РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК

КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ОБЩЕСТВО

ИНСТИТУТ ОБЩЕЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

М.В. Мешков, Ю.К.Гатауллин, В.Б.Иванов, М.Ю.Яковлев

ЭНДОТОКСИНОВАЯ АГРЕССИЯ

КАК ПРИЧИНА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ

ОСЛОЖНЕНИЙ В ДЕТСКОЙ ХИРУРГИИ

(новые перспективы профилактики)

Илья Ильич Мечников

НОВЫЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Москва, 2007

 

 

Краткая информация об авторах:

 

 

	МЕШКОВ Михаил Викторович – доктор медицинских наук, автор более 50 научных публикаций, один из основоположников научной школы по изучению роли кишечного эндотоксина в патогенезе послеоперационных осложнений и поиску новых средств их профилактики, доцент кафедры детской хирургии Московского государственного стоматологического медицинского института, детский хирург.
Фото Гатаулина	ГАТАУЛЛИН Юнус Кутдусович – кандидат медицинских наук, автор более 30 научных работ, в т.ч. 5 Патентов РФ, один из создателей нового поколения скрининговых и диагностических эндотоксин-тест-систем, докторант Лаборатории общей патологии Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, уролог.
Фото Иванова	ИВАНОВ Владимир Борисович – кандидат химических наук, автор более 60 научных работ, в т.ч. 7 Патентов РФ, один из создателей новых классов химических соединений с антиэндотоксиновой, противошоковой, антиатеросклеротической, противовирусной антибактериальной и активностью, докторант Лаборатории общей патологии Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, химик-синтетик, патолог.
	ЯКОВЛЕВ Михаил Юрьевич – доктор медицинских наук, профессор, академик РАЕН, автор эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека, 12 изобретений (в т.ч. 7 Патентов РФ), 4 монографий и более 170 научных работ, создатель научных школ в общей патологии и различных отраслях клинической медицины, директор Института общей и клинической патологии КДО РАЕН, общий патолог.

 

 

РЕЦЕНЗЕНТ – доктор медицинских наук, профессор ОКУЛОВ Алексей Борисович,

заведующий отделом детской хирургии НИЦ РМАПО.

 

Монография предназначена для: студентов, ординаторов, аспирантов, курсантов ФУВ и практикующих врачей: детских хирургов и урологов, педиатров и гинекологов, хирургов и патологов в качестве учебно-методического пособия.

 

 

Издательство: ЗАО «Московские учебники – СиДиПресс», Москва, заказ №_______,

Тираж – 5000 экз. Отдел распространения ЗАО «КДО-тест»: my@kdo2.ru

 

ISBN _________ © Коллектив авторов, 2006

Все права защищены

ОГЛАВЛЕНИЕ

 

Список условных обозначений ……. …………………………………………………… 5

 

Рецензия …………………………………………………………………………………… 7

 

Обращение к Читателю …………………………………………………………………… 9

 

Введение ………………………………………………………………………………... 11

 

Глава 1. Проблема послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой

теории физиологии и патологии человека ………………………………………………..13

1.1. Современное состояние проблемы послеоперационных осложнений у детей..13

1.2. Перспективы в решении проблемы послеоперационных осложнений………..15

1.3. Эндотоксин: история, структура, свойства, верификация……………………...18

1.3.1. Природа, источники и биологические свойства эндотоксина………………. 18

1.3.2. Методы диагностики эндотоксинемии……………………………………… 20

1.3.3. Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета……………..21

1.4. Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза……………...23

1.4.1. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии………………………25

1.4.2. Механизмы поступления кишечного эндотоксина в кровоток………………26

1.4.3. Механизмы элиминации эндотоксина из кровотока………………………… .27

1.5. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор воспаления……………….. 28

1.6. Эндотоксиновая агрессия в постнатальном периоде жизни………………… 31

1.7. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе ДВС-синдрома………………………. 34

1.8.Механизмы патогенного действия эндотоксиновой агрессии……………….. 37

1.9. Заключение по главе…………………………………………………………….. 40

 

Глава 2. Особенности клинико-лабораторной картины и состояния гемостаза

у детей с хирургической пологией …………..………………………………………… 40

2.1. «Плановая» хирургическая патология…………………………………………. 42

2.2. Острая хирургическая патология………………………………………………. 46

2.3.                      Хроническая хирургическая патология……………………………………….. 58

2.4.                      Заключение по главе…………… …………………………………………….. 68

 

Глава 3. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с хронической хирургической патологией……………………………………. 69

3.1. Нарушение накопительно-выделительной функции почек как причина развития эндотоксиновой агрессии………………………………………………………………… 70

3.2. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с урологическими заболеваниями……………………………………………………………73

3.3. Динамика показателей эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза в результате оперативного вмешательства…………………………………………………..77

3.4. Динамика изменения показателей гемостаза в зависимости от титров антигликолипидных антител при постоянных значениях концентрации эндотоксина в общем кровотоке…… …………………………………………………………………..82

3.5. Заключение по главе ………………………………………………………………89

 

Глава 4. Эндотоксиновая агрессия в развитии нарушений гемостаза у детей с хирургической патологией инфекционного и неинфекционного генеза……… 91

4.1. Особенности клинической картины у детей с хирургическими заболеваниями инфекционного и неинфекционного генеза……………………………...92

4.2. Результаты сравнительного анализа уровня эндотоксина в общем кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при хирургической патологии инфекционного генеза………………………………………...93

4.3. Результаты сравнительного анализа активности эндотоксина в общем

кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при

хирургической патологии неинфекционного генеза…………………………………….106

4.4. Заключение по главе……………………………………………………………113

Глава 5. Этиология эндотоксиновой агрессии у детей с хирургической патологией…114

5.1. Бактериологическое исследование выпота из брюшной полости и мочи…...114

5.2.Серологический метод верификации этиологии эндотоксиновой агрессии…116

5.3. Заключение по главе……………………………………………………………..120

Глава 6. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений……121

6.1. Практическое значение показателей скрининговых эндотоксин-тест-систем систем и гемостаза……………………………………………… 121

6.2. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений……125

6.2.1. Нормализация состава кишечной микрофлоры……………………………….127

6.2.2. «Укрепление» кишечного барьера……………………………………………..128

6.2.3. Интенсификация функции печени……………………………………………..129

6.2.4. Интенсификация функции иных эндотоксин-выводящих и

потребляющих органов и систем ………………………………………………130

6.2.5. Иммунокоррегирующая терапия………………………………………………..132

6.2.6. Профилактика и лечение SIR-синдрома………………………………………..132

6.3. Заключение по главе……………………………………………………………….133

 

Глава 7. Заключение ………………………………………………………………………. 134

 

Рекомендации практикующим врачам, руководителям здравоохранения

и медицинской науки ……………………………………………………………………….. 138

 

Словарь используемых терминов ……………………… ……………………………… . 144

 

Список литературы………………………………………………………………………….. 152

 

Резюме на русском и английском языках ………………………………………………….. 159

 

Условные обозначения:

АГ - антигены

АТ - антитела

АТ-III - антитромбин Ш

АФЛА - антифосфолипидные антитела

АФС - антифосфолипидный синдром

АЭИ - антиэндотоксиновый иммунитет

ГЛП - гликолипид Re-хемотипа

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание

ИФА - иммуноферментный анализ

КДО - кетодезоксиоктанат

КЩС - кислотно-щелочное состояние

ЛПС - липополисахарид

ЛПС-тест-ИФА - способ интегральной оценки активности гранулоцитарного звена АЭИ

ЛПВП - липопротеиды высокой удельной плотности

Микро-ЛАЛ-тест - способ интегральной оценки концентрации эндотоксина

ОАЭ - общий антиген энтеробактерий

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОЦК - объем циркулирующей крови

ПЯЛ - полиморфноядерный лейкоцит

СК - системный кровоток

СПОН - синдром полиорганной недостаточности

СОИС - способ скрининг-оценки иммунного статуса

СОИС-ИФА - способ интегральной оценки активности гуморального звена АЭИ

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ТГС - тромбогеморрагический синдром

у.е. - условные единицы

у.е.О.П. - условные единицы оптической плотности

Ф - фактор свертывания крови

ФНО-а - фактор некроза опухоли

ХЭА - хроническая эндотоксиновая агрессия

ЦНС - центральная нервная система

ЭА - эндотоксиновая агрессия

ЭТ - эндотоксин

Этио-Скрин -серологический способ определения этиологии эндотоксиновой агрессии

ЭШ - эндотоксиновый шок

ELAM - эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула

EU - международная единица измерения активности эндотоксина

EU/ml - единица измерения концентрации эндотоксина в 1,0 мл

IgG - иммуноглобулин G

Il - интерлейкин

LPB - липополисахарид-связывающий белок

SIRS - синдром системного воспалительного ответа

VCAM - сосудистая адгезивная молекула

 

Рецензия на монографию

М.В.Мешкова, Ю.К.Гатауллина, В.Б.Иванова и М.Ю.Яковлева

«Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (перспективы предупреждения)»

 

Рецензируемая монография посвящена очень актуальной проблеме – послеоперационным осложнениям в детской хирургии и урологии. Эта патология в конечном итоге состоит из двух общепатологических процессов: воспаления, которое может носить преимущественно местный или общий характер, и нарушений в системе гемостаза. Оба этих процесса, как правило, «идут рука об руку» (с преобладанием того или иного), что косвенно свидетельствуют об участии в их патогенезе единого инициирующего фактора, которым может быть септическая интоксикация или травма и присоединившаяся инфекция.

Одним из авторов монографии [М.Ю.Яковлев 1988] было впервые высказано предположение об участии кишечного эндотоксина (как инициирующего фактора) в патогенезе как ДВС-синдрома, так и воспалительного процесса (местного и системного). Изучение этого важного аспекта общей и клинической патологии долгое время лимитировалось отсутствием необходимых для того методов лабораторного анализа, которые были разработаны сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН и успешно используются ими в различных отраслях клинической медицины для создания новых лечебно-диагностических технологий, имеющих в своей основе «Эндотоксиновую теорию физиологии и патологии человека и животных».

[М.Ю.Яковлев 1993]. Применение этих новых методов лабораторных исследований (диагностических эндотоксин-тест-систем) в практической деятельности детского хирурга и уролога позволило получить ряд крайне важных новых научных данных, которые имеют большое фундаментальное значение, поскольку касаются не только педиатрической патологии, и прикладное значение, поскольку они вскрывают интимные механизмы патогенеза послеопе-рационных осложнений, вооружают врача методологией их профилактики.

Наиболее важными результатами исследований, которые представлены в монографии, являются:

- Выявление факта участия бактериальных липополисахаридов грамотрицательных бактерий кишечной микрофлоры в регуляции системы гемостаза.

- Установление факта участия кишечного эндотоксина в инициации развития послеоперацинных осложнений.

- Выявление факта участия симпатоадреналовой системы (стресс-реакции) в патогенезе хирургических осложнений.

- Установление факта участия дисбиотических процессов в кишечнике в развитии эндотоксиновой агрессии и послеоперационных осложнений.

- Целесообразность использования диагностических эндотоксин-тест-систем для прогноза течения заболевания в интра- и послеоперационном периодах и определения эффективности мероприятий по их профилактики.

- Возможность создания новой лечебно-диагностической технологии предупреждения хирургической патологии и ее осложнений.

Именно эти, отдельные выделенные, шесть пунктов определяют фундаментальную и прикладную значимость проведенных авторами монографии научных исследований.

Монография содержит большое количество совершенно новой и очень полезной для практических врачей информации, рекомендуется в качестве учебно-методического пособия для студентов старших курсов, интернов, ординаторов, аспирантов и врачей различных специальностей: детских хи-рургов и урологов, педиатров и терапевтов, общих хирургов и гинекологов, ………………….., …………………,……………………….., …………………..

 

Доктор медицинских наук

профессор А.Б.Окулов

 

Глубокоуважаемый Коллега!

 

Предлагаемая Вам к ознакомлению монография является плодом совместной научной деятельности ее авторов, которые посвятили ей значительную часть своей жизни. Результаты исследования, которые легли в основу монографии, были получены при помощи новых методов исследования. Они были созданы большим научным коллективом, который постепенно формировался, сначала в Казанском медицинском и Московском стоматологическом институтах, затем в НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского и Институте морфологии АМН СССР (позже РАМН), в настоящее время – в Институте общей и клинической патологии КДО РАЕН. В связи с этим, нельзя не упомянуть имен ученых, которые внесли очень большой вклад в создание нового поколения диагностических эндотоксин-тест-систем, а именно: И.А.Аниховскую, А.Н.Крупника, В.Г.Лиходеда, Р.А.Уразаева и Р.У.Хабриева, поблагодарить их за разделенную радость общения. Результаты, которые были получены при помощи этих методов исследования позволили во многом расширить наши представления о биологии человека, по-новому взглянуть на процессы физиологии и адаптации, механизмы инициации развития заболеваний и их прогрессирование, т.е. составить системное представление о биологической сущности процессов приспособления и старения, участии в них кишечного эндотоксина (липополисахаридов грамотрицательных бактерий микрофлоры кишечника). Начало совместных с клиницистами изучение роли кишечного эндотоксина в патогенезе хирургической патологии у детей и их осложнений датируется 1998 годом. В результате этой работы был постулирован принципиально важный для фундаментальной науки механизм регуляции кишечным эндотоксином активности системы гемостаза, который осуществляется путем изменения его концентрации в общем кровотоке. Последняя, в свою очередь определяется объемом поступления его из кишечника в портальный кровоток (а значит зависит от количества эндотоксина на слизистой кишки и ее проницаемости), величины сброса портальной крови по шунтам в общий кровоток (которая определяется симпатоадреналовой системой), эндотоксин-связывающей аквтивностью крови (определяется главным образом иммунной системой и паренхиматозной функцией печени), уровнем потребления эндотоксина заинтересованными в нем клетками (иммунной, эндокринной, центральной нервной, и мышечной и иными системами), интенсивностью выведения эндотоксина из кровотока и организма (почки, печень, легкие, кожа, др.). Таким образом, любая из вышеперечисленных систем организма в той или иной мере может участвовать в механизмах регуляции активности системы гемостаза, поскольку способна влиять на концентрацию кишечного эндотоксина в общей гемоциркуляции.

Прикладное значение, приведенных в монографии фактов, определяется фундаментальной ролью кишечного эндотоксина в биологии человека. Установлена прямая зависимость между степенью выраженности эндотоксиновой агрессии и тяжестью хирургических осложнений у детей. Кроме того, на основе клинико-лабораторных признаков впервые удалось выделить и параметрически охарактеризовать формы эндотоксиновой агрессии («хрони-ческая», «подострая» и «острая»). Последнее имеет важное практическое значение, поскольку форма эндотоксиновой агрессии определяет тактику ведения пациента и алгоритм ее унификации.

Надеемся, что информация, изложенная в монографии, будет полезна Вам в вашей повседневной практической деятельности, позволит оказать более качественную медицинскую услугу, сохранит здоровье Вашим пациентам.

 

М.Ю.Яковлев

Академик РАЕН, профессор

В в е д е н и е

Последняя треть ХХ века ознаменовался невиданным «технологическим взрывом» во всех отраслях медицины. В терапевтических дисциплинах он со-провождался унификацией (т.е. примитивизацией) лечебного процесса. Многочисленные «стандарты» лечения болезни (а не больного!) свели роль врача до уровня биоробота, уничтожили западные терапевтические школы, кото-рые похоронили под своими обломками так не родившееся новое поколение терапевтов широкого профиля. Диаметрально противоположное действие «технологическая революция» оказала на хирургические дисциплины: появились новые материалы, инструменты и аппаратура, которые в руках талант-ливых рукоделов-ювелиров и организаторов превратились в технологические цепочки, из которых постепенно были выдавлены врачи «средней руки» общего профиля. Это касается крупных специализированных хирургических центров, в которых значительно улучшились и показатели качества лечебной помощи, уменьшилось число осложнений связанных с техническими погрешностями в выполнении оперативного вмешательства. Вместе с тем, следует отметить, что количество и тяжесть послеоперационных осложнений, обу-словленных воспалительным процессом и нарушениями в системе гемостаза существенно не снизилось или осталось на прежнем уровне. В связи с этим, нам представился интересным именно этот раздел хирургической науки, поскольку он скорее является общепатологическим по своей сути.

Воспаление и нарушение гемостаза теоретически могут следствием действия на организм всего лишь одного фактора избытка кишечного эндотоксина в общем кровотоке. Однако необходимая для проверки этого предположения методическая база была создана сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН совсем недавно, а потому и результаты этих исследований мы представляем коллегам только сейчас.

Проведенное исследование: обнаружило прямую зависимость между выраженностью эндотоксиновой агрессии и тяжестью интра- и послеоперационных осложнений, позволило выделить различные формы ее течения: хроническую, подострую и острую, которые имеют свойственные каждой из них клинические и лабораторные признаки; установило возможность использования интегральных показателей концентрации эндотоксина в общей гемоциркуляции и активности антиэндотоксинового иммунитета для определения прогноза течения послеоперационного периода и качества предоперационной подготовки пациента; определило алгоритмы создания новых лечебно-диагностических технологий предупреждения «хирургических заболеваний у детей» и их осложнений. Следует отметить, что использование термина «технология» в данном случае вполне уместно и не означает примитивизацию лечебно-профилактического процесса, поскольку ее основой является устранение хронической эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения, которая является «предболезнью» и общим универсальным фактором развития заболеваний и синдромов [96].

