в "рваном режиме" и достаточно быстро выводится из гемоциркуляции и организма выделительными системами (почки, печень, кожа, слизистые, др.). Концентрация кишечного ЛПС в плазме периферической крови при нормально функционирующих кишечном и печеночном барьерах может определяться активностью симпатоадреналовой системы, которая регулирует объем сброса портальной крови в общую гемоциркуляцию по портокавальным шунтам. Этим обстоятельством главным образом, по-видимому, и объясняется ключевая роль стресс-реакции в адаптации организма к изменяющимся условиям среды, в том числе и иммунорегулирующая функция симпатоадреналовой системы. Однако избыточно поступающий в системный кровоток эндотоксин в условиях истощения или относительной недостаточности ЛПС-связывающих гуморальных (антиэндотоксиновые антитела, липопротеиды высокой удельной плотности, другие опсонины) и гранулоцитарных (снижение резервов связывания ЭТ лейкоцитами) факторов, равно как и недостаточности ЛПС-выделяющих систем (в первую очередь почек), кишечный ЭТ может проявлять и свои многочисленные патогенные свойства, быть причиной развития совсем иного биологического явления — "эндотоксиновой агрессии" и как крайнего ее варианта - эндотоксинового шока или синдрома острой полиорганной недостаточности (которые, по своей сути, являются синонимами).

Эндотоксиновая агрессия как универсальный фактор патогенеза заболеваний. Сам термин "эндотоксиновая агрессия" (ЭА) был введен нами в научную семантику для обозначения универсальной роли эндотоксина в механизмах развития большинства важнейших заболеваний человека (как инфекционной, так и неинфекционной природы) и/или симптомокомплексов, их сопровождающих. Впервые с эндотоксиновой агрессией человек сталкивается уже в первые часы постнатального периода (по времени это совпадает с заселением кишечника грамотрицательной микрофлорой). Клинически ЭА проявляется в виде так называемых ранних реакций адаптации, которые развиваются на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ). При благоприятном течении ранние реакции адаптации достаточно быстро купируются, а показатели активности ЛПС в плазме крови и АЭИ нормализуются [7, 8, 24, 44]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных возрастных группах, в частности, у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ- связывающие системы крови не предоставляют возможности ЛПС проявить его патогенные свойства, а потому недостаточность АЭИ является ключевой в трансформации физиологического явления -СЭЕ в общепатологический процесс - ЭА. Введение дополнительного термина - "эндотоксиновая агрессия" изначально было необходимым для разграничения универсальной адаптивной и патогенной роли кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека. ЭА развивается при несоответствии прироста ЭТ- связывающей активности крови эпизоду избытка ЛПС в общем кровотоке, и она зависит от резервных возможностей иммунокомпетентных органов (костного мозга, печени, др.). Повторяющиеся эпизоды поступления в общий кровоток избыточных количеств ЭТ могут приводить к чрезвычайной по силе мобилизации резервных возможностей адаптационных систем - деасинхронизации биологических ритмов клеток, их составляющих, и быть причиной транзиторной полиорганной недостаточности, т.к. перемежающаяся активность функционирующих структур является основой стабильности работы органов и систем [47].

Наиболее частым клиническим проявлением ЭА является лихорадка или ее эпизод (кратковременное повышение температуры тела). Именно это биологическое свойство ЭТ было впервые обнаружено в 1893 г. итальянским ученым Цинтанни при внутривенном введении кроликам разрушенной культуры грамотрицательных бактерий. Этот феномен лег в основу определения чистоты производства лекарственных препаратов и широко известен среди фармацевтов как биопроба на пирогенность растворов различных лекарственных препаратов. В 1995 году FDA разрешила использовать тест выявления ЛПС - ЛАЛ-тест, как альтернативу биопробы на кроликах, что a priori позволяет квалифицировать ЭТ как уникальное в своем роде соединение живой природы, являющееся основным носителем пирогенности. Последнее подтверждается и нашими клиническими наблюдениями [6, 25, 26], показавшими прямую зависимость между концентрацией "плазменного" ЛПС и величиной температуры тела у детей, больных ОРВИ, и взрослых с пневмонией. Весьма показательным является и тот факт, что имеется обратная зависимость между температурной реакцией и титрами антиэндотоксиновых антител.

