Хирургия

Хирургические заболевания инфекционной и неинфекционной этиологии в раннем послеоперационном периоде могут сопровождаться схожими по клинической картине осложнениями, в основе которых, если исключить чисто технические хирургические ошибки, лежат расстройства микроциркуляции, связанные чаще всего с нарушениями в системе гемостаза.

С одной стороны, эти осложнения проявляются в виде нарушения функции органов, с другой — в виде геморрагического синдрома: повышенной кровоточивости тканей, кровотечения из мест инъекций, длительного поступлении геморрагического отделяемого по дренажам из брюшной полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Повышенная кровоточивость тканей во время операции, гипертермия, тошнота, рвота, длительный выход из постнаркозной депрессии наблюдались нами после плановых хирургических вмешательств, казалось бы, у здоровых детей, поступавших в стационар в удовлетворительном состоянии.

В связи с этим мы предположили возможность участия в патогенезе интра- и послеоперационных осложнений (независимо от вида хирургическою заболевания) единого фактора, которым может быть эндотоксин (ЭТ) грамотрицательных бактерий, с той лишь разницей, что при неинфекционных хирургических заболеваниях это липополисахарид (ЛПС) кишечной микрофлоры, а при инфекционных — еще и ЭТ очага воспаления. При воспалении, обусловленном грамположительными микроорганизмами, следует иметь в виду, что некоторые из их экзотоксинов могут потенцировать патологические свойства кишечного ЛПС [6]. Направленность биологического действия ЭТ определяется его концентрацией в общем кровотоке и активностью антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) [10, 17] В физиологических концентрациях (до 1 Еu/мл) ЛПС участвует в адаптации организма к изменяющимся условиям среды [11, 13], при более высоких — вызывает эндотоксиновую агрессию (ЭА), которая может быть причиной развития заболеваний и синдромов, в том числе полиорганной недостаточности (эндотоксинового шока) [12]. Это касается и ДВС-синдрома, который был постулирован К. Раби [5] на одной из моделей экспериментальной ЭА. Игнорирование «эндотоксинового фактора» патогенеза ургентных хирургических заболеваний, осложненных геморрагическим синдромом и полиорганной недостаточностью, может быть одной из причин невысокой эффективности интенсивной заместительной терапии, направленной исключительно на нормализацию показателей ОЦК, КЩС и гемостаза [4].

С целью проверки нашего предположения об участии ЭА в развитии нарушений гемостаза при хирургических заболеваниях (как инфекционного, так и неинфекционного генеза) было проведено обследование детей с абдоминальными и хирургическими заболеваниями, госпитализированных для экстренных и плановых операций.

Материал и методы

Материалом для исследования послужила кровь 62 детей (в возрасте от 3 мес до 14 лет), госпитализированных в Измайловскую детскую городскую клиническую больницу: 19 с ургентными воспалительными заболеваниями органов брюшной полости (гангренозный аппендицит, перфоративный дивертикул Меккеля, непроходимость желудочно-кишечного тракта, осложненные ограниченным или распространенным перитонитом), а также 43 детей, поступивших для планового хирургического лечения паховой или пупочной грыжи, водянки оболочек яичка и семенного канатика, крипторхизма, варикоцеле.

Кроме общепринятых исследований, проводили изучение динамики концентрации ЭТ при помощи ЛАЛ-теста, адаптированного к клинической практике [1], и активности АЭИ: гуморального (при помощи резекции СОИС-ИФА [9], определяющей концентрацию антител к наиболее общим антигенным детерминантам ЛПС) и гранулоцитарного (при помоши ЛПС-теста-ИФА [3], по результатам которого оценивали резервы связывания ЭТ лейкоцитами) звеньев. Для оценки состояния гемостаза использовали электрокоагулограф Н-334 (Россия). Предпочтение было отдано электрокоагулограмме (ЭкоГ), позволяющей проводить исследование в динамике у постели больного в любое время и в любом количестве с одновременной коррекцией показателей (см. рисунок). Кровь у всех детей брали по общепринятой методике натощак, перед операцией и после нее, на 3—5-е сутки после операции и при выписке пациентов (заболевания, связанные с повышенной кровоточивостью или тромбозом в анамнезе у обследуемых и их родителей, были исключены). Кроме того, иммуноферментным методом с использованием тест-системы фирмы «Хема» (Москва) определяли концентрацию кортизола как стабильного маркера стресс-реакции. Статистическую обработку данных, представленных в таблицах, проводили при помощи компьютерной программы MS Excel (Ver. 5.0).