В монографии вкратце представлены (или упомянуты) и результаты исследований докторантов нашего Института, которые разрабатывают «антиэндотоксиновое направление» лечения и профилактики заболеваний человека (И.А.Аниховская, Я.Х.Вышегуров, Г.Г.Энукидзе, др.) и занимаются поиском средств (среди лекарственных препаратов, пищевых добавок и процедур) обладающих способностью уменьшать поступление кишечного эндотоксина в общий кровоток, связывать и элиминировать его из гемоциркуляции и организма (Е.А.Чернихова, др.). Авторы монографии уже проводят исследования по возможности использования этих научных разработок для профилактики послеоперационных осложнений в детской хирургии и урологии. Надеемся, что уже через 2-3 года мы сможем поделиться с коллегами новой информацией в периодической научной печати, монографиях и конференциях.

 

 

Глава 1. Проблема послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека

 

1.1.         Современное состояние проблемы послеоперационных осложнений у детей

 

Расширение спектра и объема оперативных вмешательств на органах

брюшной полости за последние годы привело к еще большему увеличению частоты послеоперационных осложнений [57], которые значительно снижают качество лечения и нередко представляют опасность для жизни больного. Наиболее остро это ощущается в неотложной хирургии детского возраста и особенно раннего его периода.

По количеству и тяжести осложнений лидерство на протяжении всей истории детской хирургии принадлежало и принадлежит до сих пор острому аппендициту. И хотя в основном он встречается в возрасте 7- 12-ти лет (48,4%), количество самых тяжелых осложнений с неблагоприятными исходами приходится на пациентов первых лет жизни. Последствия заболевания, связанные с анатомо-физиологическими особенностями, состоянием иммунитета и трудностями ранней диагностики, несмотря на незначительную частоту (6,4-8%), вырастают в чрезвычайно серьезную проблему. Большое количество деструктивных форм (76%) в 43% случаев сопровождается у них прободением червеобразного отростка и развитием, как правило, разлитого перитонита [8,21,30]. Последний, чреват развитием: инфильтратов (0,87%-1,6%), [37], абсцессов брюшной полости (0,22%), спаечной непроходимости кишечника (0,1-0,3%) [37], внутрибрюшного кровотечения (0,03-0,4%) [37], кишечного свища (0,8-1,2 %), пневмонии (40%) [90], гастродуоденита и панкреатита (0,36-17,2%) и других. Даже при самой четкой постановке работы службы скорой помощи 25-30% больных поступают в хирургический стационар позже 24 часов [69]. При этом анализ летальности показывает, что у 80 - 85%, умерших от острого аппендицита, причиной смерти является перфоративный аппендицит, перитонит, а одной из основных причин тяжести общего состояния и развития осложнений является эндогенная интоксикация. До настоящего времени общая летальность после операций по поводу перитонита остается в пределах 5-10%, а при разлитом перитоните превышает 20-30% [59]. Никакие организационные новации, ни совершенствование методов диагностики и лечения не могут снизить этот уровень летальности на протяжении уже нескольких десятков лет. По-видимому, этим, начиная с 70 годов прошлого столетия, объясняется снижение интереса патологоанатомов к данной проблеме [77].

Источником не менее коварных и опасных осложнений является инвагинация кишечника, занимающая по частоте второе место после острого аппендицита. В подавляющем большинстве случаев (80-92%) инвагинацией страдают дети грудного возраста [67,70,85]. На старший возраст приходится около 27% случаев [82]. Осложнения в виде до- или послеоперационного перитонита, несостоятельности швов анастомоза или лапаротомной раны, кишечного кровотечения, эвентрации кишечника, по данным Л.М. Рошаля, наблюдаются в 21,4% случаев [70]. При этом летальность в первые 24 часа болезни составляет 0,6%, если же операция производилась после суток от начала заболевания, летальность возрастает до 30% [70].

Кровотечение, перитонит, заворот кишок, опухоли являются неотъемлимыми спутниками дивертикула Меккеля [15,18,20], зачастую приводящими к трагическому исходу. И если бы не редкость, с которой встречается этот остаток желточного протока у людей (4,5%), то проблема осложнений была бы ничуть не меньше, чем при остром аппендиците или инвагинации. Доказательством могут служить показатели летальности от осложнений этого порока развития, которые и в настоящее время в силу трудности своевременной диагностики и запоздалого лечения составляют около 27% [20,145]

Кроме того, внимание хирургов привлекают послеоперационные осложнения, связанные с острыми эрозиями и язвами желудочно-кишечного тракта. В зависимости от тяжести и объема оперативного вмешательства они выявляются у 50-95% больных и в 5-23% случаев являются причиной кровотечения или перфорации. Механизм возникновения стрессовых язв до конца не изучен [57].

Особое место в патологии детского возраста занимают нарушения гемостаза, поскольку они не только часты сами по себе [9,24,76,], но и «вплетаются» в патогенез многих других патологических процессов [13,26,28,47,51,66,101]. Повышенная кровоточивость тканей во время операции или макро-, микрогематурия, кровотечение из области послеоперационных швов, приводят к анемизации больного, значительно ухудшают его общее состояние, а врача заставляют иногда прибегать к повторной операции с целью остановки кровотечения. Постгеморрагическая анемия в структуре послеоперационных осложнений составляет 7 - 9% [57] и требует дополнительных усилий в реабилитационном периоде.

Таким образом, если учесть успехи, достигнутые в вопросах диагностики, лечения и профилактики послеоперационных осложнений у детей, то становится очевидным, что эта проблема состоит, главным образом, как бы из двух до настоящего времени не решенных общебиологических проблем - перитонита и ДВС-синдрома, занимающих на протяжении десятков лет умы ученых всего мира, пытающихся решить их с разных позиций.

 

1.2. Перспективы в решении проблемы послеоперационных осложнений

Из предыдущего раздела главы следует, что в основе подавляющего большинства послеоперационных осложнений лежат воспаление и гемостаз - два неразрывно связанных друг с другом процесса, так как, и тот, и другой являются частью единой системы защитной реакции в ответ на проникновение в организм чужеродного начала. Диалектическая сложность воспаления, как одной из важных реакций организма, по мнению И.В. Давыдовского [17], ярко проявляется в проблеме перитонита. С одной стороны, воспаление, - это защитное действие, направленное на восстановление нарушенного гомеостаза и проявляющееся физиологическими реакциями, а с другой стороны, в силу анатомофизиологических особенностей брюшной полости защитная функция воспаления оказывается явно недостаточной, и физиологические реакции превращаются в патологические. Неспецифическая резистентность и становление специфического иммунитета как бы парализуются нарастающей интоксикацией. Пусть на небольшой, но очень важный для жизни больного срок [59]. В результате чего без хирургического вмешательства и активной последующей комплексной терапии выздоровление больного становится невозможным.

Неблагоприятное течение разлитого перитонита всегда сопровождается синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдромом) и развитием септического шока, летальность при котором по статистическим данным крупных медицинских центров достигает 76 %, составляя в среднем около 50 % [12]. По мнению Д.М. Зубаирова [27], активация коагуляционного каскада при воспалении является обоюдоострым оружием. Необходимая для гемостаза и быстрой локализации инфекционного агента, она также усиливает воспалительный ответ, а в критических случаях и при сепсисе может стать причиной смерти. Как и перитонит, ДВС-синдром, начиная с конца 50-х, годов прошлого столетия, стал одним из самых изучаемых объектов общей патологии и рассматривался как универсальная общебиологическая проблема [9,34]. Большой вклад в развитие учения о ДВС-синдроме внесли и отечественные ученые:В.П. Балуда [10], З.С. Баркаган [13], В.Г.Лычев [41], М.С. Мачабели [42] и др. Однако ответа на вопрос о первопричине этого синдрома так никто и не получил. В последние годы проблему, связанную с перитонитом и ДВС-синдромом, ученые пытаются рассматривать через сопряженность иммунитета, гиперчувствительности и воспаления [21].

Таким образом, на протяжении десятилетий с переменным успехом исследователи искали подходы к решению проблемы перитонита и ДВС-синдрома. Надежда сменялась разочарованием, а разлитой перитонит так же, как и ДВС- синдром продолжали уносить свои жертвы [41,77]. В связи с этим создается впечатление, что на пути дальнейшего прогресса в решении этих вопросов существует какая-то, еще не учтенная причина.

Мы допустили вполне вероятным, что такой причиной может быть эндотоксин (ЭТ) кишечной микрофлоры с его чрезвычайно широким спектром биологических свойств [93,94]. Тем более, что в середине прошлого столетия К.Раби [68] постулировал ДВС-синдром при моделировании генерализованного феномена Шварцмана, который может быть воспроизведен исключительно с использованием ЭТ. А разлитой гнойный перитонит эндотоксиновой теорией [94,95,97], квалифицируется как классический вариант хирургического эндотоксинового шока (ЭШ), для которого характерно резкое угнетение показателей гранулоцитарного и гуморального звеньев антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) с отрицательной динамикой при неблагоприятном течении и исходе [95]. Однако изучение проблемы патогенеза послеоперационных осложнений в контексте эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека длительное время лимитировалось отсутствием необходимой для того методической базы. Последняя была создана сотрудниками и докторантами Института общей и клинической патологии КДО РАЕН совсем недавно, в последние 20 лет.

Результаты исследования, полученные при помощи этих новых (авторских) методов исследования приведены в последующих главах, сразу же после краткого экскурса в историю изучения структуры и свойств ЭТ, методов его верификации в кровотоке и определения терминов «системная эндотоксинемия» (СЭЕ) и «эндотоксиновая агрессия» (ЭА).

 

1.3. Эндотоксин: история, структура, свойства, верификация

История изучения ЭТ насчитывает более 100 лет. Началом ее можно считать появление на свет самого термина «эндотоксин», который в 1892 году был введен в научный обиход учеником Р. Коха - Ричардом Пфейффером [114] и с тех пор стал одним из наиболее изучаемых объектов живой природы. Еще в конце Х1Х века была обнаружена пирогенная активность ЭТ и его способность вызывать некротические изменения в прививных опухолях (лимфомах) у экспериментальных животных. В 1928 году в опытах на кроликах была обнаружена способность ЭТ (при двукратном внутривенном введении с интервалом в 24 часа) вызывать системную воспалительную реакцию (ныне называемую SIRS – systemic inflamatori response syndrome [98,99]), получившую название «генерализованный феномен Шварцмана» (в честь одного из ее авторов), который более корректным было бы называть «феномен Санарелли-Шварцмана», поскольку именно итальянскому ученому посчастливилось первым его постулировать. Для установления природы этого уникального соединения (с очень странным названием – «эндотоксин») понадобилось более 50 лет. В сороковые ХХ века Shear & Turner [107] установили липополисахаридную природу ЭТ.

 

1.3.1. Природа, источники и биологические свойства эндотоксина

В 1952 году O.Westphal & O.Luderitz [150] расшифровали биохимическую формулу ЭТ 1) и поставили знак равенства между терминами «эндотоксин» и «липополисахарид» (ЛПС), который состоит из трех фрагментов (рис.1): О-цепей (или полисахарида), ядра и липида А. Качественные и количественные различия по составу сахаров в О-цепях и ядре определяют антигенную индивидуальность ЭТ различного происхождения и возможность серологической верификации грамотрицательных бактерий, тогда как структура липида А очень консервативна, практически идентична для всех ЛПС и имеет около 200 эпитопов.

 

 

жирные

¦ ¦ / / кислоты

P KDO P \ \

¦ ¦ ¦ / /

(a-b-c)n---Glc-Gal-Glc-Hept-Hept-KDO---Glcn-Glcn

¦ ¦ ¦ ¦ \ ¦ \

Glc Gal P KDO / P /

¦ \ ¦ \ жирные

\------------------/ кислоты

Rе-гликолипид

\---------/ \--------------------------------/ \----------/

О-цепи Ядро липид А

 

Рис.1 Структура липолисахарида по O.Westphal & O.Luderitz [1952].

 

Липид А и три молекулы кетодезоксиоктаната (КДО), входящих в состав ЭТ всех грамотрицательных бактерий, имеют название «Re-гликолипид» (ГЛП). ГЛП определяет общность биологических свойств ЛПС любого происхождения (пирогенность, митогенность, способность снимать репрессию с генома, активировать гемостаз и иммунитет, гранулоциты и тромбоциты, лимфоциты и макрофаги, кининовую и пропердиновую системы, синтез интерлейкинов и интерферонов; обусловливать аутоагрессивность лейкоцитов, вызывать ДВС-синдром, аутоиммунное воспаление, SIRS, полиорганную недостаточность и др.) [107]. Таким образом, ЭТ обладает чрезвычайно широким спектром биологических свойств, вектор действия которого (адаптивный или патогенный) определяется концентрацией ЛПС в общей гемоциркуляции и активностью АЭИ [95-97].

Источниками поступления ЭТ в общую гемоциркуляцию могут быть: сапрофитная, условно патогенная и патогенная грамотрицательная микро-флора (бактерии и кокки) кишечника и/или очага воспаления. Самым большим резервуаром ЛПС в природе является мировой океан, поскольку населяющие его (равно как и реки, озера и иные водоемы) сине-зеленые водоросли в своей структуре содержат ЭТ.

Весьма подробно данные литературы, касающиеся медиаторов действия ЛПС различного происхождения, были обобщены в обзорной статье И.М. Салахова и соавт. [72]. Они свидетельствуют о способности кишечного ЭТ поддерживать цитокиновую систему в состоянии необходимого физиологического тонуса, реализуя свой биологический эффект при участии ФНО-а, IL-1 и IL-6.

Очень важные данные для понимания биологической роли ЛПС были получены зарубежными исследователями в последние 7 лет, которые косвенно свидетельствуют об участии кишечного ЭТ в регуляции активности врожденного иммунитета (АЭИ) [43]. Последний, в свою очередь, определяет уровень активности адаптивного иммунитета, который «работает» как против чужеродных, так и своих антигенов, что подтверждает ранее высказанное предположение об участии ЭА кишечного происхождения в патогенезе различных аллергических, аутоиммунных и воспалительных процессах [93,94,95], нашедшее фактическое подтверждение в последующих исследованиях отечественных ученых [1,5,6,14,16,19,22,29,33,35,39,61,62,63,75,89,91,92,97]. Забегая вперед весьма приятно отметить тот факт, что многочисленные исследования зарубежных авторов подтверждают правомочность эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека, честь создания которой принадлежит отечественной науке.

 

1.3.2. Методы диагностики эндотоксинемии

Верификация ЛПС в общем кровотоке являлась ключевым моментом в изучении предположенной нами роли кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека [94], она явилась мотивацией для создания новых диагностических эндотоксин-тест-систем: «ЛПС-тест-ИФА» [Патент РФ № 2088936] и авторской модификации «ЛАЛ-теста [Патент РФ № 2169367], который в базовой версии не был адаптирован к клиническим условиям и только начинал использоваться в фармакопее (в качестве альтернативы пирогенной пробы на кроликах).

3.2.1. «ЛПС-тест-ИФА» [38] основан на выявлении в мазках крови ЭТ акцептированного полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) при помощи антител (АТ) к наиболее общей антигенной детерминанте ЛПС – ГЛП. При помощи этого метода можно выявлять ЭТ любого происхождения. Единицей измерения является процент ЛПС-позитивных ПЯЛ.

3.2.2. «ЛАЛ-тест» (в адаптированной к клиническим условиям модификации) основан на способности гемолимфы рачка Limulus polyphemus коагулировать при контакте с ЛПС любого происхождения. «Микро-ЛАЛ-тест» определяет концентрацию ЭТ в сыворотки крови в EU/ml (международная единица активности) [22].

Таким образом, при помощи этих двух методов можно верифицировать ЭТ самого различного происхождения (источником которого являются как анаэробные, так и аэробные грамотрицательные микроорганизмы), т.к. эти методы основаны на биологической активности общей для всех ЛПС структуре – ГЛП. Однако для изучения роли кишечного ЭТ в физиологии и патологии человека этих методов недостаточно, поскольку направленность биологического действия ЛПС может определяться не только концентрацией его в общем кровотоке, но и активностью АЭИ[95].

 

1.3.3. Методы оценки активности антиэндотоксинового иммунитета

Сам термин «антиэндотоксиновый иммунитет» был введен в научную семантику 14 лет назад [95] и сегодня достаточно широко применяется в литературе. Сначала он использовался для простоты изложения материалов исследований, затем, по мере осознания значимости кишечного ЛПС в физиологии и патологии человека, он прочно вошел в научную семантику как очень важная составная часть иммунной защиты (собственно иммунитета). Оценить состояние иммунитета против патогенных свойств ЭТ с позиций классической иммунологии и оценки ее при помощи классического иммунного статуса просто невозможно. Невозможно использовать для этих целей и общепринятый микробиологами и инфекционистами методологический подход, направленный на определение видоспецифичных АТ, поскольку для достижения поставленной цели пришлось бы делать десятки сотен исследований. Поэтому был предложен иной методологический подход, который основан на выявлении лишь тех АТ, которые, с одной стороны, способны реагировать с ЛПС любого происхождения, а с другой – взаимодействовать именно с той структурной компонентой (антигенными детерминантами) ЭТ, которая ответственна за общие биологические (в т.ч. патогенные) свойства ЛПС, купируя или снижая их активность. Таковыми являются АТ к ГЛП и, в определенной степени, E.coli O14 с общим антигеном энтеробактерий (ОАЭ), концентрация которых позволяют интегрально оценивают активность гуморального звена АЭИ. Этот авторский метод скрининговой оценки иммунного статуса получил название «СОИС-ИФА» (Патент РФ № 2011993) [84].