ЭА может проявлять себя самыми разнообразными клиническими, лабораторными и морфологическими манифестациями, синдромами и заболеваниями. И если считать началом жизни оплодотворение яйцеклетки сперматозоидом, то рассмотрение клинических проявлений ЭА следует начинать с патологии беременности (акушерских манифестаций ЭА). Анализ многочисленных литературных данных позволяет нам сегодня предполагать, с высокой степенью вероятности, возможность участия ЭА в патогенезе ранних выкидышей и в целом не вынашивания плода, поскольку эта разновидность женского бесплодия практически всегда развивается на фоне ряда хронических воспалительных заболеваний матери и/или патологии беременности, которые патогенетически могут быть связаны с ЭА или ей обусловлены. В частности, наиболее частой причиной самопроизвольного прерывания беременности является ранний гестоз. Впервые предположение об участии кишечного ЛПС в его патогенезе было высказано нами в 1987 году [48]. Последующие за этим исследования подтвердили правомочность этого тезиса, показали прямую зависимость тяжести гестоза и прогноза течения беременности от выраженности ЭА: увеличения концентрации плазменного ЭТ и недостаточности гуморального и гранулоцитарного звена антиэндотоксинового иммунитета [8.27]. Гестоз, преэклампсия и эклампсия, по-видимому, являются звеньями одной патогенетической цепи, а потому последнюю представляется возможным квалифицировать как акушерский вариант эндотоксинового шока. Всем хорошо известны классические эксперименты по моделированию генерализованного феномена Шварцмана на кроликах (две внутривенных инъекции ЛПС с интервалом в 24 часа), в которых первую (подготавливающую) инъекцию эндотоксина можно "заменить" беременностью (у беременных самок этот феномен развивается при однократном введении ЛПС). Сегодня уже ясна природа повышенной чувствительности беременных к шокогенному действию эндотоксина, она заключается в увеличении концентрации ЛПС в общем кровотоке женщины, которое при физиологическом течении беременности купируется достаточным приростом антиэндотоксиновых антител. Реакция беременных женщин на экзогенно вводимый ЭТ ничем не отличается от таковой у самок млекопитающих, что находит свое подтверждение в случаях трагической гибели от эклампсии женщин, которым ошибочно была введена пирогенная (ЛПС является главным носителем пирогенности) глюкоза (клинические наблюдения прозектора О.Л. Леденевой). Весьма любопытными являются и иные классические наблюдения развития эклампсии при внутриутробной смерти плода, когда последнее квалифицируется причиной первого. Нам представляется это мнение ошибочным или, по меньшей мере, не бесспорным, вероятнее всего, и то и другое являются прямым следствием ЭА.

Внеутробный период жизни характеризуется многочисленными клиническими проявлениями ЭА. Первыми постнатальными манифестациями ЭА являются ранние реакции адаптации, которые развиваются у новорожденного уже в первые сутки жизни, практически одновременно с заселением кишечника грамотрицательной микрофлорой. Для этого периода времени (первые трое суток) характерно 5—10 кратное увеличение "плазменной" концентрации ЛПС, развивающееся на фоне прогрессирующего снижения активности гуморального звена АЭИ [6, 10, 11]. При благоприятном течении ЭА достаточно быстро купируется: концентрация "плазменного" ЭТ возвращается к норме, показатели АЭИ возрастают и через некоторое время в 2-3 раза превышают изначальные. В противном случае у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-воспалительные заболевания и сепсис [9, 10, 27]. Аналогичная ситуация имеет место и в иных возрастных группах, в частности, у лиц пожилого и старческого возраста. Развитие ЭА зависит не только и не столько от присутствия в общем кровотоке избытка ЛПС, сколько от недостаточности АЭИ. Именно ЭТ-связывающие системы крови "маскируют" патогенные свойства ЛПС, а потому и их недостаточность является ключевой в трансформации физиологического явления - СЭЕ в патогенный процесс - ЭА.

Не менее важной манифестацией ЭА, довольно долго протекающей без каких-либо серьезных клинических проявлений, следует считать атеросклероз. ЛПС обладает всеми необходимыми для инициации и/или прогрессирования атеросклероза прямыми и опосредованными свойствами: способностью повреждать и слущивать эндотелиальные клетки, обусловливать трансформацию макрофагов «пенистые клетки» вызывать десмолитические изменения стромы и активировать пролиферативный процесс [49-54]. Морфологической манифестацией перенесенного эпизода ЭА можно считать как минимум одну атеросклеротическую бляшку. По мере старения организма вероятность возникновения ЭА значительно увеличивается в силу инволютивных изменений в органах (костный мозг, тимус и др.), ответственных за синтез факторов антиэндотоксиновой защиты, и инволюции адренергических терминалей сосудов, которые демпфируют (сглаживают) "адреналиновые залпы" надпочечников, что, по-видимому, и является одной из главных причин прогрессирования атеросклероза. Постулируемый тезис, квалифицирующий атеросклероз как манифестацию хронической ЭА, находит свое подтверждение в исследованиях нашего докторанта Н.В. Чижикова [55, 56], показавших, в частности, что клиническая эффективность вазапростана (обладающего способностью подавлять процесс транслокации бактерий из кишечника [57, 58]) в лечении ишемической болезни нижних конечностей, сопровождается значительным снижением концентрации "плазменного" ЭТ, нормализации показателей гранулоцитарного и гуморального звена АЭИ.