Схема нормальной электрокоагулораммы.

T1 — время, соответствующее первой фазе свертывания крови - времени образования тромбина; Т2 — время образования фибрина под воздействием тромбина (зависит от количества тромбоцитов и фибриногена); Т — время всех фаз свертывания крови — хронометрическая коагуляция: ТЗ — время ретракции сгустка и начала фибринолиза. А_м — максимальная амплитуда — показатель гематокрита; А₀ — минимальная амплитуда — структурная коагуляции, характеризующая плотность сгустка, способность его противостоять фибринолизу; A1— амплитуда через 10 мин от начала ретракции и фибринолиза: ФА — фибринолитическая активность, выраженная в процентах, ФА=А1·100%:Ам. но Л.Ф. Коблову [6]. Амплитуды соответствуют электропроводимости крови и представлены в условных единицах. Показатели времени свертывания крови представлены в секундах.

Результаты и обсуждение

Значительное (в 35 раз) повышение концентрации ЭТ в сыворотке крови (до 3.8±1.0 EU/мл) у детей с хирургической инфекцией было обнаружено уже при поступлении и сопровождалось активацией гуморального звена АЭИ, которая проявлялась выраженной тенденцией к повышению титров антигликолипидных [до 288±40 условных единиц оптической плотности (у.е.о.п.) при норме 200±10 у.е.о.п.] и антиэшерихиозных (до 431±29 у.е.о.п. при норме 400±20 у.е.о.п.) антител, лейкоцитозом [до (15,0±1,1)·10⁹/л], увеличением СОЭ (до 17,1±3,9 мм/ч) и тенденцией к снижению количества тромбоцитов [до (2,8±0,27)·10⁹/л], а также статистически достоверным повышением температуры (до 37,8±0,2°С). Показатели резервов связывания ЛПС гранулоцитами были резко снижены (0,7±0,3% при норме 4,9±0,2%). ЭкоГ при этом фиксировала субкомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (табл. 1; до операции). Повышение плотности образующегося сгустка и снижение фибринолиза достоверно отличались от показателей нормы.