Другим методом, специально разработанным для оценки гранулоцитарного звена АЭИ, является «ЛПС-тест-ИФА» (Патент РФ № 2088936) [40], который оценивает резервные способности ПЯЛ связывать ЭТ (при помощи Fс-зависимого механизма, дает весьма важную для исследователей и врачей информацию, поскольку именно эта популяция лейкоцитов является основной ЛПС-связывающей и выводящей клеточной системой крови [60,94].

Таким образом, эндотоксин представляет собой липополисахарид, который входит в состав клеточной мембраны всех грамотрицательных бактерий. В биохимической структуре ЭТ имеется общий для ЛПС всех грамотрицательных бактерий фрагмент – ГЛП, определяющий практически весь спектр биологических свойств ЭТ (пирогенность, митогенность и др.), который может иметь как полезную, так и патогенную направленность своего действия. Благодаря этому он принимает участие в процессах адаптации организма к изменяющимся условиям внутренней и внешней среды, являясь, таким образом, атрибутом жизни человека на всем ее протяжении, начиная с внутриутробного периода. При недостаточности функции эндотоксинсвязывающих и эндотоксинэлиминирующих систем организма поступающий из кишечника ЛПС обусловливает развитие качественно нового биологического явления – «эндотоксиновую агрессию» (ЭА). Развитие ЭА зависит не только от присутствия в циркуляции избытка ЛПС, но и от недостаточности системы АЭИ. Именно она является ключевой в трансформации физиологического явления «системная эндотоксинемия» (СЭЕ) в патологический процесс - ЭА [95].

Методы оценки уровня ЭТ в общем кровотоке, а также разработанные в нашем Институте методы оценки активности АЭИ, основанные на определении интегральных показателей, могут быть использованы в клинических условиях как скрининговые.

 

1.4.Системная эндотоксинемия как облигатный фактор гомеостаза

Термин «системная эндотоксинемия», введенный в научную семантику 14 лет назад [95], означает не только сам факт присутствия ЛПС в общей гемоциркуляции больных и практически здоровых людей, но и участие кишечного ЭТ в физиологических процессах регуляции активности различных систем (иммунной, свертывающей, ЦНС, эндокринной, др.) организма [95-99,130,131].

В физиологическим условиях ЛПС поступает из кишечника дробно, обнаруживается в плазме периферической крови лишь в каждом третьем случае в концентрации от 0 до 1,0 EU/ml (83,3 пг/мл) при постоянном присутствии в общей гемоциркуляции ЭТ-позитивных ПЯЛ, что позволило постулировать новое биологическое явление, получившее название «системная эндотоксинемия» [95]. Большая часть (около 95%) кишечного ЛПС элиминируется системой фиксированных макрофагов печени, в которых в результате взаимодействия с ЭТ активируется синтез фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкинов и интерферонов, обеспечивающих общую (неспецифическую) резистентность организма: противоопухолевый, антибактериальный и противовирусный иммунитет (неиспользованный печенью ЛПС выводится с желчью). Меньшая часть (около 5%) кишечного ЭТ потребляется иными клетками организма, в которых в результате взаимодействия с ЛПС активируется протеинкиназа С и снимается репрессия с генома [97]. В силу этой способности ЭТ является мультипотентным неспецифическим активатором, колебания концентрации которого в общем кровотоке определяет уровень активности практически всех систем организма: ЦНС, кроветворной, иммунной, свертывающей и эндокринной. Потребность организма в мультипотентном активаторе, коим является ЛПС, постоянно изменяется под воздействием внешней среды. В 1988 году [94] было высказано предположение о том, что ключевым звеном в регуляции поступления ЭТ из кишечника в общий кровоток является симпатоадреналовая система, активность которой определяет величину сброса портальной крови по шунтам минуя печень, органа полностью элиминирующего весь поступающий в него ЛПС. Последующие исследования [3,58] обнаружили прямую взаимосвязь между приростом концентрации кортизола и ЛПС в результате физической нагрузки PWC170. Перераспределение кишечного ЭТ в пользу иных систем в условиях стресса, по-видимому, и является ключевым в пластическом обеспечении гиперфункции. Подтверждает это положение обнаруженный факт значительного повышения физиологической концентрации ЛПС в общем кровотоке у спортсменов по мере роста мастерства и гипертрофии мышц [3,58]. СЭЕ регулирует активность и других систем организма, в частности, системы гемостаза и иммунитета, костномозгового кроветворения. «Раздражение» ЭТ миелоцитарного ростка может (в зависимости от концентрации ЛПС) увеличивать «вброс» в общую гемоциркуляцию дифференцированных, юных, бластных и, по-видимому, стволовых клеток, столь необходимых гиперфункционирующим структурам [98]. Регуляция активности иммунной системы может определяться изменяющейся концентрацией кишечного ЛПС в общем кровотоке и в силу того обстоятельства, что ЛПС взаимодействует с toll-R4 рецепторами, которые определяют активность врожденного (естественного) иммунитета, а значит и адаптивного, поскольку первый определяет уровень функционирования второго. Кроме того, ЭТ активирует бактерицидную, адгезивную и миграционную способность ПЯЛ, которые выполняют роль «пограничников-камикадзе» в слизистых, граничащих с внешней средой [94-99]. Изменяющаяся концентрация ЛПС в общем кровотоке может определять и численность «рекрутированных» ПЯЛ (в норме: от 3 до 8% ЭТ - позитивных ПЯЛ). Этим обстоятельством можно, в определенной степени, объяснить и достаточно широкий диапазон физиологических концентраций не только гормонов и цитокинов, но и самых различных метаболитов, в частности, продуктов перикисного окисления липидов. Способность ЛПС активировать последний хорошо известна.

 

1.4.1. Лабораторные параметры системной эндотоксинемии

СЭЕ, как и любой другой физиологический процесс, имеет свои лабораторные параметры. Концентрация кишечного ЛПС в общей гемоциркуляции в физиологических условиях колеблется от 0 до 1 EU/ml (EU-международная единица активности), что свидетельствует о неравномерном поступлении его как в портальный, так и общий кровоток [97]. Количество ЭТ-позитивных в общей гемоциркуляции колеблется в интервале от 3-х до 8%, что также свидетельствует о неравномерности поступления ЛПС из кишечника, поскольку активированные эндотоксином ПЯЛ формируют «пристеночный пул» и «покидают» общую гемоциркуляцию. Другим, очень важным показателем гранулоцитарного звена АЭИ являются резервные возможности связывания ЭТ лейкоцитами. В физиологических условиях 3-5% ПЯЛ способны связывать ЛПС, что свидетельствуют о том, что не все циркулирующие гранулоциты реализовали свою способность взаимодействовать с ЭТ, связывать его и выводить из кровотока (Этот показатель характеризует резервные возможности системы ПЯЛ связывать ЛПС). Интегральные показатели гуморального звена АЭИ в физиологических условиях характеризуются стабильностью своих значений. Титры антител к ГЛП колеблются в интервале от 190 до 210, а к ОАЭ – от 390 до 410 у.е.о.п. (условных единиц оптической плотности).

Вместе с тем, необходимо отметить, что приведенные лабораторные показатели физиологической нормы концентрации ЛПС и активности АЭИ характерны для утреннего времени и на «голодный желудок». Хронологический аспект изменения этих показателей не изучался. Не исследовалось также и влияние приема пищи на эти показатели.

1.4.2. Механизмы поступления кишечного эндотоксина в кровоток

 

Механизм поступления ЛПС из кишечника в портальный кровоток изучен недостаточно. Более того, ряд авторов считают, что в физиологических условиях таковой невозможен. Долгое время не допускалась для физиологической нормы и сама возможность присутствия ЭТ в общем кровотоке, а факты, говорившие об обратном, трактовались как ложные, обусловленные несовершенством забора или хранения образцов крови или аналитических методов их исследования. Тем не менее, факт присутствия ЛПС в общей гемоциркуляции у практически здоровых людей был нами доказан при помощи корректных иммунохимических методов исследования [ 93,94], исключающих артефакт.

Существует мнение о том, что М-клетки слизистой кишечника участвуют в процессах транспорта ЭТ через кишечный барьер. Однако, каких-либо убедительных доказательств этого, на сколько нам известно, на сегодняшний день не получено. Можно лишь предполагать наличие одного или нескольких механизмов транспорта кишечного ЛПС в портальную кровь, одним из которых теоретически может быть и транслокация грамотрицательных бактерий.

 

1.4.3. Механизмы элиминации эндотоксина из кровотока

Механизмы выведения ЭТ из кровотока являются принципиально важными для обеспечения гомеостаза. Определенная (по-видимому, большая) часть ЛПС утилизируется системой фиксированных макрофагов печени, ПЯЛ, лимфоцитами, мезенхимальными клетками (в т.ч. нейроглией, активность которой задает физиологический тонус работы нейронов), ростковыми клетками костного мозга, и, по-видимому, всеми остальными (включая эндокринные). Известно, что около 95% кишечного ЛПС, попадающего в систему v.porta накапливается в звездчатых (Купферовских) клетках печени, а также в небольших количествах в макрофагах легких, селезенке, надпочечников [99], где подвергаются распаду и дезактивации. Остальные 5% ЛПС через систему портокавальных и печеночных шунтов, сбрасывается в бассейн полых вен, а затем в общий кровоток, что и является причиной физиологической эндотоксинемии. Об этом свидетельствуют ПЯЛ, несущие на своей поверхности фиксированные ЛПС [95]. По-видимому, они играют важную роль в детоксикации и выведении ЭТ преимущественно через легкие [100]. В связывании ЛПС, попавшего в системный кровоток, принимают участие также форменные элементы крови: Т- и В – лимфоциты [137], моноциты [116], тромбоциты [11]. Наиболее мощным гуморальным ЭТ нейтрализующим фактором являются АТ [118,119]. Предполагается, что АТ к ГЛП выступают в качестве антитоксина, нейтрализуя и образуя с ним комплексы, которые впоследствии захватываются фагоцитами [92,106,120] либо, связываясь с фагоцитами, выступают в качестве иммунных опсонинов, способствуя, тем самым, клиренсу ЭТ из кровотока [105]. Бактерицидные антибиотики (б-лактамы, эритромицин, хинолоны) обнажают глубокие эпитопы ЛПС [110,112,113] и делают возможным опсонизацию его АТ к ГЛП и липиду А, что не только повышает антиэндотоксиновую функцию АТ, но и способствует их выработке [115].

Оставшаяся часть кишечного ЛПС выводится всеми выделительными системами: с мочой, желчью, потом и др. биологическими жидкостями и секретами. ЭТ может покидать сосудистое русло, как в «свободном» (это понятие весьма условно, т.к. в плазме крови он связывается с различными белками и опсонинами), так и клеточно-связанном состоянии (главным образом с ПЯЛ). Именно те органы, на которые падает основная нагрузка по выведению избытка ЛПС из организма, наиболее ранимы при шоковых состояниях и SIRS [94-99].

Таким образом, СЭЕ определяет необходимый уровень базовой физиологической активности различных систем организма в условиях постоянно изменяющейся внешней среды. Активность эта реализуется за счет очень широкого спектра биологических свойств ЭТ, его способности взаимодействовать с многочисленными рецепторами определяющими уровень активности клетки.^о Именно эта, уникальная, способность ЛПС является ключевой и в общей патологии, патогенезе самых разнообразных заболеваний и синдромов, которые являются следствием «эндотоксиновой агрессии».

__________________________________________________________

º Более подробную информацию о роли кишечного ЛПС можно найти в обобщающей публикации «Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека» [99].

 

1.5. Эндотоксиновая агрессия как облигатный фактор воспаления

Впервые универсальная роль ЭА в патогенезе как инфекционного, так и «неинфекционного» воспаления была предположена в 1988 году [94]. Последующие исследования [1,2,4,5,7,16,33,35,79-81,83,88,95] подтвердили правомочность этого предположения и лишь спустя 15 лет было дано определение термина ЭА [96] (рис. 2).

«Эндотоксиновая агрессия - патологический процесс, обусловленный избытком ЛПС в системном кровотоке и относительной или абсолютной недостаточностью АЭИ, который имеет стереотипную клиническую и лабораторную манифестацию и трансформируется в то или иное заболевание в силу генетической и/или приобретенной предрасположенности». Наиболее частыми клинико-лабораторными манифестами ЭА являются повышение температуры тела (ЛПС – эксклюзивный носитель пирогенности), лейкоцитоз или лейкопения (раздражение миелоцитарного ростка, его истощение), проявления гипер- или гипокоагуляции и активации перикисного окисления липидов. Весьма показательным является недавно полученный факт участия ЭА в патогенезе лихорадки неясного происхождения и хронического субфебрилитета неясного генеза [1]. ЭА принимает участие (если не является инициирующим фактором) в патогенезе атеросклероза (вызывая дисфункцию эндотелия), аллергических и аутоиммунных заболеваний (за счет гиперактивации врожденного иммунитета), патологии беременных и новорожденных (гестоз, эклампсия, ранние реакции адаптации и сепсис новорожденных, др.), хронических вирусных болезней (гепатиты, увеиты, др.), болезней сердечно-сосудистой и эндокринной системы [5,7,29,52,61-64,78,83,89,93-100]. ЭА может носить острый и хронический характер (между ними имеются четкие клинические и лабораторные различия). Для острой ЭА характерны высокие показатели гуморального звена АЭИ при отсутствии резервов связывания ЭТ лейкоцитами, тогда как хроническая сопровождается угнетением гуморального при относительно сохранном (хотя и угнетенном) гранулоцитарном [49]. Основными причинами развития ЭА являются [96] (Рис.3)^о:

- стресс, который обусловливает дополнительный сброс портальной крови по шунтам (минуя печень) в общую гемоциркуляцию [3,94,95];

- недостаточность печеночного барьера, которая может быть прямым

следствием нарушения ее метаболической, фагоцитарной и выделительной функции [94];

- нарушение кишечного барьера, наиболее частой причиной которого являются дисбиотические процессы [32,94].

Кроме того, важную роль в развитии ЭА могут играть и иммунодефицитные состояния (которые могут быть и следствием ЭА), поскольку вектор биологического действия ЛПС (полезный или патогенный) определяется не только концентрацией его в кровотоке, но и активностью АЭИ [95].

Особую роль в понимании места ЭА в общей патологии занимают синдромы, в патогенезе которых ей принадлежит ведущая (если не инициирующая) роль. Это касается в первую очередь общего адаптационного синдрома, который предшествует развитию (и нередко сопровождает) практически все заболевания. Участие кишечного ЭТ в патогенезе этого синдрома достаточно убедительно показано в исследованиях О.Н. Опариной с соавт.[3,58] с использованием физической нагрузки PWC170.

Кишечный ЛПС и, обусловленная им, ЭА играет ключевую роль в патогенезе ДВС- и антифосфолипидного синдромов. Первый был постулирован именно на экспериментальной модели ЭА К. Раби [68], а 30 лет спустя участие кишечного ЭТ в его патогенезе было впервые выявлено М.В. Мешковым и соавт. [50,56] при «неинфекционной» патологии в детской хирургической практике.

Впервые взаимосвязь кишечного ЛПС с антифосфолипидным синдромом была обнаружена у новорожденных детей и их матерей [35,80,81]. Основополагающим в механизме участия ЭТ в патогенезе этого синдрома является способность ЭА вызывать гиперактивацию врожденного иммунитета и обусловливать извращенную реакцию со стороны адаптивного, направленную в т.ч. и против собственных антигенов, которая может завершаться SIR-синдромом и полиорганной недостаточностью, равно как аутоагрессивность гиперактивированных эндотоксином ПЯЛ [60,94,97].

Таким образом, ЭА кишечного происхождения является универсальным фактором патогенеза различных заболеваний и синдромов, однако возможное (и предполагаемое нами) участие ее в патогенезе послеоперационных осложнений, как у детей, так и взрослых, до недавнего времени не изучалось.

________________________________________________________

º Более подробную информацию о ЭА можно найти в обобщающей статье «Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных» [98].

 

 

1.6. Эндотоксиновая агрессия в постнатальном периоде жизни

 

В научной литературе имеется давно устоявшееся мнение (без какой-либо серьезной фактической базы) о том, что плацента надежно защищает плод от проникновения в его гемоциркуляцию бактерий и продуктов их метаболизма и/или распада. Между тем, докторантом (Н.И. Ахминой) [7,87] и аспирантом (Ю.Ф. Бельчик) [14] Института общей и клинической патологии КДО РАЕН были получены факты, свидетельствующие об обратном. Изучение мазков крови доношенных новорожденных детей при помощи аффинноочищенных антител к ГЛП, меченных пероксидазой (ЛПС-тест-ИФА), обнаружило присутствие в общей гемоциркуляции детей ЛПС-позитивных ПЯЛ уже в первые 15-20 минут жизни, т.е. в то время, когда кишечник еще стерилен. Это может свидетельствовать лишь о том, что плацентарный барьер для ЭТ проходим и циркулирующий в общем крово-токе ЛПС матери участвует в физиологии плода. К сожалению, эти исследования не были продолжены и мы включили их в план НИР Института на период 2006-2010 г.г. Мы полагаем, что они «прольют свет» на доселе неизвестные стороны физиологии внутриутробного периода жизни и, возможно, прояснят предполагаемую нами роль ЭТ в патогенезе невынашиваемой беременности и патологии плода.