Другим, очень важным манифестом ЭА является ДВС- синдром (диссимилированное внутрисосудистое свертывание). Он был постулирован в 50-е годы Раби [59] на модели генерализованного феномена Шварцмана (этот феномен не может быть воспроизведен ни одним иным, нежели ЛПС, веществом) и на протяжении полувека являлся одним из наиболее изучаемых синдромов. И, несмотря на то обстоятельство, что этот феномен может быть вызван исключительно эндотоксином (двукратной внутривенной с интервалом в 24—30 часов инъекцией ЛПС), многочисленные исследователи искали и "находили" всевозможные варианты взаимосвязи его патогенеза с самыми разнообразными, в том числе чисто механическими и гидродинамическими факторами, так как подавляющее большинство исследователей наивно полагали, что есть иная, нежели ЭА, первопричина развития ДВС. В силу этого обстоятельства изучение патогенеза ДВС- синдрома, как правило, сводится к частным, второстепенным или, по меньшей мере, не инициирующим факторам его развития.

Наиболее частым и "привычным" для клиницистов "лабораторным манифестом" ЭА является лейкоцитоз со сдвигом лейкоформулы влево, как следствие активации миелоцитарного ростка костного мозга, реже - лейкопения (как проявление истощения резервных возможностей кроветворения при крайнем варианте течения ЭА — эндотоксиновом шоке), а для прозектора и эмболия микрососудов (преимущественно легких) мегакариоцитобластами. Полиморфноядерные лейкоциты играют ключевую роль в реализации адаптивных и патогенных свойств ЛПС. Это касается их способности под воздействием ЭТ влиять на температуру тела, инициировать каскадные реакции, в том числе гемостаз. Более того ЛПС- гиперактивированные гранулоциты являются облигатным фактором патогенеза разнообразной острой воспалительной патологии органов брюшной полости, среди которой: аппендицит, холецистит, панкреатит, тромбоз мезентериальных вен и геморрагический инфаркт кишечника [6, 60, 61], заболевания почек (пиелонефрит, гломерулонефрит) и острая почечная недостаточность, патология сердца и сосудов [6, 49-56, 62, 63]. Морфологические изменения в органах желудочно-кишечного тракта, да и, по-видимому, механизмы их развития аналогичны местному феномену Шварцмана, тогда как разлитой гнойный перитонит, который нередко осложняет эти заболевания, по-видимому, следует квалифицировать как классический вариант хирургического эндотоксинового шока, для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев АЭИ с отрицательной динамикой при неблагоприятном течении и исходе [6]. Аналогичная взаимосвязь между показателями АЭИ и прогнозом септических состояний прослеживается и у новорожденных детей [9,10,27,40].

Манифестом ЭА можно считать бронхообструктивный синдром и респираторный дистресссиндром. Роль ЭА в инициации и прогрессировании этих синдромов очень велика. В частности, при бронхообструктивном синдроме, осложняющем течение ОРВИ у детей, патогенный эффект ЭА реализуется, главным образом, посредством ЛПС- активированных гранулоцитов, количество которых увеличивается в 4-6 раз [26, 64]. В патогенезе респираторного дистресссиндрома ведущая роль принадлежит ЭТ- перегруженным (гиперактивированным) гранулоцитам, которые приобретают аутоагрессивную направленность своего действия, повреждают близлежащие паренхиматозные и стромальные структурные элементы бронхолегочной системы [6, 64, 65]. Кроме того, в патогенезе этого синдрома немаловажная роль принадлежит и ЛПС- перегруженным альвеолярным макрофагам [6, 64 ]. Имеются все основания полагать, что к готовности организма к аллергическим реакциям и, в частности, к развитию бронхиальной астмы ЭА имеет самое непосредственное отношение[8]. В пользу этого могут свидетельствовать и последние данные зарубежных авторов, установившие прямую взаимосвязь между содержанием ЭТ в табачном дыме или домашней пыли и эпизодом обострения этого заболевания [66]. Классические экспериментальные исследования пульмоморфологии при ЭА свидетельствуют о том, что маргинальный лейкостаз и альвеолит являются патогномоничными для этого синдрома. Однако в прозекторской практике описание классической картины ЭА можно найти лишь в трудах корифеев патологической анатомии, которая наиболее полно представлена в тексте докторской диссертации Н.К.Пермякова "Общая гнойная инфекция после аборта" [67], или когда прозектор имеет дело с "девственной" (не диагностированной и не леченной) патологией, которая все реже встречается даже в прозектурах психиатрического профиля.