После операции под воздействием операционного стресса концентрация ЭТ в общем кровотоке возрастала до 4,4±0,9 EU/мл (в 20 раз выше нормы), сопровождаясь относительным снижением концентрации антиэндотоксиновых антител, обусловленным, по-видимому, процессом зашиты и потребления. Этот же процесс, вероятно, затрагивал и другие системы. Отмечалась тенденция к снижению уровня лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ и увеличению времени свертывания крови. В системе гемостаза потребление факторов выражаюсь в развитии субкомпенсированной хронометрической и структурной гипокоагуляции (табл. 1; после операции). Плотность сгустка крови по сравнению с дооперационным заболеванием снижалась в 5 раз. Резервы гранулоиитарного звена АЭИ отсутствовали. Снижение температуры, по-видимому, было связано с проведением инфузионной терапии и применением антипиретиков. Далее течение послеоперационного периода у 9 пациентов было сравнительно гладким, у 10 осложнилось развитием — отграниченного (абсцесс), ограниченного (чаше тазового) и распространенного перитонита. Через 3—5 сут после операции на фоне интенсивной терапии при отсутствии осложнений концентрация ЭТ в системном кровотоке начинала снижаться, оставаясь тем не менее достоверно выше нормы — 2,3±0,3 EU/мл. Одновременно появлялась тенденция к повышению концентрации антиэндотоксиновых антител в общем кровотоке, уменьшалось количество лейкоцитов, снижалась температура. Тенденция к улучшению появилась и в системе гемостаза. Несмотря на сохраняющуюся хронометрическую гипокоагуляцию (705и38 с), плотность образующегося при свертывании крови сгустка по сравнению с показателем предыдущего исследования достоверно повышалась до 0,2±0,02 усл. ед. на фоне активизировавшегося фибринолиза (32±3,5%), что в целом можно было характеризовать как субкомпенсировапную структурную гиперкоагуляцию (табл. 1; 3—5-е сутки после операции). Картина в корне изменялась при развитии осложнения. Ухудшение общего состояния пациентов сопровождалось резким увеличением концентрации ЛПС в общем кровотоке до 12,7±4,2 EU/мл на фоне снижения концентрации антиэндотоксиновых антител и тромбоцитов (табл. 1; осложнение). Температурная реакция соответствовала степени эндотоксинемии. То же наблюдалось и со стороны системы гемостаза. Ее чрезмерная активация и усиление процесса потребления факторов приводили к развитию хронометрической гиперкоагуляции (416±25 с) и некомпенсированной структурной гипокоагудяиии (А_о=0,5±0,2усл. ед.; ФА=27±2,4%). Такая разнонаправленность процессов характерна для ДВС-синдрома. Клинически это нередко сопровождалось повышенной кровоточивостью тканей, длительным поступлением геморрагического отделяемого из брюшной полости по дренажам. Таким образом, наблюдались все три признака, характеризующих ЭА: повышенная концентрация ЭТ в общем кровотоке, недостаточность АЭИ и наличие клинической манифестации [13]. Дренирование очага воспаления сопровождалось снижением активности ЛПС до 2,4±0,6 EU/мл, относительным повышением концентрации антиэндотоксиновых антител (антигликолипидных — 260±53 у.е.о.п. и антиэшерихиозных — 508±78 у.е.о.п.), тенденцией к нормализации температуры, уровня лейкоцитов, тромбоцитов, СОЭ и показателей гемостаза. Некомпенсированная гипокоагуляция сменялась субкомпенсированной гиперкоагуляцией (табл. 1; улучшение). Эта тенденция сохранялась и при выписке больных из стационара с одним весьма интересным фактом. Судя по удовлетворительному общему состоянию детей и данным рутинных методов исследования (показатели температуры, лейкоцитов, тромбоцитов и СОЭ были в пределах нормы), острый инфекционный процесс был купирован. Дети были выписаны. Однако ЭТ был еще на довольно высоком уровне (1,9±0,3 EU/мл) при сохраняющемся относительном снижении титров антигликолипидных (261±26 у.е.о.п.) и антиэшерихиозных (368±26 у.е.о.п.) антител, система гемостаза характеризовалась субкомпенсированной хронометрической и структурной гиперкоагуляиией (табл. 1; выписка) — причиной и признаком нарушения микроциркуляпии в органах и тканях. Таким образом, отсутствие клинической манифестации, очага воспаления и дисбаланс, наблюдаемый в эндотоксин-антиэндотоксиновой системе и системе гемостаза, по-видимому, можно рассматривать как подострую ЭА, обусловленную повышенным уровнем кишечного ЛПС в общем кровотоке в связи с сохраняющейся недостаточностью функции ЭТ-связываюших и ЛПС-элиминирующих органов (кишечника, печени, легких, почек). Подтверждением могут служить повторные госпитализации детей. В связи с этим комплекс реабилитационных мероприятий, по нашему мнению, должен включать терапию, направленную на коррекцию эндотоксин-антиэнлотоксиновой системы и системы гемостаза. Это задача наших дальнейших исследований и изучения данной проблемы.

Предположив, что в основе нарушений в системе гемостаза и послеоперационных осложнений при неинфекционных хирургических заболеваниях может лежать общий адаптационный синдром, описанный Г. Селье [7], мы решили, используя в качестве маркера кортизол сыворотки крови, уточнить, является ли страх, обусловленный предстоящей операцией, стрессором [16], способным вызвать ЭА и как следствие — нарушения в системе гемостаза. При этом предполагается, что ЛПС-индуцированная активация системы коагуляции (через факторы XII, X, VII, тромбин, цитокины, а также прямое воздействие на тромбоциты) приводит к микро-тромбозу и нарушению функции различных органон [8, 10, 14, 15] и/или повышенной кровоточивости тканей. Результаты анализа полученных данных представлены в табл. 2 в виде трех вариантов изучаемых показателей.

У 20 детей (табл. 2; 1-я группа) интра- и послеоперационный период протекал без особенностей, средняя концентрация ЛПС, титры антител к гликолипиду (ГЛП), резервы связывания ЭТ гранулоцитами, а также показатели ЭкоГ были в пределах нормы.