С собственным кишечным ЛПС новорожденный впервые встречается (на уровне целого организма) уже в первые часы постнатального периода жизни, что, по-видимому, происходит по мере заселения его кишечника грамотрицательной микрофлорой. Развитие ранних реакций адаптации у новорожденного сопровождается 5-10-ти кратным повышением (по сравнению с физиологической нормой взрослого человека) концентрации ЛПС в плазме крови и прогрессирующим снижением активности гуморального звена АЭИ на протяжении первых трех суток жизни [83,95], что может свидетельствовать о наличии у ребенка подострой ЭА. При благоприятном течении уровень плазменного ЭТ достаточно быстро (к третьим суткам) приближается к нормативным показателям, а показатели АЭИ возрастают и вскоре превышают изначальные в 2-3 раза [83]. В противном случае у доношенных новорожденных детей развиваются гнойно-воспалительные заболевания (чаще всего пневмонии) или сепсис [78]. Весьма интересным представляется и сам факт способности организма новорожденного к весьма интенсивному антителогенезу, вопреки общепринятому мнению о незрелости иммунной системы в этом возрасте [7]. Вполне возможно, что это распространяется исключительно на ЛПС, поскольку его роль в физиологии плода представляется нам весьма и весьма вероятной.

В последнее время большое внимание уделяется так называемому «анти-фосфолипидному синдрому» (АФС), включающему в себя рецидивирующие тромбозы, невынашивание плода, тромбоцитопению и наличие в общем кровотоке циркулирующих антифосфолипидных антител (АФЛА) [79,81]. Мишенью для этих АТ могут являться белки, регулирующие коагуляционный каскад: протеин-С, протеин–S, тромбомодулин, экспрес-сирующийся на мембране эндотелиальных клеток. Клинические проявления АФС чрезвычайно разнообразны, от локальных артерио-венозных тромбозов до катастрофических, с развитием ДВС- синдрома, респираторного дистрес-синдрома, острой почечной и надпочечниковой недостаточности, тромбозом крупных соcудов, нередко приводящих к летальному исходу. Антифосфолипидные иммуноглобулины G уменьшают уровни плацентарного белка-антикоагулянта (аннексин -V), что приводит к тромбозу сосудов плаценты и, как следствие, прерыванию беременности, привычному невынашиванию плода, неразвивающейся беременности или задержке внутриутробного развития плода, вплоть до антенатальной гибели [75]. У новорожденных при молниеносной пурпуре – остром, смертельном синдроме быстро прогрессирующего геморрагического некроза кожи в результате тромбоза сосудов кожи, протеин С и S не обнаруживаются. Причины возникновения АФС до недавнего времени оставались неизвестными. В 1987 году впервые был высказан тезис о возможной роли кишечного ЛПС в патогенезе гестозов и эклампсии [93], столь часто сопровождающих АФС. Последующие исследования в этом направлении подтвердили это предположение [7,35,79], а диссертационная работа нашего совместного (с профессором В.А. Таболиным) аспиранта С.И. Лазаревой [35] обнаружила участие ЭА в патогенезе АФС у новорожденных детей.

Весьма интересными представляются и факты, полученные нашей совместной (с РМАПО) аспиранткой Ж. Чабаидзе [86], которая обнаружила, что герпесвирусные инфекции у новорожденных детей развиваются на фоне угнетения гуморального звена АЭИ (концентрация ЛПС в крови, к сожалению не определялась).

Клиническими проявлениями ЭА можно считать и бронхообструктивный синдром, осложняющий ОРВИ у детей, и респираторный дистрес-синдром. Патогенный эффект ЭА при этом реализуется, главным образом, посредством ЛПС-активированных ПЯЛ, количество которых увеличивается в 4-6 раз [4,5,95]. В случае гиперактивации ПЯЛ, последние приобретают аутоагрессивную направленность и повреждают близлежащие паренхиматозные и стромальные элементы бронхолегочной системы. В результате развивается респираторный дистресс-синдром. В патогенезе этого синдрома немаловажная роль принадлежит также и ЛПС- перегруженным альвеолярным макрофагам [95, 100].

К сожалению, вышеприведенной патологией ограничивается круг заболеваний детского возраста, патогенез которых представилось возможным изучать в нашем Институте за истекший период времени (совместно с РГМУ, РМАПО и КГМУ). Однако, полученные данные свидетельствуют о важной универсальной роли ЭА в механизмах развития заболеваний и синдромов у детей и требуют дальнейших исследований в этом направлении.

 

1.7. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе ДВС-синдрома

Современное представление механизма свертывания крови основано на концепции ферментативного каскада, которая явилась итогом развития теории А.А. Шмидта [119] и теории непрерывного физиологического внутрисосудистого микросвертывания крови Д.М. Зубаирова [27]. Предполагается, что жидкое состояние крови сохраняется, несмотря на постоянную ограниченную активацию ферментов свертывающей системы крови, обеспечивающую надежный гемостаз [25,124]. Ключевыми реакциями, вызывающими гемокоагуляцию, являются, во-первых, активация VII фактора (ф.) тканевым тромбопластином, во-вторых, контактная активация XII ф., в третьих, реакция тромбоцитов, которые в некоторых отношениях с ними связаны (адгезия, агрегация, реакция освобождения) [41]. Современная концепция пришла к признанию того, что свертывание крови инициируется тканевым фактором, который, экспрессируясь после повреждения стенки кровеносного сосуда, образует комплекс с ф.VII, циркулирующим в крови, и превращает последний в его активную форму - ф.VIIa [27]. При неповрежденном эндотелии они отделены друг от друга. Но даже в результате физиологической травматизации сосудов, например, при изменении давления в нем этот барьер постоянно в каких-то местах нарушается. В месте повреждения обнажается субэндотелиальный слой, что сопровождается активацией XII фактора крови, а также адгезией и агрегацией тромбоцитов, происходит локальное свертывание крови. Образовавшийся сгусток фибрина на время, необходимое для окончательного восстановления сосудистой стенки, прикрывает дефект. Чтобы отложения фибрина в процессе непрерывного свертывания крови не закупорили просвет сосудов, в противовес этому процессу, существует биохимический шомпол - фибринолитическая система с большой потенциальной активностью [27]. Динамическое состояние системы гемостаза, которое включает его постоянную физиологическую микроактивацию, обеспечивает высокую мобильность и способность системы к быстрому реагированию на изменения внешних и внутренних условий переходом в качественно новое состояние – гипер- или гипокоагуляцию [27,104]. Другими словами, при патологических процессах интенсивность фибринообразования значительно увеличивается, нарушая баланс между свертывающей и фибринолитической системами. Нарушение взаимодействия этих процессов может вызвать, с одной стороны, кровоточивость, а с другой – тромбозы и эмболии [27].

Учитывая исключительную биологическую активность ЭТ, логично предположить, что в инициации всех описанных выше процессов как в норме, так и при развитии ДВС крови ведущая роль вполне может принадлежать ЛПС. В нормальных условия ЭТ, выполняя функцию адаптации организма к постоянно изменяющимся условиям внутренней и внешней среды, поддерживает все его системы, в том числе и гемостаз, а, следовательно, и все системы принимающие участие в его регуляции, в состоянии постоянного физиологического тонуса [94-99]. При развитии ЭА ЛПС, являясь начальным факторами повреждения эндотелия микрососудов [11,106], вызывает модуляцию секреции эндотелиальными клетками биоактивных веществ: эндотелина-1, С-пептида (CNP), тканевого фактора, аденозина, адреномедулина, цитокинов:ФНО-a, IL-Ib, интерферон-g [103,105,108,123,125,126,129]. Тканевой фактор (тромбопластин), взаимодействуя с кальцием и VII фактором свертывания, образует комплекс, способный к активировать фактор Х. Кроме того, деструкция сосудистого эндотелия обусловливает прямой контакт циркулирующей крови с коллагеном соединительной ткани и приводит к активации XI и ХII факторов свертывания, адгезии и агрегации тромбоцитов [11,101]. Не исключено, что липид А способен непосредственно взаимодействовать с липидным компонентом клеточных мембран (например, тромбоцитов), встраиваться в мембраны и вызывать дезорганизацию их функции [72]. Одновременно активированный фактор Хагемана (следует напомнить, что ЭТ обладает прямой способностью его активировать [111]) вызывает в плазме циркулирующей крови интенсивное образование фермента калликреина из прекалликреина, то есть активацию калликреиновой системы плазмы. Калликреин воздействует на свой главный субстрат, брадикининоген, который высвобождает нонапептид брадикинин - мощный естественный вазодилятатор. Расширение сосудов при росте в плазме крови содержания брадикинина приводит к труднокупируемой артериальной гипотензии. Падение артериального давления ведет к циркуляторной гипоксии, повреждающей эндотелий на периферии, что способствует активации в результате прямого контакта с обнажившимся веществом соединительной ткани неактивированного фактора Хагемана. Еще одним фактором, способствующим развитию ДВС при ЭА, является снижение экспрессии антикоагулянта (протеина С) на эндотелиальных клетках [111]. В поврежден-ном эндотелии отсутствует тромбомодулин, что приводит к дефициту белка С, который является причиной распространения тромбоза и тромбоэмболии. Эффекты повышения тромбогенной активности эндотелиальных, гладкомышечных и адвентициальных клеток сосудистой стенки связаны с повышением цитокинов: ФНО-a, Il-6 и Il-8. Совокупность вышеперечисленных воздействий ЭТ на тканевые и плазменные факторы гемокоагуляции способствует, по мнению большинства авторов, активации свертывающей системы крови и развертыванию тяжелой генерализованной реакции ДВС, проявляющейся в клинике тромбогеморрагическом синдромом (ТГС)[23,26,65]. ЭШ и артериальная гипотензия усиливают ТГС, подавляя очищение печенью крови от активированных факторов свертывания. ДВС при ЭШ ведет к отложению фибрина на всем протяжении сосудистого русла, что приводит к очагам некроза в органах и ускоряет развитие синдрома полиорганной недостаточности (СПОН).

Таким образом, при ЭА все перечисленные механизмы, в результате которых могут возникать множественные повреждения эндотелиальных клеток центральных и периферических сосудов, приводят к нарушению гемостаза и развитию ДВС-синдрома.

 

1.8.Механизмы патогенного действия эндотоксиновой агрессии

 

Среди клеточных систем особое место в реализации патогенного действия ЭА принадлежит ПЯЛ, которые под воздействием избытка ЛПС в кровотоке освобождают лизосомальные ферменты и свободные радикалы кислорода, обусловливая вторичную альтерацию близлежащих стромальных и паренхиматозных клеток. Эта способность ЭТ реализуется как за счет прямого действия на ПЯЛ, так и через действие самых разнообразных медиаторов[38,72,95]. Неспецифическое взаимодействие гидрофобных структур ЛПС с мембранными компонентами клеток зависит от появления под действием ЭТ и содержания на поверхности эндотелиальных клеток и ПЯЛ эндотелиально - лейкоцитарных адгезивных молекул (ELAM) [102]. В опытах на кроликах in vivo установлено, что воздействие ЛПС на эндотелий происходит также за счет общей бета-цепи интегринов на поверхности гранулоцитов. Интегрины (ELAM-1, ELAM-2) осуществляют стойкое прикрепление ПЯЛ к эндотелию[102]. Второй вид взаимодействия ЭТ с лейкоцитами реализуется опосредованно рецепторного белка СД18. Третий вид взаимодействия ЛПС с ПЯЛ происходит при формировании комплекса с LBP-белком (lipopolysaccharide binding protein) плазмы крови с последующим образованием комплекса с поверхностным клеточным рецептором СД14, тем самым стимулируя продукцию цитокинов ФНО-a и IL-1 эндотелиальными клетками и моноцитами. Четвертой особенностью взаимодействия ЭТ с лейкоцитами является Fc-зависимое связывание комплекса ЛПС-антитело с Fc-рецептором на поверхности фагоцита. Последний вид взаимодействия приводит к фагоцитозу и инактивации ЭТ [38]. После введения кроликам ЛПС в дозе 0,25 мг ЭТ обнаруживается через 1-1,5 часа на 40% циркулирующих ПЯЛ [60]. При этом они не разрушаются, как это было принято считать ранее, а перераспределяются в микроциркуляторном русле органов и тканей. В мазках периферической крови практически здоровых людей определяется от 3-х до 8% ЛПС - позитивных ПЯЛ [38].

Возможен еще один механизм действия ЭТ на эндотелий. На поверхности клеток эндотелия находится фибронектин, который играет важную роль во взаимодействии клетка-клетка и в прикреплении эндотелиальной клетки к субэндотелиальному слою [120]. При ЭА фибронектин плазмы может разрушаться лейкоцитарными протеазами и расходоваться в качестве опсонина, что может приводить к десквамации эндотелиальных клеток. После введения ЛПС клетки эндотелия обнаруживаются в кровотоке 88 % подопытных животных, тогда как до введения ЭТ они обнаруживаются только у 12% здоровых животных.

Таким образом, в механизмах реализации патогенного действия ЭА важная роль принадлежит ПЯЛ, которые при прогрессирующем течении ЭА определяют классическую морфологическую картину SIRS с патогномоничными для нее маргинальным лейкостазом и альтеративными изменениями сосудистой стенки [98,99]. Другой, очень важной для реализации патогенного действия ЭА является макрофагальная система (в первую очередь печени и легких), которая под воздействием избытка ЛПС в общем кровотоке обусловливает гиперпродукцию цитокинов (в первую очередь ФНО-а, IL-1, IL-6), что может быть причиной возникновения «медиаторного хаоса» и, как следствие, нарушения процессов межклеточного взаимодействия [72].

В механизмах реализации патогенного действия ЭА участвуют и мно-гочисленные гуморальные факторы и системы: кинина, комплемента, пропердина, гемостаза, иммунитета и др. Благоприятствует патогенному эффекту ЭА дефицит белковых и липопротеидных факторов крови. В первую очередь это касается альбумина и липопротеидов высокой удельной плотности (ЛПВП). Комплексирование с последними наполовину снижает токсичность и пирогенность ЛПС в течение нескольких минут после его в/венного введения [6,127] при сохраняющейся адьювантной функции. Комплексы Эт с ЛПВП могут циркулировать в системном кровотоке в течение 6-24 часов и постепенно поглощаться тканями, и выводиться из организма. В противоположность этим суждениям, некоторые исследователи считают, что ЛПВП является временными носителями ЛПС, освобождая его в плазму в неизмененном виде. Способствовать проявлению токсичных свойств избытка ЭТ в системном кровотоке может и дефицит иных ЛПС-связывающих гуморальных факторов, к числу которых относятся острофазные белки, вырабатываемые печенью: альфа-антитрипсин, альфа-1 кислый гликопротеин, амилоид А и Р, антитромбин-III, С-реактивный белок, ингибитор С-1 эстеразы, альбумин и С3-компонент комплемента, церуплазмин, трансферрин, гаптоглобулин, оросомукоид, плазминоген [116]. Дефицит анти-ГЛП и иных факторов антиэндотоксиновой защиты может быть причиной развития ЭА и при относительно невысоких концентрациях ЛПС в общем кровотоке [95,96]. Чрезвычайно важными для понимания механизмов патогенного действия ЭА являются исследования зарубежных авторов последних лет, результаты которых были обобщены в обзоре Р.Меджитова и Р.Джановея [43]. Они достаточно убедительно доказывают важейшую роль ЭТ в активации врожденного иммунитета и, как следствие, - адаптивного, который «работает» без разбора, как против чужих, так и своих антигенов. Таким образом, становится понятным почему в механизмах повреждающего действия ЭА присутствует аутоиммунная составляющая. Эти исследования лишний раз подтверждают универсальную роль ЭА в патогенезе заболеваний и синдромов, постулированную нами еще в 1988-1993 г.г. [94,97].

Вышеизложенное является свидетельством того, что патогенный эффект избытка ЭТ в общем кровотоке на уровне целого организма реализуется как за счет прямого повреждающего действия ЛПС, так и опосредовано через различные клеточные, медиаторные и гуморальные системы.

1.9. Заключение по главе

Таким образом, проблема послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза несмотря на многолетнее изучение и совершенствование методов диагностики и лечения до сих пор остается не решенной. Перспектива наметилась в начале 90-х годов прошлого столетия с появлением эндотоксиновой теории физиологии патологии человека [94,95], рассматривающей эти патологические процессы как клинические манифесты ЭА. Анализ литературных данных показал, что ЭА может лежать в основе патогенеза многих патологических состояний, а также нарушений в системе гемостаз а [45,46,50,55,56], включая и ДВС- синдром [48,54]. Часть из этих данных получила доказательство в результате экспериментальных исследований, часть - по результатам клинической практики. Терапия, дополненная “антиэндотоксиновой составляющей” приводила к достоверному снижению уровня ЭТ, повышению концентрации антиэндотоксиновых АТ и снижению количества осложнений и рецидивов. Тем не менее, в литературе недостаточно, с нашей точки зрения, освещены вопросы значения ЭТ в педиатрической практике, а также отсутствуют данные о комплексных исследованиях, доказывающих участие ЭТ в нарушениях в системе гемостаза и других послеоперационных осложнениях у детей. Все это позволило считать целесообразным проведение комплекса исследований в этом направлении при хирургической патологии у детей.

 

Глава 2 Особенности клинико-лабораторной картины и состояния гемостаза у детей с хирургической патологией

 

В конце 80-х, начале 90-х годов прошлого столетия нас заинтересовали желудочно-кишечные кровотечения, которые нередко можно было наблюдать в послеоперационном периоде у детей с различной хирургической патологией. Язвенный анамнез у этих больных отсутствовал, а при эзофагогастроскопии или колоноскопии источниками его оказывались эрозии и язвы различной локализации: пищевод, желудок, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка. Кроме того, у этих больных наблюдалась повышенная кровоточивость тканей во время операции, кровотечения из швов анастомоза, а также геморрагическое отделяемое из брюшной полости по дренажам, повышенная кровоточивость из мест инъекций и гематомы подкожной клетчатки в области лапаротомии. Пытаясь понять истинную причину этих осложнений и изучая данные морфологического исследования в случаях летального исхода, мы всегда становились свидетелями трагедии, о причине которой красноречиво говорили признаки диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в гистологических препаратах различных органов.