В последние время мы получили новые подтверждения ранее полученных данных [49-51, 53] об участии ЭА если не в инициации, то, по меньшей мере, в прогрессировании острого инфаркта миокарда и кардиогенного шока [29, 35]. Кроме того, по-видимому, имеется прямая взаимосвязь между ЭА и патогенезом системных заболеваний соединительной ткани или, по меньшей мере, эпизодами их обострения (ревматоидный артрит и системная красная волчанка). Для этих заболеваний характерны очень высокие титры антиэндотоксиновых (к гликолипиду Re-хемотипа) антител [68], которые могут быть следствием избыточно поступающего в общий кровоток кишечного ЛПС. Такие же высокие титры антиэндотоксиновых антител характерны и для ранних стадий онкологических заболеваний [24, 44]. Именно в этой группе риска находятся подавляющее большинство пациентов с первично выявленной онкопатологией. Кроме того, в последнее время получены данные, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе самых разнообразных заболеваний, скрывающихся под термином "лихорадка неясного генеза" [24, 44], и хронических гепатитов [38, 69—71]. Вместе с тем, естественно, нельзя и абсолютизировать роль ЭА в патогенезе важнейших заболеваний человека, так как помимо нее в механизмах их развития и/или инициации принимают участие и многие другие, самые разнообразные факторы, к числу наиболее значимых из которых следует отнести и вирусы. Это касается и наиболее "нуждающегося" в эндотоксине органа - печени (95% из всего поступающего из кишечника ЛПС ею элиминируется). В этой связи представляются очень важными результаты наших недавних экспериментальных исследований, которые показали, что однократная ЭА (в том числе шокогенная) вызывает дозонезависимую обратимую активацию клеток Ито печени крыс без их трансдиффенцировки в миофибробласты [71]. Последнее свидетельствует о том, что в патогенезе цирроза печени принимают участие и иные патогенные факторы, вероятнее всего, гепатотропные вирусы и неблагоприятные социальные, экологические и ятрогенные факторы.

Таким образом, ЭА можно квалифицировать как универсальный общепатологический фактор развития различных заболеваний и синдромов — предболезнь, для которой характерен практически весь симптомокомплекс продромального периода развития заболеваний. Этот период характеризуется "неспецифичностью" своих клинических проявлений; которая a priori подразумевает наличие единого общепатогенетического фактора, его обусловливающего. Имя его - "эндотоксиновая агрессия". Роль ЭА в развитии той или иной нозологическуой формы заболевания зависит от ряда факторов, в первую очередь, от конституциональной и/или приобретенной предрасположенности к тому или иному заболеванию, а при инфекционной патологии и от индивидуальных свойств инфекционного агента, который при этих заболеваниях может являться и одной из главных причин развития ЭА. Среди наиболее частых причин ЭА могут быть дисбактериоз, хронический стресс, пероральная антибактериальная терапия, заболевания печени, кишечника и др. [5— 8, 23, 24,30,- 48, 72, 73] (рисунок).

Эндотоксиновая толерантность. Под этим термином принято понимать неспособность организма реагировать повышением температуры тела в ответ на парентрельное введение ЭТ. Преодоление этой толерантности более высокими дозировками ЛПС (в эксперименте) или воздействием иных факторов, способных увеличивать концентрацию ЭТ в общем кровотоке (в клинике) может, помимо лихорадки, вызывать гиперергические, аллергические и анафилактоидные реакции. В этой связи очень важными представляются полученные в нашей клинике данные о том, что нормализация концентрации "плазменного" ЛПС и АЭИ (ликвидация ЭА) приводит у "аллергиков" к нормализации титров антител к многочисленным так называемым аллергенам. Исследования Н.В. Чижикова [55] обнаружили не менее важные результаты, свидетельствующие об участии ЭА в патогенезе атеросклеротического повреждения сосудов нижних конечностей, которое не сопровождается лихорадкой, т.е. у пациентов имеет место эндотоксиновая толерантность. Таким образом, "эндотоксиновую толерантность" стоит квалифицировать как хроническую форму ЭА, для которой характерно отсутствие лихорадочного синдрома. В этой связи целесообразно напомнить хорошо известный факт, что характерная для детского и юношеского возраста гипертермическая реакция в ответ на инфекционное воздействие с годами исчезает, лихорадка в зрелом и в особенности в пожилом и старческом возрасте сменяется субфебрилитетом, а атеросклеротическое повреждение сосудов прогрессивно нарастает. Последнее свидетельствует в пользу того, что под термином "эндотоксиновая толерантность" следует понимать лишь снижение способности организма реагировать на ЭА повышением темпера туры тела, при сохрании других патогенных свойств ЛПС.