Наибольший интерес, по нашему мнению, представляли показатели во 2-й и 3-й группах, полученные при исследовании крови, взятой перед премедикацией, за 30 мин до оперативного вмешательства, в момент наибольшей выраженности предоперационного стресса, обусловленного страхом перед предстоящей операцией. Концентрация кортизола в сыворотке крови во 2-й группе, хотя значимо не отличалась от нормы, обнаруживала слабо выраженную тенденцию к повышению — 308±42.8 нмоль/л. Это сочеталось с 7-кратным повышением концентрации ЭТ в общем кровотоке (1,4±0,2 EU/ мл), снижением в 2 раза концентрации антигликолипидных антител (116±2,3 у.е.о.п.) и резким угнетением гранулоцитарного звена АЭИ. Резервы связывания ЛПС фанулоцитами составили 0,75±0,2%. Таким образом, высокий уровень ЭТ в обшей гемоциркуляции, сопровождавшийся снижением интегральных показателей активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ, купирующих патогенные свойства ЛПС, свидетельствовал о наличии у детей хронической ЭА. При этом в системе гемостаза субкомпенсированная структурная гиперкоагуляция (А_о=0,2±0,03 усл. ед., ФА=16,3±2,6%) сочеталась с хронометрической гипокоагуляиией (648±32,4 с) — признак потребления факторов свертывания крови и антикоагулянтов (табл. 2; 2-я группа). Общее состояние пациентов при этом оставалось удовлетворительным, температура была нормальной, результаты общих анализов крови и мочи не отличались от нормы. Таким образом, у детей этой группы, с одной стороны, имелись все лабораторные признаки ЭА, с другой — отсутствовала ее клиническая манифестация (в частности, температурная реакция), что свидетельствовало о наличии эндотоксиновой толерантности [7]. В той же фазе ЭА до оперативного вмешательства находились дети 3-й группы исследования (табл. 2; 3-я группа). Несмотря на значительно более высокую (в 1,7 раза по сравнению со 2-й и в 12 раз по сравнению с 1-й труппой) концентрацию ЛПС (средние показатели 2,4±0,3 EU/мл), у детей этой группы до операции также отсутствовали клинические проявления ЭА (в том числе температурная реакция). Принципиально важным представляется тот факт, что столь высокое содержание ЭТ в общем кровотоке констатировалось нами на фоне значительного увеличения концентрации кортизола, свидетельствовавшего об участии симпатико-адреналовой системы в регуляции поступления кишечного ЛПС в гемоциркуляиию и ее роли в патогенезе интра- и послеоперационных осложнений, которые у детей 3-й группы проявлялись повышенной кровоточивостью тканей вовремя операции (4, или 31%). повышением температуры тела, более длительной постнаркозной депрессией (сопровождавшейся тошнотой или рвотой), наблюдавшимися у всех пациентов в послеоперационном периоде. Подобное течение ЭА в дооперационном периоде, по-видимому, можно охарактеризовать как подострое состояние (это момент преодоления толерантности, обусловленный предоперационным стрессом), но еще не острая ЭА, поскольку оно развивалось на фоне высоких титров антител к ГЛП (251 ±14,4 у.е.о.п.) и полного отсутствия резервов гранулоцитарного звена АЭИ. Признаки длительной активации и потребления факторов, более выраженные, чем во 2-й группе, обнаруживались и в системе гемостаза в виде хронометрической и структурной гипокоагуляции (табл. 2; 3-я группа). Таким образом, у детей 2-й и 3-й групп имеет место хроническая ЭА (в фазе толерантности), которая. как и любой процесс обладает временной характеристикой (протяженностью). В 3-й группе хроническая ЭА трансформировалась вострую. "Последней каплей", обусловливающей преодоление эндотоксиновой толерантности, являлся операционный стресс. Чем более он был выражен, чем ближе была толерантность к крайнему своему состоянию, тем более вероятно развитие ранних послеоперационных осложнений.

Выводы

1. Эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов является облигатным фактором патогенеза ДВС-синдрома у детей с инфекционными (ургентными абдоминальными) хирургическими заболеваниями, выраженность которых находится в прямой зависимости от концентрации липополисахарида в общем кровотоке.

2. Дисбаланс в системе гемостаза, сохраняющийся при выписке у детей, перенесших острое хирургическое заболевание, обусловлен кишечным эндотоксином, концентрация которого может быть использована в качестве прогностического критерия периода реабилитации.

3. Ранние послеоперационные осложнения и нарушения в системе гемостаза у 30% детей, перенесших плановые операции, обусловлено главным образом имеющейся у них эндотоксиновой агрессией (в фазе эндотоксиновой толерантности).

4. Предоперационный стресс, обусловленный, по-видимому, страхом перед предстоящим оперативным вмешательством, является причиной поступления в общий кровоток дополнительной порции кишечного липополисахарида, который способствует преодолению эндотоксиновой толерантности и развитию подострой эндотоксиновой агрессии. «Последней каплей» в этом процессе является операционный стресс, приводящий к острой эндотоксиновой агрессии, сопровождающейся яркой клинической манифестацией как в интра-. так и послеоперационном периоде.

5. Показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза перед оперативным вмешательством могут служить прогностическими критериями развития интра- и послеоперационных осложнений, а также основой для создания алгоритма их профилактики и лечения.

ЛИТЕРАТУРА