Предположив, что причиной этих осложнений может быть ЭТ кишечной микрофлоры, и пытаясь объяснить их с позиций эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека [95], мы провели обследование 254 детей (145 мальчиков и 109 девочек) в возрасте от 3 месяцев до 15 лет, у которых в послеоперационном периоде имелись те или иные осложнения. Пациентов раннего возраста было 12,5 %, дошкольного возраста – 27,7 %, младшего школьного – 35,1 % и старшего школьного возраста – 24,7 %. Большую часть и них - 156 (61,4%) составили дети с экстренной хирургической патологией: острым аппендицитом (83), инвагинацией кишечника (15), спаечной кишечной непроходимостью (14), дивертикулом Меккеля (8), тупой травмой живота с повреждением паренхиматозных и

полых органов (24), патологией гениталий у девочек (12). Преобладали дети, у которых основное заболевание осложнилось перитонитом. Именно у них мы чаще всего наблюдали геморрагический синдром.

Тем не менее, в план обследования были включены еще 43 пациента с обструктивным гидронефрозом, с пузырно-мочеточниковым рефлюксом, нефроптозом, и 55 детей с “плановой” хирургической патологией: пупочной (20) и паховой грыжей (16), грыжей белой линии живота (9), водянкой оболочек яичка и семенного канатика (4), фимозом (2), варикоцеле (4). У части этих больных нам также приходилось наблюдать послеоперационные осложнения в виде макрогематурии, повышенной кровоточивости мягких тканей, необъяснимых с хирургических позиций, длительный выход из постнаркозной депрессии, сопровождавшейся гипертермией и рвотой.

Клинико-лабораторные исследования и изучение гемостаза проводились в период с 1988 по 2004 год на клинической базе Московского государственного медико-стоматологического университета - Измайловской детской городской клинической больнице (г. Москва), а исследования эндотоксин-антиэндотоксиновой системы - в Институте Общей и клинической патологии КДО РАЕН (г. Москва).

 

2.1. «Плановая» хирургическая патология

Исследование системы гемостаза с самого начала проводилось у детей с ургентной абдоминальной и “плановой” хирургической патологией. Последние (55) первоначально расценивались как контрольная группа (I группа, табл.1), однако, при более тщательном изучении клинической картины, у части этих детей также были выявлены послеоперационные осложнения, о чем будет сказано ниже. При госпитализации же общее состояние всех пациентов было удовлетворительным, температура, анализы крови и мочи (табл. 2 и 3) не отличались от нормативных. Все они были осмотрены педиатром. Контакты с инфекционными больными, а также кровоточивость и тромбозы в анамнезе у них и их родственников были исключены. Оперативные вмешательства отличались непродолжительностью, малой травматичностью и производились под масочным наркозом.

Состояние гемостаза оценивалось с помощью самопишущего электрокоагулографа Н-334 ПО «Краснодарского завода ЗИП». Предпочтение было отдано электрокоагулограмме (ЭкоГ) потому, что этот метод не требует больших материальных затрат, может проводиться в динамике у постели больного, в любое время и в любом количестве, позволяя своевременно осуществлять коррекцию выявленных нарушений. Показатели ЭкоГ, полученные у детей с гладким течением послеоперационного периода использовались в качестве нормативных (рис.4): Т1=211±6,9сек. - время, соответствующее первой фазе свертывания крови – времени образования тромбина, которое определяется соотношением про- и антикоагулянтов; Т2=343±15сек. - время образования фибрина под воздействием тромбина (зависит от количества тромбоцитов и фибриногена); Т=551±14cек. - время всех фаз свертывания крови – хронометрическая коагуляция; Аm=3,39±0,1у.е.- максимальная амплитуда- показатель гематокрита; Ао=0,4±0,03 у.е.- минимальная амплитуда - структурная коагуляция, характеризующая плотность сгустка, способность его противостоять фибринолизу, зависящую от количества и качества тромбоцитов,

Т1

 

Аm

T2

Ао А1 ФА

Т Т3

Рис. 4 Схема нормальной электрокоагулограммы

 

фибриногена; а также А1=0,78±0,01у.е. – амплитуда через 10 минут от начала ретракции и фибринолиза. Амплитуды соответствуют электропроводимости крови и представлены в условных единицах. Кроме того, Т3=0 сек. – время ретракции сгустка и начала фибринолиза, и ФА=23±2,1% –показатель фибринолитической активности, выраженный в процентах (ФА=А1 х 100% : Am, по Л.Ф. Коблову [31]). Кровь у всех детей забирали по общепринятой методике натощак, перед операцией и после нее, на 3-5 сутки после операции и при выписке пациентов домой.

Параллельно с электрокоагулографией, состояние свертывающей и противосвертывающей систем крови изучалось на ФЭК с помощью хромогенных субстратов (ХС) фирмы “Cabi diagnostic“. В денсеновских единицах определялся уровень калликреина- 0,007, факторов Ха-0,008, фактора II-0,33, тромбина, 3 фактора тромбоцитов (3ф.tr)-0,64, фактора Виллебранда-0,8, трипсина-0,27, антитромбина III (АТ-III)-0,092, свободного гепарина-0,1, плазмина- 0,003, урокиназы плазмы-0,002. Кроме этого, определяли количество тромбоцитов, время кровотечения, свертывания цельной крови и ретракции кровяного сгустка.

 

Таблица № 1. Показатели системы гемостаза у детей с «плановой» и ургентной абдоминальной хирургической патологией

 

Показатели	Норма	I группа n=30	II группа n=43	III группа n=39	Р
Время свертывания цельной крови /мин/	6 -9	*8± 0,2	*7± 0,5	5± 0,4	0,001
Время рекальцифи- кации плазмы/сек/	60 - 90	*70± 10	*60± 12	*52± 7	0,5
Фибриноген / г/л /	2,0 – 4,0	*3,0± 0,8	*4,0±0,4	*4,7± 0,3	0,5
3 ф. Tr / DE /	0,93± 0,01	*0,9± 0,1	*1,04± 0,4	*1,16± 0,4	0,001
Тромбин / DE /	до 0,48	0,01± 0,001	0,04± 0,001	0,1± 0,004	0,001
Трипсин / DE /	0,06	0,056± 0,001	0,064± 0,001	0,07± 0,001	0,001
Ф Xa / DE /	0,008	0,01± 0,001	0,04± 0,001	0,007± 0,002	0,001
АТ-III / DE /	0,092	0,088± 0,01	0,05± 0,001	0,035± 0,001	0,001
Св. гепарин / DE /	0,1	0,09± 0,0015	0,06± 0,001	0,05± 0,0015	0,001
Калликреин / DE /	0,007	0,007± 0,001	0,01± 0,001	0,017± 0,001	0,001
Урокиназа / DE /	0,002	0,01± 0,001	0,1± 0,0015	0,04± 0,001	0,001
Плазмин / DE /	0,003	*0,01± 0,004	*0,015± 0,001	0,09± 0,001	0,001
Фактор Виллебранда / DE /	0,8	1,1 ± 0,1	1,4 ± 0,04	2,17± 0,1	0,001

* - Недостоверно

 

Уже перед операцией у детей с “плановой” хирургической патологией (I группа) по данным коагулограммы (табл. 1) отмечалась активация плазменного звена гемостаза, однако, с полной компенсацией последнего антикоагулянтной активностью. Это подтверждалось и данными ЭкоГ. У большинства пациентов наблюдалась незначительно выраженная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция, компенсированная фибринолизом (рис.5а): уменьшение времени Т1,Т2 и Т, амплитуды Ао и увеличение ФА при Т3 близком к 0). Оперативные вмешательства существенных изменений в коагулограмму не вносили. На ЭкоГ определялась либо компенсированная, либо субкомпенсированная гиперкоагуляция (рис.5б: уменьшение амплитуды Ао, увеличение времени Т3 и уменьшение ФА). Послеоперационный период у этих детей протекал

гладко, коррекции гемостаза не требовалось, все они были выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

Т1

Т2

 

а. Ао ФА

Т

б. ФА

 

Т3

Рис. 5 ЭкоГ у детей с “плановой” хирургической патологией I (контрольная группа): а. до операции- компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=205+7,0сек.; Т2= 340+ 14 сек.; Т= 545 + 16сек.; Ао= 0,3+0,02 у.е.; ФА=29+3,5%*; б. после операции – субкомпенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=222+11сек.; Т2= 350+15сек; Т= 573+14,5сек.; Ао = 0,2+0,03 у.е.; Т3= 95 сек; ФА=17,5+2,1 % * (* - р< 0,05).

 

2.2. Острая хирургическая патология

Дети с острой абдоминальной хирургической патологией в зависимости от общего состояния, данных клинического и лабораторных методов исследования, проводившегося лечения и особенностей течения послеоперационного периода были разделены на две группы (II-я и III-я табл.2). Контрольная, I группа, была представлена той частью детей с “плановой” хирургической патологией (30), у которых послеоперационный период протекал без осложнений.

Таблица № 2 Распределение больных в зависимости от количества и тяжести общего состояния

	Абc.число	%	Общее состояние	Температура
I группа	30	18	Удовлетворительное	36,6± 0,3** *
II группа	82	49	Средней тяжести	37,5± 0,1** *
III группа	55	33	Тяжелое	38,9± 0,3*

*- Различия достоверны р < 0,001; **-Различия достоверны р< 0,05

Дети II-й группы (82) поступали в стационар с острым деструктивным аппендицитом, дивертикулом Меккеля, острой спаечной непроходимостью желудочно-кишечного тракта, инвагинацией кишечника, тупой травмой живота. Давность заболевания, как правило, не превышала двух суток, а у детей с непроходимостью желудочно-кишечного тракта – 12 часов. Общее состояние при поступлении, обусловленное умеренно выраженными явлениями интоксикации и эксикоза, расценивалось как среднетяжелое. Темпера-тура субфебрильная. В периферической крови определялось повышенное вдвое количество лейкоцитов (табл.3). Учитывая вышеперечисленное, операция производилась после предоперационной подготовки, под эндотрахеальным наркозом и заключалась или в удалении очага воспаления, или в дезинвагинации, или в разделении единичных спаек, вызывавших непроходимость кишечника. Послеоперационный период протекал сравнительно гладко, без опасных для жизни осложнений. Все дети этой группы в обычные сроки выписаны домой в удовлетворительном состоянии.

У 55 детей третьей группы была такая же патология, как и во второй, но с осложненным течением послеоперационного периода. Поступали они в стационар, спустя двое и более суток от начала заболевания в тяжелом или крайне тяжелом состоянии. При этом обращали на себя внимание гипертермия до 39^оС. и выше, снижение общего количества лейкоцитов периферической крови с тенденцией к преобладанию молодых форм. Лабораторные данные пациентов обеих групп представлены в таблицах 3-6.

Оперативные вмешательства производились под эндотрахеальным наркозом, были довольно продолжительными и травматичными из-за выраженного воспалительного процесса, обусловленного или инфекцией, или странгуляцией, или травмой органов брюшной полости; а также спаечного процесса, как заключительного этапа воспаления. Более длительный послеоперационный период протекал у этих больных с осложнениями в виде разлитого перитонита, межпетлевых абсцессов или инфильтратов брюшной полости, несостоятельности швов анастомоза, пневмонии, реактивного панкреатита, стойкого пареза кишечника, острой спаечной непроходимости кишечника, воспаления в области послеоперационных швов. В подавляющем большинстве случаев операции заканчивались дренированием брюшной полости по А.И. Генералову (дренажная трубка в малый таз).

У трех пациентов этой группы основное заболевание развилось на неблагоприятном фоне. В одном случае это была цитомегаловирусная инфекция, сопутствовавшая инвагинации кишечника, в двух других – перфорации сигмовидной кишки и гангренозно-перфоративному аппендициту, разлитому перитониту, предшествовала респираторно-вирусная инфекция. У всех трех пациентов основное заболевание осложнилось сепсисом с летальным исходом.

Остальные дети этой группы, несмотря на длительный и тяжело протекавший послеоперационный период, были выписаны домой в удовлетворительном состоянии. Однако, для большинства из них лечение на этом не закончилось, и они в разные сроки после выписки из стационара поступали вторично. Причиной для повторной госпитализации у них послужили спаечная болезнь, синдром короткой кишки, обострение гастродуоденита, геморрагического гастрита, реактивного панкреатита, дискинезия желчевыводящих путей, инфильтрат брюшной полости, острая спаечная непроходимость кишечника.

Таблица № 3 Показатели клинического анализа крови у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	Hb г/л	Эритр. х1012/л	Tромбоц. х 10 9/л	Лейкоцитх 10 9/л	Метамиел.	П %
Норма	145 ± 15	4,5± 0,5	3,25 ± 0,25	6,25 ± 2,25	0	3,5± 2,5
I группа	139± 2,9	4,9± 0,1**	2,7 ± 0,1* **	5,6 ± 0,2**	0**	2,3± 0,7**
II группа	121+2,2	4,0 + 0,08	3,1 + 0,2 **	14,0+ 0,7* **	1,6+0,001* **	16,7+2,1* **
III группа	121+3,6	3,9+0,01* **	2,2+0,1 * **	8,65+ 0,33 **	12,4 + 0,8* **	34,1+2,6* **

Таблица № 3 (Продолжение)

	С %	Э %	Б %	Лимф. %	Мон. %	СОЭ мм/час
Норма	59,5 ± 12,5	2,75 ± 2,2	0,5 ± 0,5	28 ± 9	7,0 ± 4,0	8,5 ± 6,5
I группа	47,1 ± 2,5**	3,5 ± 1,7**	0,35 ±0,05**	40,5± 2,9**	6,8 ± 0,7**	5,3 ± 1,4**
II группа	58,3 + 2,5**	1,7 + 0,1**	0,1+0,001**	15,4+1,* **	5,4 + 0,4**	18,8 +1,7* **
III группа	32,1 + 3,6* **	17,5+0,01* **	0 * **	16,2 + 1,5*	7,7 + 0,6**	30,6+2,3* **

* - Разница с нормативным показателем достоверна р< 0,001

** - Разница показателей между группами достоверна р<0,001

Таблица № 4 Показатели клинического анализа мочи у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	Отн. Плотн.	Белок г/л	Сахар ммоль/л	Лейк. п/зр	Эритр не изм. п/зр	Цилиндр. п/зр
Норма	1,016 ± 0,009	0	0	2,0 ± 1,0	0	0
I группа	1,014 ± 0,001	0	0	2,0± 1,0**	0**	0 **
II группа	1,017 ± 0,005	0,1±0,001**	0	7,4±1,* **	5,9±0,6***	8,1± 2,2
IIIгруппа	1,022 ± 0,008	0,5 ± 0,1**	0	18,5±4***	11,2± 6,5*	4,8±1,7 ***

* - Разница с нормативным показателем достоверна р<0,001

** - Разница показателей между группами достоверна p<0,001

 

Таблица № 5 Показатели биохимического анализа крови у детей хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	общ. белок г/л	Общ.билируб. мкмоль/л	Алат Ед/л	Асат Ед/л	Креатинин мкмоль/л
Норма	70,5 ± 16,5	9,3 ± 7,8	23,0 ± 17,0	25,5 ± 19,5	67,0 ± 23,0
I группа	74,1 ± 0,6 *	8,0 ± 3,2 *	11,5 ± 5,1 *	21,0 ± 7,0	48,2 ± 4,3 *
II группа	62,3 ± 0,9 *	11,5 ± 1,1	13,5 ± 5,5	22,5 ± 1,5 *	53,4 ± 2,1 *
III группа	52,0 ± 1,7 *	15,0 ± 1,8 *	48,2 ± 18,3 *	92,4 ± 2,5 *	79,5 ± 11,5 *

Таблица № 5 (продолжение)

	Мочевина ммоль/л	Амилаза Ед/л	Калий ммоль/л	Натрий ммоль/л	Кальций ммоль/л	Глюкоза ммоль/л
Норма	4,9 ± 3,4	115± 105	5,0 ± 1,0	150 ± 10,0	1,15 ± 0,15	4,7 ± 1,4
I группа	3,9 ± 0,3 *	68 ± 5,2	4,7 ± 1,15*	147 ± 3,7 *	1,05 ± 0,15	5,8 ± 0,3*
II группа	4,8 ± 0,2 *	56,6± 6,5 *	4,8 ± 0,1*	149 ± 3,1*	1,28 ± 0,01*	5,9 ± 0,3 *
III группа	7,1 ± 0,5 *	104 ± 7,3 *	4,0 ± 0,3*	130 ± 1,7*	0,98 ± 0, 09*	6,8 ± 0,5 *

 

* - Разница показателей между группами достоверна p<0,001

 

Таблица № 6 Показатели кислотно-щелочного состояния у детей с хирургической патологией в зависимости от тяжести заболевания (Нормативные показатели по Р.А. Мейтиной)

 

	PH	рСO2 мм.рт.ст.	РO2 мм. рт.ст.	АВЕ ммоль/л
Норма	7,410 ± 0,03	34,6 ± 0,7	90 ± 10	2 ± 0,2
I группа	7,400 ± 0,03*	34,2 ± 1,1*	88 ± 6,4	1,9 ± 0,1*
II группа	7,331 ± 0,02 *	39,8 ± 2,3*	96,0 ± 7,5 *	-4,8 ± 0,6 *
III группа	7,301 ± 0,03 *	38,3 ± 0,8	75,3 ± 1,3 *	-7,1 ± 0,4 *

 

*- Разница показателей между группами достоверна p<0,001

Состояние гемостаза определялось методом электрокоагулографии и хромогенных субстратов. Результаты последнего представлены в таблице 1.