Эндотоксиновая недостаточность. Три года назад мы впервые обратили внимание на весьма любопытный факт - отсутствие эндотоксина и антиэндотоксиновых (к гликолипиду Re-хемотипа и общему антигену энтеробактерий) IgG антител в системном кровотоке может сопровождаться наличием некоторых персистирующих вирусных инфекций и иммунодефицитных состояний [44]. Учитывая важную роль кишечного ППС в поддержании всех звеньев иммунной системы в состоянии физиологического тонуса, мы полагаем, что длительное отсутствие ЭТ (или его дефицит) в общем кровотоке может быть одной из причин развития иммунодефицита. Последнее относится к сфере предположения и нуждается в серьезной доказательной базе, несмотря на то, что уже сегодня мы и наши предшественники (акушеры-гинекологи) располагаем весьма убедительным, хотя и косвенным, клиническим подтверждением правомочности этого предположения. Так, хорошо известен факт способности "пирогенала" (лекарственного препарата эндотоксина) переводить хроническое воспаление в острую фазу с последующей полной или частичной реституцией. Кроме того, хорошо известно, что гнотобионтные (безмикробные) животные чаще страдают онкозаболеваниями и практически беззащитны перед различными инфекциями.

Прикладное значение эндотоксиновой теории, проблемы и перспективы. Клиническое значение обусловливается важной ролью эндотоксина в физиологии и патологии человека, возможностью использования диагностических иммуноферментных эндотоксин-тест-систем для скрининг-оценки иммунного статуса, показатели которого позволяют выявлять группы риска, определяют тактику диагностического обследования и обеспечивают объективную оценку эффективности проводимого лечения [23, 24, 44]. Терапия самых разнообразных заболеваний человека (как инфекционного, так и неинфекционного генеза), проводимая под контролем скрининговых эндотоксин-тест-систем ("СОИС-технология"), определяющих концентрацию ЛПС в сыворотке крови, активность антиэндотоксинового иммунитета (по титрам антител к ЛПС Re-хемотипа и общему антигену энтеробактерий) и резервы связывания эндотоксина гранулоцитами, позволила в нашей клинике значительно повысить эффективность лечебно-диагностических мероприятий. Основным алгоритмом медикаментозной терапии важнейших заболеваний человека является нормализация содержания ЛПС в плазме крови больных и показателей антиэндотоксинового иммунитета. Достигается этот эффект при помощи использования набора самых разнообразных лекарственных препаратов и пищевых добавок, аминокислотных коктейлей и эубиотиков, витаминов и сорбентов, фагов и антибиотиков (в редких случаях), нестероидных противовоспалительных и других желчегонных препаратов, инфузий и др. лечебных процедур [74]. Выбор комплекса лечебных мероприятий и набора лекарственных препаратов определяется их способностью: нормализовать состав микрофлоры кишечника и барьерную функцию его слизистой, нормализовать метаболическую и желчевыделяющую функции печени; предупреждать чрезмерное шунтировние портального кровотока; интенсифицировать функцию эндотоксинвыделякяцих органов (почек, печени, легких, кишечника, кожи, др.); устранять эндотоксининдуцированный медиаторный хаос (если он имеется); восстанавливать функцию органа-мишени или купировать постагрессивный синдром (если таковой сформировался) нормализовать функцию иммунной системы (как правило это достигается успешностью выполнения предыдущих направлений, которые обеспечивают нормализацию концентрации ЛПС в общем кровотоке).

Перечисленные направления лечебных мероприятий являются базисными (часто их бывает достаточно для получения желаемого результата), они входят в наши схемы лечения практически всех важнейших заболеваний человека, что позволяет минимизировать ятрогенный эффект от использования сильнодействующих, в частности антибактериальных или противовирусных лекарственных препаратов. Уже сегодня использование лечебно-диагностической "СОИС-технологии" в нашей клинике позволяет гораздо успешнее лечить такие заболевания как лихорадка неясного генеза и бронхиальная астма, нейродермит и крапивница, не вынашиваемая беременность и гестоз, гепатит В, С и цирроз печени, хронические неспецифические заболевания легких и острая пневмония, псориаз и хронические мочеполовые инфекции, хроническая ишемия нижних конечностей и другие заболевания атеросклеротической природы, различная патология новорожденных и лиц старших возрастных групп. Получены очень любопытные данные, свидетельствующие о прямом участии ЭА в патогенезе кардиогенного шока и шизофрении [8, 45]. Результаты радуют и вселяют оптимизм, определяют перспективы и рождают новые проблемы, ставят перед нами ряд задач, без решения которых понимание происходящих в организме процессов, а значит и возможность корректного управления ими, не представляются возможными. К числу первоочередных задач относятся: 1) определение хронобиологических параметров (суточных, недельных и месячных) колебаний концентрации эндотоксина и показателей активности гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета в портальном и системном кровотоке, и их взаимосвязь с процессами пищеварения; 2) выявление возрастных хронобиологических параметров системной эндотоксинемии как физиологического явления и их взаимосвязь с процессами старения; 3) расшифровка механизмов активного транспорта ЛПС из кишечника в портальный кровоток, выявление клеток, участвующих в транслокации эндотоксина и определение возможности управления этим процессом при помощи лекарственных препаратов и пищевых продуктов; 4) определение способности тех или иных лекарственных препаратов связывать ЛПС (in vitro и in vivo) или влиять на процессы транслокации кишечного эндотоксина в портальный и/или системный кровоток; 5) иммуноморфологическое определение эндотоксинпозитивных клеток центральной нервной и эндокринной систем в секционном материале и в эксперименте на животных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Pfeiffer R. Untersuchungen uber das Choleragift // Z.. Hygiene 1892. Bd. 11. S. 393.