У детей второй группы (38,4%) в 1-е сутки после операции наблюдалась значительная активация 3 фактора тромбоцитов (в 3 – 4 раза), сочетавшаяся со снижением АТ-III и свободного гепарина. Прогностически неблагоприятным являлось снижение уровня урокиназы или сохранение его в пределах нормы (табл.1). Изменениям в коагулограмме соответствовали электрокоагулографические показатели, которые были тем значительнее, чем глубже были воспалительные изменения, вследствие основного заболевания, и чем более обширным было хирургическое вмешательство. Более или менее выраженные хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (рис.6а: уменьшение Т1,Т2,Т и амплитуды Ао до нуля) сочетались с признаками начинающегося истощения антикоагулянтного звена и фибринолитической активности (рис.6а: увеличение Т3 и уменьшение ФА до нуля). Однако, эти изменения были не настолько глубокими, что для коррекции гемостаза у этих больных оказалась достаточной нормализация объема циркулирующей крови и кислотно-щелочного состояния. И лишь в исключительных случаях (имеется в виду начальный период исследования), когда к началу 3-их суток послеоперационного периода нормализации гемостаза не наступало (рис.6 б - хронометрическая гипокоагуляция в сочетании с субкомпенсированной структурной гиперкоагуляцией - разнонаправленность процессов, характерная для ДВС-II), проводимую терапию приходилось дополнять

 

а. Т А0 Т3 ФА

Т1

Т2

б. Ао ФА

Т Т3

Рис.6 ЭкоГ больных второй группы после операции: а.- некомпенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция: Т1=151±13сек; Т2=147±17сек; Т=298±24сек.*.;Ао=0у.е.; Т3=∞; ФА=0%; б -.хронометрическая гипокоагуляция и субкомпенсированная структурная гиперкоагуляция с тенденцией к гипокоагуляции: Т1=243±11сек; Т2=455±17сек; Т=699±13сек*; Ао=0у.е; Т3=915±54сек; ФА=12±2,3% .

(* - р < 0,001)

 

введением свежезамороженной плазмы (как источника A-III), альбумина (как гипокоагулянта), дицинона и гепарина в возрастных дозировках, руководствуясь данными ЭКоГ. После такой терапии, как правило, появлялась тенденция к сбалансированности гемостаза. Признаки ДВС отсутствовали. Компенсация гемостаза по данным коагулограммы наступала на 5-е сутки. Клиническая эффективность от совместного переливания факторов, обладающих прокоагулянтными и антикоагулянтными свойствами, a priori свидетельствовала об одновременном истощении как свертывающей, так и противосвертывающей систем крови.

Наиболее выраженный дисбаланс в свертывающей и противосвертывающей системах крови наблюдался у детей 3-й группы (34,8%). Уже при первом исследовании у них отмечалась тромбинемия, повышение уровня калликреина, факторов: Ха, IIа, активация 3 фактора тромбоцитов в 4 – 5 раз по сравнению с нормой, в 2 и более раз снижение АТ-III и свободного гепарина, фибриногенемия. Даже повышение урокиназы плазмы в 30–50 раз по сравнению с нормой не приводило у этих детей к полной нормализации лабораторных показателей гемостаза (табл.1). На ЭкоГ определялась хронометрическая гипокоагуляция (увеличение показателей Т1 и Т), обусловленная повышением процесса потребления прокоагулянтов, структурная гиперкоагуляция (резкое уменьшение амплитуды Ао и показателя Т2), свидетельствующая о фибриногенемии, тромбинемии, ускорении формирования сгустка на фоне истощения антикоагулянтного потенциала (рис.7а). Такая сложная разнонаправленность процессов гемокоагуляции, зафиксировать которую возможно только на ЭКоГ, приводила к формированию плотного сгустка на фоне сниженной фибринолитической активности (увеличение Т3 и уменьшение ФА) и способствовала развитию некомпенсированной гиперкоагуляции (ДВС-II), микротромбозам, ведущим к нарушению микроциркуляции и функции органов. Однако, следует заметить, что полного истощения ФА не наступало, хотя по данным ЭкоГ такое впечатление складывалось, так как фибринолиз изображался в виде прямой линии (рис.7а). Это снижение было относительным, возникавшим на фоне

 

Т1

а. А0 ФА

Т Т3

 

б. А0 ФА

Т Т3

А0

в. ФА

Т

Рис. 7 ЭкоГ больных 3-й группы: а. до операции - хронометрическая гипокоагуляция и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=284±19сек ; Т2=288±25сек* ; Т=572±23сек* **; А0=0 ; Т3= ∞ ; ФА=0*; после операции: б-после операции -хронометрическая гипо- и структурная компенсированная гиперкоагуляция или “нормокоагуляция”: Т1=258±22сек; Т2=548±50сек*; Т=806±54сек**; А0=0,3±0,02у.е.; Т3=98±12сек; ФА=23±3,1%*; в .после операции - хронометрическая и структурная некомпенсированная гипокоагуляция:Т1=287±25сек.;Т2=528±45 сек*; Т= 788 ± 41сек*; А0=0,8±0,1у.е; Т3= 0; ФА=44± 3,0% * (*- р< 0,001; **- p<0,05)

 

повышающейся плотности кровяного сгустка. Уменьшение плотности сгустка в послеоперационном периоде, вследствие потребления прокоагулянтов, приводило к возрастанию ФА (рис.7б и в) и появлению кровоточивости тканей. Развернутая клинико-лабораторная картина ДВС-синдрома представлена следующим случаем из практики.

Клинический пример 1

Больной В. 6 мес. (и.б. № 3576). Диагноз при поступлении: Инвагинация кишечника, заворот тонкой кишки. Давность заболевания 22 часа. Произведена дезинвагинация и резекция тонкой кишки в связи с ее нежизнеспособностью. На 9 сутки после операции у ребенка возникли осложнения в виде острой спаечной непроходимости кишечника, перитонита и желудочно-кишечного кровотечения. Тяжелое состояние ребенка было обусловлено выраженной дыхательной и сердечной недостаточностью. Температура 38,8 ^оС. Пульс 160 уд. в минуту. Частота дыхания 38-40 в минуту. АД=95/65 мм. рт.ст. Гемоглобин 88 г/л. Кожные покровы бледные. При диагностической эзофагогастро-дуоденоскопии в своде желудка и на задней стенке его кардиального отдела обнаружены множественные геморрагические эрозии и плоские изъязвления неправильной формы до 0,6 см. Одно из них в связи с активным кровотечением коагулировано и покрыто полимерным клеем. Внутривенно: дицинон, викасол, хлористый кальций, эпсилон-аминокапроновая кислота, прямое переливание крови. В клиническом анализе крови отмечалось снижение общего количества лейкоцитов - 4,0х10^9/л (рис.8), метамиел.-2, П-18, С- 43(индекс регенерации 0,45), Л-25, М-12, а также снижение количества тромбоцитов до 2,27 х 10^9/л. и высокая СОЭ -17мм/час.

Рис.8 Показатели больного В. в период желудочного кровотечения. Отмечается повышение температуры тела (масштаб 1:10); снижение количества лейкоцитов (масштаб 1:1) и увеличение индекса регенерации в 9 раз (отношение количества миелоцитов и палочкоядерных форм к сегментоядерным) - сдвига лейкоцитарной формулы влево (масштаб 1: 0,1).

Коагулограмма этого периода отражала полное истощение антикоагулянтного звена гемостаза: АТ-III-0,005,свободный гепарин-0,004; снижение тромбина -0,003, ф.Ха-0,004, следы фибриногена и фибриноген “B”++++; повышение на этом фоне урокиназы до 0,008 и трипсина до 0,007 и следы плазмина (рис.9).

В обычных тестах кровь не свертывалась. Из желудка в течение дня выделилось до 500 мл. алой крови. При эзофагогастродуоденоскопии выявлен эрозивный гастрит свода желудка. Выраженная кровоточивость из мест инъекций. Состояние ребенка преагональное, дыхание Чейн - Стокса, зрачки умеренно расширены. После проведения компонентной терапии: гемостатической, антикоагулянтной, дезинтоксикационной, нормализации объема циркулирующей крови и кислотно-щелочного состояния (свежезамороженная плазма, альбумин, глюкозо-новокаиновая смесь, гентамицин, антистафилококковый гаммаглобулин, эссенциале, очистительные клизмы, дренирование брюшной полости), гемостаз был компенсирован: тромбин – 0,0231, трипсин – 0,0462, ф. Ха-0,02475, плазмин - 0,000825, АТ -III – 0,03465, свободный гепарин - 0,0264, урокиназа

 

Норма период кровотечения

Рис. 9 Показатели коагулограммы больного В. в период кровотечения. Процесс потребления факторов системы гемостаза выражается в резком снижении как антикоагулянтов [антитромбин-III, свободного гепарина (масштаб 1:0,01)], так и прокоагулянтов [тромбина (масштаб 1:0,1), фибриногена (масштаб 1:1)] и повышении уровня урокиназы (масштаб 1:0,01).

 

0,0561, калликреин - 0,00462, протромбин - 0,194, 3 ф.tr - 2,796, фибриноген – 2,4 г/л (рис.10).Кровотечение прекратилось, уменьшилась интоксикация, состояние ребенка стабилизировалось. Через три недели в удовлетворительном состоянии он был выписан домой.

 

 

Рис.10 Показатели коагулограммы больного В. в момент остановки кровотечения. Увеличение показателей антитромбина–III, свободного гепарина (масштаб 1:0,01),

тромбина (масштаб 1:0,1), фибриногена (масштаб 1:1), урокиназы (масштаб 1:0,01).

 

Таким образом, у ребенка 6 месяцев с длительной странгуляцией тонкой кишки, возникшей вследствие инвагинации и заворота, течение послеоперационного периода осложнилось перитонитом и спаечной кишечной непроходимостью с развернутой клинической и лабораторной картиной диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови на фоне лейкопении (истощения миелоцитарного ростка) и выраженной температурной реакции – косвенных признаков эндогенной интоксикации.

 

У детей, основное заболевание у которых осложнилось грамотрицательным сепсисом (7,7% больных третьей группы), несмотря на то, что в двух случаях гемостаз удалось компенсировать, развился геморрагический синдром: рвота с примесью крови, гематурия, кровотечение из мест инъекции, дренажей, энтеростомы. У всех пациентов отмечались нарушения функции органов, прогрессировал СПОН. Двое из этих больных умерли от легочно-сердечной, а один от печеночно-почечной недостаточности. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о ДВС-синдроме II-III степени: время рекальцификации плазмы 600 сек., фибриноген 1,12 г/л, тромбоциты функционально не определялись, протромбиновый комплекс- следы, свободный гепарин 3 сек., фактор Виллебранда 96%, фибриноген В ++++ (56%), что подтверждалось морфологическими исследованиями.

Ниже приводится один из этих случаев.

Клинический пример 2

Больная К., 13 лет (и.б. № 8902). Диагноз при поступлении: Перфорация полого органа, перитонит, болезнь Виллебранда (фактор VIII – 33%), ожирение III степени, острая респираторно-вирусная инфекция. Давность заболевания более суток. Состояние тяжелое. Температура тела 39,0^о С. Дыхание и сердечная деятельность компенсированы. На обзорной рентгенограмме признаки наличия газа в свободной брюшной полости. В клиническом анализе крови: гемоглобин158 г/л; эритроциты 3,4 х 10 ^12/л; тромбоциты 4,8 х 10 ^9/л; лейкоциты 9,7 х 10 ^9/л; миел.-1; метамиел.-12; П-69; С-6; Л- 8; М-4; СОЭ-37 мм/час; КЩС: рН – 7,200, рСО2- 34,2мм.рт.ст.; АВЕ = - 13ммоль/л; Биохимические показатели крови: белок 64 г/л; Алат – 1,11; Асат-1,2; тимоловая проба 7,4 Ед.; билирубин общ.-15,2 мкмоль/л; глюкоза 4,07 ммоль/л; Показатели коагулограммы: вр. рекальцификации плазмы 110 сек; протромбиновый индекс 80%; фибриноген 2,66 г/л; свободный гепарин 2 сек; фибринолитическая активность 370 минут; ф.XIII 90%; ф.VIII –33%. Произведена лапаротомия, ушивание перфорационного отверстия толстой кишки (0,5см.), дренирование брюшной полости по А.И. Генералову, интубация толстой кишки и санация брюшной полости. В послеоперационном периоде проводилась инфузионная дезинтоксикационная терапия, антибактериальная терапия (кефзол, гарамицин). На 6-е сутки состояние ребенка ухудшилось в связи с нарастающей клиникой перитонита. При диагностической лапароскопии выявлена несостоятельность и кровотечение из кишечного шва. Произведена еюностомия. Продолжена инфузионная терапия, направленная на коррекцию ОЦК, КЩС и гемостаза, дезинтоксикационная и антибактериальная терапия (фортум, амикацин). Однако в последующие две недели состояние больной прогрессивно ухудшалось и в конце этого срока расценивалось как крайней тяжести. Кожные покровы бледные с сероватым оттенком. Частый влажный кашель. Дыхание жесткое с влажными хрипами. Тоны сердца глухие, пульс 121 уд. в минуту, артериальное давление-110/65мм.рт.ст. В клиническом анализе крови обращало на себя внимание снижение количества тромбоцитов до 2,5 х 10^9/л; лейкоцитов до 6,7 х 10^9/л с токсической зернистостью в нейтрофилах и отсутствием палочкоядерных форм: метамиел.-1; миел.-4; П-0; а также С-70, Э-11, Л-10, М-4, СОЭ-35 мм/час., гемоглобин 102 г/л. В клиническом анализе мочи, последняя: светло-желтая, относительная плотность 1030; белок 1,32 г/л; глюкозы нет; лейкоциты 15-20 в п/зр; эритроциты неизмененные рыхло покрывают все поля зрения. Цилиндры зернистые 0-1 в п/зр.; КЩС: рН-7,100, рСО2-27,9мм.рт.ст.; рО2- 50,1мм.рт.ст.; АВЕ= -16,4ммоль/л; Данные коагулограммы, представленные в денсеновских единицах, свидетельствуют о ДВС-II–III: фII¯ – 0,291; 3ф.tr – 0,3495¯; тромбин 0,01; трипсин 0,021¯; фXа – 0,0112; АТ-III – 0,015¯; свободный гепарин 0,012¯; фVIII – 1%¯; фIX – 25,5%¯; фибриноген - следы; Калликреин 0,002¯; Плазмин 0,00375; Урокиназа 0,0255­(рис.11). Время рекальцификации плазмы по Рутбергу 60 сек; Протромбиновый комплекс 50%¯;фактор Виллебранда 98%; агрегация тромбоцитов с ристомицином 1 минута¯, с АДФ – 48 сек.¯; В последующем были проведены еще три лапаротомии по поводу спаечной непроходимости кишечника, кишечного свища и кишечного кровотечения, множественных абсцессов брюшной полости, множественных кишечных свищей. Последняя лапаротомия закончилась лапаростомией. При гистологическом исследовании резецированного участка тонкой кишки №№ 14793-14812 выявлены признаки разлитого гнойно-продуктивного перитонита: резкие циркуляторные расстройства в стенке кишки с очаговыми некрозами слизистой и диффузной лейколимфоцитарной инфильтрацией серозы с отложением фибрина и наличием грануляционной ткани. Проводимой интенсивной терапией: свежезамороженная плазма, эритромасса, прямое переливание крови, мафусол, реополиглюкин, дигоксин, церукал, гепарин, викасол, диоксидин в брюшную полость, гормоны, глюкоза с гордоксом, с контрикалом, с новокаином, иммуноглобулин, фибриноген, криопреципитат, гемостаз был компенсирован (рис.11): ф.II – 0,388-норма; 3ф.tr – 0,466¯; тромбин 0,014; трипсин 0,028; ф. Xа – 0,015; АТ-III – 0,021; свободный гепарин 0,016; ф.VIII- 23%; ф.IX – 255%; фактор Виллебранда 99%; фибриноген 5,5 г/л; фибриноген “В”- +++; калликреин 0,0028; плазмин 0,005­; урокиназа 0,034. Время рекальцификации плазмы по Рутбергу 55 сек. Протромбиновый комплекс 60%­.

Рис.11 Показатели коагулограммы у больной К. до гемостатической терапии и после гемостатической терапии (гемостаз компенсирован) на фоне грамотрицательного сепсиса.

 

Однако, кровотечение из прямой кишки, желудка и лапаростомы продолжалось. Создалось впечатление, что гемостаз вышел из-под контроля или действовала какая-то неучтенная причина. Развилась двухсторонняя пневмония, плеврит, снова перфорация стенки кишки оперативного вмешательства. Состояние ребенка стало агональным. На фоне ИВЛ произошла остановка сердца. Проведенные мероприятия успеха не имели, и была констатирована смерть. Патологоанатомический диагноз. Язвенно-геморрагический колит, эрозивный гастрит. Осложнения основного заболевания: перфорация сигмовидной

кишки, разлитой фибринозно-гнойный перитонит. Сепсис. Гепатоспленомегалия. Острая гиперплазия селезенки. ДВС-синдром: нарушение микроциркуляции со стазами, тромбозами. Двухсторонняя полисегментарная пневмония, левосторонний фибринозно-гнойный плеврит, белковая дистрофия миокарда, жировая дистрофия печени с наличием полости в правой ее доле размером 6х8х5 см. Набухание вещества головного мозга. Заключение: Смерть ребенка, оперированного по поводу перфорации сигмовидной кишки с последующим развитием фибринозно-гнойного перитонита, последовала от септической

интоксикации. Заключение после гистологического исследования. Кишечный сепсис: гепатосплено-мегалия. Токсический гепатит с массивным некрозом печени. Септическая селезенка. Интерстициальный миокардит. Тотальный некронефроз. ДВС-синдром. Двухсторонняя бронхопневмония, полисегментарная, серозно-гнойная. Фибринозно-гнойный плеврит. Пролиферация эпителия мелких и средних бронхов. Набухание вещества головного мозга. Заключение: смерть наступила как от септической интоксикации, так и от легочно-сердечной недостаточности при полисегментарной бронхопневмонии, осложнившей течение ОРВИ.

 

Данный пример свидетельствует о том, что в случае осложнения основного заболевания сепсисом прогностическая ценность показателей коагулограммы и электрокоагулограммы резко падает. Клинически это выражается в прогрессировании геморрагического синдрома, на фоне «сбалансированных» показателей гемостаза. Этот факт, по нашему мнению, указывает на иные механизмы развития геморрагического синдрома, которые в настоящее время не учитываются хирургами. Возможно, что основная роль в этих случаях принадлежит ЭА.

Таким образом, результаты исследования клинико-лабораторных данных и состояния гемостаза у детей с экстренной абдоминальной хирургической патологией убедительно свидетельствуют в пользу ЭТ (липополисахарида!), как единого патогенетического фактора вышеописанных изменений.

 

2.3. Хроническая хирургическая патология

Интерес к исследованию гемостаза у детей (30) с урологической патологией возник в связи с тем, что у некоторых из них можно наблюдать геморрагический синдром в виде микро- и макрогематурии, утяжеляющий течение послеоперационного периода, снижающий результаты проводимого лечения и не находящий объяснения с хирургических позиций. В зависимости от общего состояния при поступлении и результатов рутинных лабораторных методов исследования эти дети были разделены на три группы (табл. 7-10).

В качестве нормативных, как и в предыдущем исследовании, были использованы показатели группы детей с “плановой” хирургической патологией (30).

Таблица№ 7 Показатели клинического анализа крови у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	Hb г/л	Эритр. х 10 12/л	Tромбоц. х 10 9/л	Лейкоцит. х 10 9/л	П %
Норма (n=30)	145 ± 15	4,5 ± 0,5	3,25 ± 2,5	6,25 ± 2,5	3,5 ± 2,5
Iгруппа (n=10)	133 ± 3,5	4,7 ± 0,2	2,5 ± 0,3	7,0 ± 0,4	3,0 ± 0,4**
Iiгруппа (n=11)	125 ± 3,6	4,3 ± 0,2	2,8 ± 0,2	7,0 ± 0,6	2,3 ± 0,3**
IIIгруппа (n=9)	125 ± 5,0	4,4 ± 0,3	2,9 ± 0,5	6,4 ± 0,3	1,0 ± 0,2**

 

 

 

 

 

 

 

Таблица № 7 (Продолжение)

	С %	Э %	Б %	Лимф. %	Мон. %	СОЭмм/ч
Норма(n=30)	59,5± 12,5	2,75± 2,2	0,5± 0,5	28± 9	7,0± 4,0	8,5 ± 6,5
I группа(n=10)	46 ± 2,8*	4,2± 1,4	0,2± 0,1*	40± 3,4	7,0± 1,0	5,8 ± 0,8*
II группа(n=11)	52 ± 3,1	2,6± 0,6	0,1± 0,1	38± 4,9	5,0± 0,9	16 ± 3,8
III группа(n=9)	43 ± 2, 6*	2,3± 0,5	0*	37± 7,2	7,0± 1,5	19 ± 4,4*

 

* - разница между показателями достоверна р< 0,05

** - разница между показателями достоверна р< 0,001

Таблица№ 8 Показатели клинического анализа мочи у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	Отн. Плотн.	Белок г/л	Сахар ммоль/л	Лейкоциты. п/зр	Эритроциты не изм. п/зр
Норма (n=30)	1, 016 ± 0,009	0 *	0	2,0 ± 1,0*	-
Iгруппа (n=10)	1, 013 ± 1,7	-	-	4,0 ± 1,1 *	-
IIгруппа (n=11)	1, 010 ± 1,3	0,39± 0,2*	-	23 ± 6,9	10 ± 3,0*
III группа (n=9)	1, 011± 2,4	0,1± 0,05	+	24 ± 6,8 *	42± 16,9*

*- разница между этими показателями достоверна р<0,001

Дети первой группы (10) поступали в стационар в удовлетворительном состоянии с нормальной температурой. Пиелонефрит был в стадии ремиссии. Результаты рутинных лабораторных методов исследования (клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови) достоверно не отличались от нормативных (табл.7-9). Осложнения в послеоперационном периоде отсутствовали и инфузионная терапия, как правило, не проводилась.

Таблица № 9 Показатели биохимического анализа крови у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	общ.белок г/л	Билирубин мкмоль/л	Алат Ед/ол	Асат Ед/л	Креатинин мкмоль/л
Норма	72,5± 12,5	11,25± 9,25	23± 17	25,5±19,5	77,5± 37,5
I группа	71± 2,4 *	13± 2,3	15±1,2 *	29± 5,2	70,0± 5,6 *
II группа	65± 2,0 *	11± 1,4	25±2,7 *	33± 5,6	54,0± 4,6 *
III группа	67± 2,5 *	9,6± 2,1	25±5,6 *	27± 5,2	58,0± 6,2

 

 

 

 

 

Таблица №9 (продолжение)

	Мочевинаммоль/л	Амилаза Ед/л	Калий ммоль/л	Натрий ммоль/л	Сальций ммоль/л
норма	4,9± 3,4	115± 105	4,7± 1,6	142,5±12	1,15±0,15
I группа	4,7± 0,4	86,0 ± 12	4,7± 0,2	143± 2,2	1,01±0,04
II группа	4,2± 0,3	59,0±18,7	4,8± 0,3	144± 2,4	1,06±0,04
III группа	4,1± 0,5	61,0± 8,8	5,0± 0,3	143± 2,6	1,06±0,05

* - Разница статистически достоверна

Больные второй группы (11) поступали в клинику в состоянии средней тяжести, с субфебрильной температурой и явлениями пиелонефрита в стадии обострения. В клинических анализах крови (табл.7) отмечались нормальное количество (7,0±0,6х10^9/л) лейкоцитов, но с незначительно выраженной тенденцией к снижению сегментоядерных (52±3,1%) и палочкоядерных форм (2,3±0,3%), повышенная СОЭ (16±3,8 мм/час). В анализах мочи от 16 до 30 лейкоцитов в поле зрения (табл.8). Мочевина и креатинин были нормальными. В до- и послеоперационном периодах всем пациентам проводилась антибактериальная и инфузионная терапия, направленная на коррекцию ОЦК и КЩС (табл.10). Однако, несмотря на то, что пластическая операция проводилась после купирования острых явлений пиелонефрита и нормализации общего состояния, ранний послеоперационный период осложнялся у них развитием геморрагического синдрома в виде макрогематурии. Последняя продолжалась от 3 до 8 дней, и сопровождалась образованием сгустков крови в мочевом пузыре и дренажах и/или кровотечением из области послеоперационных швов (3 детей). В связи с последним осложнением при длительно непрекращающемся кровотечении у двух детей произведена ревизия области операции. Однако источник кровотечения в виде кровоточащего сосуда ни разу не был обнаружен. Кровоточила вся поверхность раны. Введение свежезамороженной плазмы, содержащей как факторы свертывания крови, так и антиэндотоксиновые антитела, во всех случаях имело успех.

Пациенты третьей группы (9) были госпитализированы в стационар с такими же пороками развития мочевыводящей системы, как и во второй, но осложненными острым гнойным пиелонефритом. Общее состояние детей

Таблица № 10 Показатели кислотно-щелочного состояния у детей с урологической патологией в зависимости от тяжести заболевания

	рН	Рсо2	Ро2	АВЕ
норма	7,410 ± 0,03	34,6 ± 0,7	90 ± 10	2 ± 0,2
I группа	7,400 ± 0,03	34,2 ± 1,1	88± 6,4	1,9 ± 0,1
II группа	7,335 ± 0,03	31,1 ± 5,1	219 ± 125	-4,6 ± 1,1
III группа	7,372 ± 0,06	41,4 ± 4,3	64,0± 2,8	-4,4 ± 1,3

 

 

 

 

*- разница между этими показателями статистически достоверна р< 0,05

было тяжелым, температура – выше 38^оС. В анализах крови, как и у больных второй группы, определялось на первый взгляд нормальное количество лейкоцитов, которое, однако, если учитывать общее состояние больных и тенденцию к снижению палочкоядерных форм, можно было расценить, как наступающее истощение миелоцитарного ростка костного мозга. Лейкоцитурия достигала 20 - 30 лейкоцитов в поле зрения. У 12,5% больных в большом количестве определялись бактерии, в 25% случаев выявлен белок и у 12% - сахар. Пластическая операция производилась у них в среднем через два месяца после постановки нефростомы, нормализации общего состояния (снижение температуры, отсутствие бледности кожных покровов, улучшение аппетита, повышение двигательной активности и самочувствия ребенка), улучшения функции почек, о чем свидетельствовали показатели динамической нефросцинтиграфии, клинических анализов крови и мочи. Послеоперационный период у всех протекал тяжело, однако, у 6 пациентов без геморрагического синдрома. У 3 детей макрогематурия была кратковременной, в течение первых суток после операции, и прекратилась самостоятельно.

У детей первой группы, судя по показателям, представленным в таблице 11, компенсированный в дооперационном периоде гемостаз (хронометрическая нормокоагуляция в сочетании с компенсированной структурной гиперкоагуляцией) активировался в послеоперационном периоде до субкомпенсированной хронометрической и структурной гиперкоагуляции. Послеоперационный при этом протекал гладко, инфузионная терапия была направлена только на коррекцию ОЦК и КЩС (глюкоза и физиологический раствор). Макрогематурии не было.

Таблица№ 11 Показатели гемостаза методом электрокоагулографии в до- и послеоперационном периоде у больных урологической патологией

Группы б-ных     ЭкоГ

Контрольная

1

2

3

До Опер. n=30

После Опер. n=30

До Опер. n=10

После Опер. n=10

До Опер. n=11

После Опер. n=11

До Опер. n=9

После Опер. n=9

 

Т сек	551± 14	558±17,0	561± 66	546 ± 99	853 ± 70	734 ± 21	515 ± 37	614 ± 98
Ао у.е.	0,4± 0,03	0,3± 0,03	0,2±0,01**	0,1± 0,02**	0,58±0,07**	0,8± 0,07**	0,1 ± 0,02	0,1 ± 0,05
ФА %	23 ± 2,1	25± 2,2	28±5,1*	14 ± 3,2*	35 ± 5,4	41 ± 5,9	33 ± 10,7	22 ± 7,9

 

 

 

 

 

 

 

*- Разница показателей ЭкоГ статистически достоверна р < 0,01

**- Разница показателей ЭкоГ статистически достоверна р<0,001

У пациентов второй группы уже в дооперационном периоде отмечалась хронометрическая и структурная гипокоагуляция. У половины из них в общих клинических анализах мочи можно было выявить микрогематурию (эритроциты от единичных до 10-12 в п/зрения), однако, макрогематурия отсутствовала. После операции гипокоагуляция возрастала. Плотность сгустка крови достоверно (табл. 11) снижалась (Ао=0,8+0,07у.е.), что на фоне относительно высокой фибринолитической активности у 7 пациентов привело к развитию макрогематурии. В связи с этим возникала необходимость в проведении терапии, направленной на коррекцию не только ОЦК и КЩС, но и гемостаза. Больным внутривенно-капельно вводилась свежезамороженная плазма из расчета 10 мл/кг массы больного, дицинон, эпсилонаминокапроновая кислота, контрикал в возрастной дозировке. Примером может служить следующее клиническое наблюдение.

Клинический пример 3

Больная Г. 7 лет. И.Б. № 809 поступила в клинику с диагнозом: Правосторонний уретерогидронефроз II степени. Вторичный хронический пиелонефрит. При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы бледные, чистые. Дыхание везикулярное, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий безболезненный. Температура 38,3 С^о. Клинический анализ крови: гемоглобин 124г/л., тромбоциты=1,75х10^9/л, лейкоциты= 6,0х10^9/л, П=1, С=66 (индекс регенерации - 0,015), Э=3, Л=27, М=3, СОЭ=10мм/час. В клиническом анализе мочи лейкоциты рыхло покрывают все поля зрения. При электрокоагулографии выявлена компенсированная хронометрическая и структурная гипокоагуляция: Т1=225 сек.; Т2= 870сек.; Т=1095сек.; Ао= 0,6у.е.; Т3=0сек.; ФА=19% (рис.12-2). Операция: резекция дистального отдела правого мочеточника по Коэну произведена после двух недель антибактериальной терапии (нитроксалин, клафоран). После операции на ЭкоГ определялась некомпенсированная гипокоагуляция, выражавшаяся в еще большем снижении плотности кровяного сгустка на фоне повышения фибринолитической активности и сопровождавшаяся макрогематурией: Т1=260 сек.; Т2= 540сек.; Т=800сек.; Ао= 0,75 у.е.; Т3=0сек.; ФА=58% (рис.12-3). Состояние тяжелое. Температура 37,0 С^о. АД=104/70 мм.рт.ст. Пульс=122 уд.в мин., Частота дыхания 30 в мин. По катетеру моча с примесью крови. Внутривенно вводилась свежезамороженная плазма, глюкозо-новокаиновая смесь, контрикал, дицинон. Внутримышечно клафоран. Cо вторых суток после операции получала: бифидумбактерин, эпсилонаминокапроновую кислоту. Макрогематурия прекратилась на восьмые сутки. На девятые сутки после операции сняты швы и ребенок в удовлетворительном состоянии выписан домой. Температура нормальная. Клинический анализ крови: гемоглобин 144г/л., лейкоциты 5,1х10^9/л, П=1, С=72 (индекс регенерации равен 0,013), Э=1, Л=22, М=4, СОЭ=5мм/час. Клинический анализ мочи: 1013, кислая, белок и сахар отсутствуют, лейкоциты 3-4 в п/зрения, эритроциты неизмененные 20-25 в п/зрения. На ЭкоГ хронометрическая гипокоагуляция, структурная субкомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=315 сек.; Т2= 670сек.; Т=985сек.; Ао= 0,1 у.е.; Т3=60сек.; ФА=14% (рис.12-4).

 

Рис.12 Показатели температуры, лейкоцитов и ЭкоГ больной Г. Температура (масштаб 1:10), лейкоциты (масштаб 1:1), индекс регенерации (масштаб 1: 0,02), плотность сгустка – Ао (масштаб 1:1), фибринолитическая активность- ФА (масштаб 1:10). 1-норма; 2-при поступлении; 3- после операции; 4 при выписке.

 

В приведенном наблюдении можно выявить несколько моментов, представляющих интерес для практического врача. Во-первых, у детей с пороком развития почек, осложненным хроническим воспалительным процессом мочевыводящих путей, система гемостаза уже в дооперационном периоде имеет тенденцию к развитию гипокоагуляции. Эту особенность необходимо учитывать, так как оперативное вмешательство, судя по показателям до- и послеоперационной ЭкоГ (рис.16), активирует систему гемостаза, вызывая тем самым резкое возрастание процесса потребления прокоагулянтов и антикоагулянтов. В результате происходит снижение плотности кровяного сгустка, относительное повышение фибринолитической активности и как следствие - развитие тромбогеморрагического синдрома в послеоперационном периоде. Во-вторых, как следует из приведенного примера, вышеописанные изменения происходят на фоне гипертермии, снижения общего количества лейкоцитов и уменьшения индекса регенерации, что свидетельствует о тенденции к истощению миелоцитарного ростка костного мозга. Такое сочетание позволяют предположить в качестве причины, вызывающей все эти изменения, действие ЭТ кишечной микрофлоры. Этим же можно объяснить и дисбаланс, в системе гемостаза, и микрогематурию при выписке больного, сохраняющуюся, несмотря на проводимую гемостатическую терапию. Отсюда можно сделать еще два практических вывода: первый - показатели гемостаза могут служить прогностическими критериями, и второй - профилактика нарушений гемостаза должна быть направлена на снижение ЭТ в общем кровотоке. Изучению закономерностей взаимоотношений ЭТ и гемостаза посвящено дальнейшее исследование.

Изменения в системе гемостаза у больных третьей группы, самых тяжелых из всех обследованных, вопреки ожиданию, оказались выраженными незначительно. Послеоперационный период протекал у них относительно гладко, макрогематурии не было. Для коррекции гемостаза было достаточно нормализации ОЦК и КЩС в первые – вторые сутки после оперативного вмешательства.