2. Wolff M. Beitrage zur Immumtatslehre (Contributions to the teaching of immunity) //Zentralbl. Bakteriol. Parasit. Infekt. Hyg. I. Ong. 1904. Bd. 37. S. 390.

3. Handbook of Endotoxin. Amsterdam-New York-Oxford, 1984.

4. Westphal О., Ludentz О., Galanos С. et al. The story of endotoxin // Proc. 2-rd Inernat.

Conf. Adv. Immunophaimol. 1975. P. 13.

5. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции

печени в развитии эндотоксинемии и воспаления // Казанский мед. журн. 1988 №5.

С. 353.

6. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека:

Автореф. дис.докт. мед. наук М , 1993. 56 с.

7. Yakovlev M. Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology:

«systemic endotoxmemia»endotoxin aggression and endotoxin insufiiciancy //. J
Endotoxin Research 2000 V. 6. № 2. P. 120.

8. Yakovlev M. Yu. Elements of endotoxin theoty of human physiology and pathology

«systemic endotoxmemia», «endotoxin aggression» and «endotoxin msufficiancy» // The Bull of CDS Moscow-Paris. 2000. V. 2. P. 5.

9. Бельчик Ю. Ф. Kоррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при

гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф.

дис. … канд. мед. наук. М., 1998. 24 с.

10. Таболин В. А., Бельчик Ю. Ф., Чабаидзе Ж.Л., Яковлев М.Ю. Показатели

антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных детей в норме и при инфекциях //

Intern. J. Immunoreabihtation. 2000. V. 2. № 1. Р. 133.

11. Уразаев Р.Л., Крупник А. Я., Яковлев М. Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде

адаптации новорожденных и их матерей //Казанский мед. журн. 1992. №2. С. 114.

12. Лиходед В. Г., Аниховская И. А., Аполлония А.В. и др. Fc-зависимое связывание

эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови

человека // Журн. Микробиол. 1996. № 2. С. 76.

13. Пермяков П.К, Аниховская И.А., Крупник А.Н. и др. Иммуноморфологическая

оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами // Арх.

патол. 1995. № 2. С. 4.

14. Endotoxin in Health and Disease / Eds. Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C.

New York-Basel. 1999. 950 p.

15. Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М. Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных

бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии // Арх. патол.1996. № 2. С. 8.

16. Зубаиров Д.М. Биохимия свертывания крови. М.: Медицина, 1978.

17. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты

патогенеза эндотоксинового шока // Успехи соврем. биологии.1998.Т.118. № 1. С. 33.

18. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.: Медицина, 1994.

19. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Г. Эндотоксин и система

полиморфноядерного лейкоцита //Арх. патол. 1989. №5. С. 3.

20. Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н., Крупник А.Н.,Токмаков А.М. Липополисахарид

микрофлоры кишечника в физиологии и патологии системы полиморфноядерного

лейкоцита // Сб. науч. трудов НИИ морфологии человека АМН СССР. М., 1989. С. 74.

21. Яковлев М.Ю., Кубатиев А.А., Крупник А.Н. и дp. Эозинофил - суперафинная клетка

крови к эндотоксину // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1989. № 6. С. 765.

22. Alexander Ch., Rietschel E. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity // J.

Endotoxin Research. 2001. V. 7. №3. P. 167.

23. Аниховская И.А. Оценка состояния здоровья по показателям гуморального

иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий // Актуальные вопросы

патологии человека. М., 2001. С. 78.

24. Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка

эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового

иммунитета: Автореф. дис….канд. мед. наук. М., 2001. 18 с.

25. Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменений активности

антиэндотокси новой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис…. докт. мед. наук.

М., 1994. 44 с.

26. Анохин В.А., Булатова Г.Р., Крупник А.Н, Яковлев М. Ю. Системная

эндотоксинемия и бронхообструктивный синдром при острой респираторной

вирусной инфекции // Казанский мед. журн. 1992. №2. С. 8.

27. Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной

предрасположенностью к заболеваниям: Автореф. дис…. докт. мед. наук.

М., 2000. 40 с.

28. Галуев М.М. Оценка тяжести инфекционного токсикоза на основе скрининговой

диагностической эндотоксин тест-системы «СОИС-ИФА» // Актуальные вопросы

патологии человека. М., 2001. С. 84.

29. Ипатов А.И., Новикова И.Г., Аниховская И.А. и др. Взаимосвязь состояния

антиэндотоксинового иммунитета с некоторыми показателями периферической

гемодинамики больных с острым инфарктом миокарда // Медицинский журнал

России. 1998. № 1-2. С. 149.

30. Коган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией

и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Автореф. дис…. канд.

мед. наук. М., 2000. 24 с.

31. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия: клинико-патогенетические особенности

ИБС и атеросклероза в пожилом и старческом возрасте: Автореф. дис…. докт. мед.

наук. М., 1997. 44 с.

32. Лыкова Е.А., Бондаренко В.М., Воробьев А.А. и др. Бактериальная эндотоксинемия

у детей с дисбиозом кишечника // Журн. микробиол. 1999. № 3. С. 67.

33. Малов В.А., Лиходед В.Г., Аполлонин А.В., Карлыев Ч. Состояние некоторых

гуморальных антиэндотоксиновых систем у больных с острыми кишечными

инфекциями // Тер. архив. 1993. № 11. С. 7.

34. Мешков М.В. Недостаточность гуморального звена антиэндотоксинового

иммунитета в развитии расстройств системы гемостаза и послеоперационных

осложнений у детей // Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С. 97.

35. Новикова И.Г. Состояние периферической гемодинамики и ее взаимосвязь с

антиэндотоксиновым иммунитетом у больных с острым инфарктом миокарда:

Автореф. дис …. канд. мед. наук М., 1998. 24 с.

36. Рудик А.А., Аполлонин А.В., Кропачева Е.И., Лиходед В.Г. Влияние УФ-света на

протективную активность плазмы крови доноров с высоким содержанием антител //

Журн. микробиол. 1992. №11-12. С. 59.

37. Салахов И.М. Показатели антиэндотоксинового иммунитета при экспериментальном

эндотоксиновом шоке // Актуальные вопросы патологии человека. М.,2001. С. 110.

38. Созинов А.В. Системная эндотоксинемия и показатели гуморального

антиэндотоксинового иммунитета при хронических вирусных гепатитах //

Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С. 113.

39. Тришина Н.В. Связь между состоянием антиэндотоксинового иммунитета и

развитием дисбактериоза кишечника // Актуальные вопросы патологии человека.

М., 2001. С. 116.

40. Чемлев А.В., Ахмина Н.И., Белъчик Ю.Ф. и др. Прогностическое значение

показателей антиэндотоксинового иммунитета при тяжелой бактериальной

инфекции, поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первого месяца жизни

// Медицинский журнал России. 1998. №1-2. С. 144.

41. Чижиков Н.В. Показатели системной эндотоксинемии и антиэндотоксинового

иммунитета прихронической ишемии нижних конечностей у пациентов старших

возрастных групп // Актуальные вопросы патологии человека. М., 2001. С. 126.

42. Чабаидзе Ж.Л. Клинико-эпидемиологическая характеристика герпес вирусной

инфекции и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у новорожденных:

Автореф. дис…. канд. мед. наук М., 2000. 22 с.

43. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А. и др. Использование показателей

антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости

организма и эффективности терапии // Медицинский журнал России. 1998. № 1-2.

С. 139.

44. Anikhovskaya I., Yakovlev M. Screening endotoxin test system "SOIS-IFA" in

differential diagnostics of hidden diseases / J. Endotoxin Research. 2000. V. 6. № 2.P.120.

45. Chmilovich A.A., Anikhovskaya I.A., Salachov I.M., Yakovlev M.Yu. Participation of

Endotoxin in the Pathogenesis of Schizofrenia // The Bull. of CDS. Moscow-Paris. 2000.

V. 2. P. 9.

46. Sozinov A.S., Tkacheva S.V. Anikhovskaya I.A. et al. Relations of endotoxinemia indicies

and clinico-laboratory features in patients with chronical virus hepatitis // The Bul.l of

CDS. Moscow-Paris 2000. V. 2. P. 8.

47. Саркисов Д.С., Палъцын А.А., Втюрин Б.В. Приспособительная перестройка

биоритмов М.: Meдицина, 1975.

48. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок // Казанский мед. журн. 1987. №3. С. 207.

49. Яковлев М.Ю. Функциональная морфология миокарда при экспериментальном

токсикоинфекционном шоке: Автореф. дис…. канд. мед. наук М., 1980. 24 с.

50. Пермяков Н.К. Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке// Патол. физиол.

и эксперим. терапия 1990. №2. С. 45.

51. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Крупник А.Н., Кубатиев А.А. Транзиторный

коронароспазм в генезе инфаркта миокарда // Бюлл. эксперим. биологии и

медицины. 1989. №7. С. 121.

52. Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г. и др. Системная эндотоксинемия в

патогенезе атеросклероза // Успехи современной биологии. 2001. Т. 121. № 3 .С .266.

53. Яковлев М.Ю. Метаболическая гетерогенность миокарда и феномен централизации

кровообращения в сердечной мышце при эндотоксиновом шоке // Вестник AMH

СССР. 1981. №4. C. 26.

54. Яковлев М. Ю. Морфология миокарда при эндотоксином шоке // Арх. патол. 1985.

№ 7. С. 34.

55. Яковлев М.Ю., Лиходед В. Г., Аниховская И.А. и др. Эндотоксининдуцированное

повреждение эндотелия // Арх. патол. 1996. №2. С. 41.

56. Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин А.М, Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной

микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей.

Пенза, 2002. 169 с.

57. Gianotu L. Alexander JW., Pyles T., et al Prostaglandm Eg analogous microprostol and

emsoprost decrease microbial translocation and modulate the immune responce // Ore

Shock 1993. V. 40. P. 243.

58. Fukushima R. Gianotti L. Alexander J.W., Pyles T. The degree of bacterial translocation is

a determinant for mortality after burn injury and is imoroved by prostdglandin analogs

//Ann Surg. 1992. V. 216. P. 438.

59. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина,

1974.

60. Пермяков Н.К., Яковлев М. Ю. Патология органов пищеварения и системная

эндотоксинемия // Арх. патол. 1989. № 12. С. 74.

61. Пермяков В. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А. А. Эндотоксин кишечной микрофлоры

в патологии печени // Арх. патол. 1989. №9. С. 3.

62. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Шляпников В.В. Острая почечная недостаточность

(участие эндотоксина в патогенезе) // Патол. физиол. и эксперимен. терапии 1989.

№ 6. С. 77.

63. Ситдыков Э. Н., Крупник А.Н., Ситдыкова М.Э., Яковлев М. Ю. Ятрогения в

урологии // Арх.патол. 1988. №5. С. 31.

64. Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Я., Пермяков Н. К. Альвеолярные

макрофаги в физиологии патологии легких // Арх. патол. 1991. №4. С. 3.

64. Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н, Шпатов А. И. и дp. Острый респираторный дистресс-

синдром // Арх.патол. 1988. № 11. С. 81.

65. Michel О, Ginanni R., Duchateau J. et al. Domestic endotoxin exposure and clinical

seventy of astma // Exp. Allergy. 1991. V. 21(4). P. 441.

67. Пермяков Н.К. Общая гнойная инфекция после аборта: Автореф. дис…. докт. мед.

наук. М., 1958.

68. Лиходед В. Г., Гремякова Т.А., Поверенный A.М. и др. Белки, связывающие

гликолипид Salmonella minnesota R 595 Re-хемотипа, в сыворотке крови

пациентов с системной красной волчанкой и ревматоидным артритом //

Иммунология. 1984. № 6. С. 61.

69. Дмитриева Е.В., Аполлонии А.В., Лиходед В.Г. и др. Функциональная активность

антиэндотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В // Вестник РАМН.

1995. №12. С. 38.

70. Лысова Н.Л. Патоморфологическая характеристика ацинусов печени при системной

эндотоксинемии и эндотоксиновом шоке: Автореф. дис…. канд. мед. наук М., 2000.

71. Салахов И.М. , Созинов А.С., Абдулхаков С.Р. и др. Однократная эндотоксиновая

агрессия вызывает дозонезависимую обратимую активацию клеток Ито печени крыс

без трансдифферекцировки их в миофибробласты // Бюлл. эксперим. биологии и

медицины 2000. № 10. С. 449.

72. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В. Г.

Эндотоксинсвязывающие системы крови// Журн. микробиол. 1990. № 11. С. 45.

73. Гладъко И. А., Пинегин Б.В., Коршунов В.М. и др. Влияние активной иммунизации

на кишечную микрофлору при дисбактериозе // Иммунология. 1983. №2. С. 56.

74. Вестник Клинико-диагностического общества М., 2002. Вып. 3. 48 с.