Клинический пример 4

Больной М. 3 мес. И.Б.№ 6288. Поступил в клинику с диагнозом: левосторонний обструктивный мегауретер, гидронефроз, паранефрит, вторичный пиелонефрит, активная фаза, острое течение. Анемия I степени. Ребенок от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания с 24 недели. Мать 33 года, страдала бесплодием в течение 10 лет. Отец 34 года, болен псориазом. С 3-х месячного возраста у ребенка отмечается гипертермия до 39,8С^о, в клинических анализах мочи лейкоциты густо покрывают все поля зрения, белок 0,33 %о. При поступлении состояние тяжелое. Температура 38,2^оС. Кожные покровы бледные. Дыхание жесткое. Хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот мягкий болезненный в левой половине. Симптомы раздражения брюшины отрицательные, Положительный симптом Пастернацкого слева. В клиническом анализе крови: гемоглобин 105 г/л.; тромбоциты 3,49х10^9/л; Лейкоциты 12,2 х10^9/л; П=10; С=32 (индекс регенерации 0,3 ); Э=2; Л=47; М=9; СОЭ=40мм/час. Биохимическое исследование крови: белок 66 г/л; Асат- 57; Алат 56 Ед/л; мочевина 2,9 ммоль/л, креатинин 64 ммоль/л.;С-реактивный белок (+); Калий- 5,53 ммоль/л; Натрий- 146 ммоль/л; Кальций- 1,25 ммоль/л; глюкоза- 5,2 ммоль/л. КЩС: рН=7,569; рСО2= 15,2; рО2= 49,1; АВЕ= - 5,3. На ЭкоГ опрелялась хронометрическая и структурная гипокоагуляция: Т1=251сек.; Т2= 533сек.; Т=784сек.; Ао=0,5у.е.; Т3=90сек.; ФА=34% (рис.13-2). При ультразвуковом исследовании выявлена гидронефротическая трансформация левой почки, начальные признаки вторичного сморщивания, удвоение мочеточников слева, прилоханочная обструкция нижнего мочеточника, мегауретер верхнего мочеточника, паранефрит левой почки, пиелонефрит. В связи с обострением пиелонефрита на фоне обструктивного мегауретера слева произведена нефростомия. Получен гной серо-зеленого цвета. Лоханка промыта водным раствором хлоргексидина, продолжена инфузионная, антибактериальная терапия (нетромицин, роцефин, цефазолин), дицинон, бифидумбактерин. По стоме до пятых суток после нефростомии отходила мутная моча с геморрагическим оттенком. На 20 сутки после поступления был выписан домой в удовлетворительном состоянии, с нефростомой и рекомендацией оперативного лечения через два месяца. Клинический анализ крови при выписке: гемоглобин 124 г/л.; тромбоциты 2,67 х10^9/л; лейкоциты 10,4 х10^9/л; П=1; С=49(индекс регенерации 0,02); Э=1; Л=48; М1;СОЭ=6мм/час. Клинический анализ мочи: светло-желтая, кислая, белок и сахар – нет, лейкоциты 3-4 в п/зр., слизь немного, бактерий немного.

Через два месяца поступил в состоянии средней тяжести (И.Б. №7979). Кожные покровы бледные, чистые. Дыхание жесткое, проводится во все отделы. Хрипов нет. Тоны сердца громкие, ритмичные. Живот мягкий болезненный в левой половине. Симптомы раздражения брюшины отрицательные, Положительный симптом Пастернацкого слева. Температура нормальная. В клинических анализах мочи лейкоциты 15-20 в п/зр., эритроциты 10-15 в п/зр. В клиническом анализе крови: гемоглобин 115 г/л.; тромбоциты 2,89 х10^9/л; лейкоциты 9,0 х10^9/л; П=1; С=34 (индекс регенерации 0,03);Э=2; Л=60; М=3; СОЭ=20мм/час. На ЭкоГ хронометрическая и структурная компенсированная гиперкоагуляция: Т1=200сек.; Т2=210сек.; Т=410сек.; Ао=0 у.е.; Т3=240сек.; ФА=53% (рис.13-3). Проводилась инфузионная терапия, цефабол, супрастин, 5 НОК, фурагин. Через две недели после поступления оперирован. Произведена резекция дистального отдела левого мочеточника, реимплантация по Коэну. После операции проводилась инфузионная терапия, включавшая глюкозо-новокаиновую смесь, аугментин, дицинон, глюконат кальция. Кроме того, получал бификол и реланиум. На ЭкоГ после операции определялась хронометрическая гипокоагуляция, некомпенсированная структурная гиперкоагуляция: Т1=350сек.; Т2=230сек.; Т=580сек.; Ао=0 у.е.; Т3=¥ ; ФА=0% (рис.13-4). Послеоперационный период протекал без осложнений. Макрогематурии не было. На седьмые сутки после операции сняты швы, на седьмые в удовлетворительном состоянии выписан домой. Температура нормальная. Клинический анализ крови: гемоглобин 115 г/л.; тромбоциты 2,54 х10^9/л; лейкоциты 9,4 х10^9/л; П=2; С=25 (индекс регенерации 0,03);Э=13; Л=56; М=4; СОЭ=15мм/час. Клинический анализ мочи: реакция нейтральная, белок и сахар – нет, эпителий плоский единичн. в п/зр., лейкоциты покрывают все поля зрения, эритроциты изм. и неизм. 18-20 в п/зр., слизь немного. На ЭкоГ хронометрическая и структурная компенсированная гиперкоагуляция: Т1=300сек.; Т2=480сек.; Т=780сек.; Ао=0 у.е.; Т3=180сек.; ФА=36% (рис.13-5).

 

Рис.13 Показатели температуры, лейкоцитов и ЭкоГ больного М. Температура (масштаб 1:10), лейкоциты (масштаб 1:1), индекс регенерации (масштаб 1: 0,02), плотность сгустка – Ао (масштаб 1:0,1), фибринолитическая активность- ФА (масштаб 1:10).

 

Данный пример и анализ показателей системы гемостаза у детей с урологическими заболеваниями обнаружил весьма любопытные закономерности, которые заключались в следующем: 1) степень нарушения гемостаза прямо коррелировала с тяжестью течения изучаемой патологии и наличием макрогематурии; 2) степень нарушения гемостаза у наиболее тяжелых детей определялась наличием или отсутствием нефростомы, а именно: восстановление выделительно-накопительной функции почек вело к нормализации показателей системы гемостаза и предотвращало наиболее частое послеоперационное осложнение в виде макрогематурии.

Таким образом, представляется возможным предположить участие ЭА в патогенезе послеоперационных осложнений, поскольку нормализация функции почек предупреждает их развитие, а почки являются основным ЛПС- выделяющим органом.

 

2.4. Заключение по главе

Результаты проведенного исследования показали, что степень нарушения в системе гемостаза находятся в прямой зависимости от тяжести изучаемых заболеваний. Это позволяет предположить существование единого фактора в качестве их первопричины. Таким фактором вполне может быть эндотоксин (липополисахарид!), о чем свидетельствует и температурная реакция организма, и изменения в лейкоформуле, поскольку ЛПС является эксклюзивным носителем пирогенности, с одной стороны, а с другой – способен вызывать активацию миелоцитарного ростка костного мозга [95].

Кроме того, весьма интересен факт, продолжения геморрагического синдрома, несмотря на нормализацию показателей системы гемостаза у детей с тяжелым течением воспалительных заболеваний, осложненных сепсисом. Это, вместе с недостаточной эффективностью общепринятой схемы медикаментозной профилактики и лечения расстройств системы гемостаза, свидетельствует о неустранении патогенетических причин этого осложнения, к числу которых представляется возможным отнести ЛПС.

Последнее - подтверждается улучшением общего состояния и отсутствием макрогематурии после операции у детей с урологическими заболеваниями после наложения нефростомы.

Таким образом, вышеизложенное позволило нам предположить участие ЭА, как в патогенезе нарушений в системе гемостаза, так и других послеоперационных осложнений. Нормализация функции почек способствует предупреждению их развитие, так как почки являются основным ЛПС-выделяющим органом. Подтверждению этого предполо-жения посвящена следующая глава.

 

Глава 3. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с хронической хирургической патологией

Развитие ЭА может быть обусловлено не только избыточным поступлением его из кишечника, но и недостаточностью систем ответственных за его утилизацию (потребление), инактивацию и/или выведение из общей гемодинамики и организма. В связи с этим представилось крайне интересным проследить возможную взаимосвязь между концентрацией ЭТ и активностью АЭИ, с одной стороны, и состоянием системы гемостаза и выделительной функции почек - с другой.

Наиболее удобной клинической моделью для изучения этой проблемы нам представились урологические заболевания, поскольку часть из них сопровождается нарушением накопительно-выделительной функции почек (различной степени выраженности), с которым может быть связано развитие ЭА. В связи этим было обследовано 43 пациента.

Таблица № 12 Общее состояние, температура и показатели количества лейкоцитов у больных с урологической патологией

	А.. ч.	%	Тяжесть общего состояния	Температура Со.	Лейкоциты х 109/л.
I группа	19	44,2	Удовлетворительное	36,6 ± 0,3*	7,0± 0,4
II группа	14	32,6	Средней тяжести	37,5 ± 0,2*	7,0± 0,6
III группа	10	23,2	Тяжелое	38,9 ± 0,5*	7,7± 0,8

* - Различия достоверны р < 0,05

По клинической картине заболевания, лабораторным показателям рутинных методов исследования в дооперационном периоде, объему оперативного вмешательства, наркозу и течению послеоперационного периода эти дети ничем не отличались от больных, описанных в главе 2 (раздел 2.3.), и поэтому также были разделены на три группы (табл.12).

 

3.1. Нарушение накопительно-выделительной функции почек как причина развития эндотоксиновой агрессии

Анализ показателей динамической нефросцинтиграммы позволил выделить три степени нарушения накопительно-выделительной функции почек у обследованных больных (табл. 13 и рис.14).

Таблица № 13 Показатели нарушения накопительно-выделительной функции почек по данным динамической нефросцинтиграфии

Степень нарушения функции почек Показатели нефросцинтиграммы	Норма	Средняя n=12	Выраженная средняя n=10	Тяжелая n=9
Т max. (мин.)	5,2 ± 0,4	9,3 ± 3,6 p> 0,5	14,6 + 2,4 p< 0,05	19,5 + 2,2 p< 0,05
Т ½ (мин.)	12 + 3,0	48,6 + 11,4 p< 0,001	---------	---------
Индекс выведения (%)	51 + 5,0	18,3 ± 6,9 p< 0,001	--------	---------

 

Данные, приведенные в таблице № 13, свидетельствуют о том, что для средней степени нарушения накопительно-выделительной функции почек более характерно снижение выделительной функции, нежели функции накопления. Время максимального накопления радиофармпрепарата (Тmax.) достоверно не отличалось от нормы (p> 0,5) и составляло 9,3± 3,6 мин., а время полувыведения радиофармпрепарата (РФП) –Т-1/2 превышало норму в 4 раза (p< 0,001). При этом индекс выведения РФП был почти в три раза ниже нормального и составлял 18,3± 6,9 %, (p< 0,001).

При выраженной средней и тяжелой степенях нарушения функции почек снижались обе функции, и накопительная, и выделительная. Время Тmax. было соответственно 14,6± 2,4 мин. и 19,5± 2,2 мин. и достоверно отличалось от нормы (p< 0,005); а время Т-1/2 практически не преобладало над накоплением. Индекс выведения 0 % (рис.14).

 

 

 

 

 

 

норма средняя выр.средн. тяжелая

Рис.14 Динамика показателей нефросцинтиграммы: Tmax.-(масштаб 1:1);T1/2 –(масштаб 1:10); Индекс выведения – (масштаб 1:10), в зависимости от степени нарушения накопительно-выделительной функции почек.

 

Результаты сравнительного анализа данных динамической нефросцинтиграфии и показателей Микро-ЛАЛ-теста, тяжести общего состояния больных, температурной реакции и числа лейкоцитов периферической крови, представленные в таблице 14 и рис.15, свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между степенью нарушения накопительно-выделительной функции почек и концентрацией ЭТ в общем кровотоке. Эта же зависимость наблюдалась и в отношении тяжести общего состояния пациентов и температурной реакции.

Таким образом, почки организма человека обладают очень важной ЛПС-выводящей функцией. Нарастающая недостаточность выделитель -

Таблица № 14. Зависимость концентрации эндотоксина, тяжести общего состояния, температуры и количества лейкоцитов от степени нарушения накопительно-выделительной функции почек

Степень нарушения накопит./выделит. функции почек	Концентрация эндотоксина ЕU/ml.	Тяжесть общего состояния	Температура Со.	Лейкоциты х109/л
Средня n=12	1,5± 0,2*	Удовлетворит.	36,6±0,3	7,0± 0,4
Выраженная средняя n=12	2,0± 0,2 *	Средн. Тяжести	37,5±0,2*	7,0± 0,6
Тяжелая n=9	5,3± 1,2*	Тяжелое	38,5±0,5*	7,7± 0,8

* разница показателей статистически достоверна (р < 0,005)

 

ной функции почек, обусловливает прогрессирующий рост концентрации ЭТ в плазме крови и, как следствие, увеличение температуры тела, поскольку ЛПС является эксклюзивным носителем пирогенности [97].

 

 

 

 

 

 

средняя выраж.средн. тяжелая

Рис. 15 Концентрация ЛПС (масштаб 1:1), температура (масштаб 1:10), и лейкоциты (масштаб 1:1) в зависимости от степени тяжести нарушения накопительно-выделительной функции почек

На первый взгляд, показатели количества лейкоцитов при разных степенях нарушения функции почек достоверно не отличались и были в пределах нормы. Однако, если эти показатели рассматривать относительно тяжести общего состояния больных, температурной реакции и концентрации ЛПС, то они скорее будут сниженными, нежели нормальными. В третьей группе наблюдается «провал по юным формам», что является манифестацией истощения резервных возможностей миелопоэза и свидетельствует о дли-тельном по времени раздражении костного мозга (табл.7), которое может быть прямым следствием хронической ЭА, поскольку ЛПС является мультипотентным активатором, снимающим репрессию с генома.

Таким образом, полученные данные подтверждают ранее высказанное нами предположение о том, что почки являются важным ЭТ - выделяющим органом, а нарушение накопительно-выделительной функции может быть причиной накопления в системном кровотоке избытка кишечного ЛПС и обусловливать нарушения в системе гемостаза [53].

 

3.2. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе нарушений в системе гемостаза у детей с урологическими заболеваниями

В настоящем разделе монографии приведены результаты сравнительного анализа показателей концентрации ЭТ в общем кровотоке, активности АЭИ и состояния гемостаза, которые позволили выявить ряд весьма полезных для практической деятельности врача закономерностей. Объем исследования отражен в таблице №15, охватывает до- и послеоперационный периоды и свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости, между изучаемыми показателями. Параллельно с увеличением содержания ЛПС в общей гемоциркуляции (варианты II – VI) соответственно возрастала и активность свертывающей и противосвертывающей систем. Гемостаз изменялся от компенсированной гиперкоагуляции (ДВС-I) до некомпенсированной гипокоагуляции – коагулопатии потребления (ДВС-III).

Первый вариант (табл.15) представлен нормальными величинами показателей. Во втором варианте, увеличению концентрации ЭТ в общем кровотоке (1,6±0,2EU/ml) соответствовала тенденция к незначительному повышению показателей титров АТ к ГЛП (214±23 у.е.о.п.), которая, если сравнивать с уровнем ЭТ, более соответствовала относительному снижению, чем повышению. Снижены были и резервы гранулоцитарного звена АЭИ (1,0±0,3%). Общее состояние детей, тем не менее, было удовлетворительным, температура тела нормальной, а в системе гемостаза отмечалась компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (уменьшение времени Т1, Т2, Т, снижение до нуля амплитуды Ао, увеличение времени Т3 и повышение ФА). Иными словами, сложилась ситуация, когда значительный подъем уровня ЛПС в общем кровотоке (в 8 раз по сравнению с нормой) не сопровождался столь же значимым приростом активности гуморального звена АЭИ и клинической манифестацией. Подобное состояние пациентов мы квалифицировали как латентно протекающую или хроническую ЭА в стадии толерантности.

Таблица №15. Нарушения в системе гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы

	Концентрац. ЛПС EU/ml	Титры. АТ к ГЛП у.е.о.п.	Резерв связывания ЛПС ПЯЛ,%	Аm у.е.	Т1 (сек)	Т2 (сек)	Т (сек)	Ао у.е.	Т3 (сек)	ФА (%)
I n=20	0,19 ± 0,03	200 ± 10*	4,9 ± 0,2*	3,0 ± 0,1	211 ± 6,9	343 ± 15	551± 14*	0,4± 0,03	0	23 ± 2,1
				Нормокоагуляция
II n=34	1,6 ± 0,2**	214± 23	1,0 ± 0,3 *	3,5 ± 0,1	212 ± 19	185 ± 31	397 ± 46*	0*	603±109	40 ± 4,5*
				Компенсированная гиперкоагуляция
IIII n=29	2,1 ± 0,2 **	218 ± 31	0,6 ± 0,3*	3,3 ± 0,2	215 ± 24	143 ± 26	358 ± 48*	0*	¥	0* **
				Некомпенсированная гиперкоагуляция
IV n=41	2,2 ± 0,5*	226 ± 26	0,6 ± 0,2*	3,3 ± 0,2	258 ± 21	546 ± 51	803 ± 55*	0,1± 0,02* **	295± 38	22± 5,3***
				Субкомпенсированная гиперкоагуляция
V n=43	3,4± 0,3* **	307± 27* **	0,75± 0,3*	3,4± 0,1	284± 25	528±45	788± 41*	0,8± 0,1* **	40± 12	44± 3,0* **
				Некомпенсированная гипокоагуляция с макрогематурией в 30 % случаев
VI n=11	5,8 ± 0,4* **	130 ± 28* **	0*	3,0 ± 0,1	205± 44	517± 7,0	738 ± 58*	0,6 ± 0,1* **	30 ± 15	53 ± 6,0*
				Некомпенсированная гипокоагуляция с макрогематурией в 100% случаев

* - отличие от нормы статистически достоверно (p< 0,001);

** -разница между этими показателями статистически достоверна (p < 0,005)

 

В этой связи весьма интересна динамика изменений показателей системы гемостаза при тенденции к дальнейшему увеличению концентрации ЭТ в плазме крови (варианты III и IV), близкой 2,0 EU/ml., активности гуморального звена АЭИ и снижению резервов связывания ЛПС гранулоцитами. На ЭкоГ в это время можно было наблюдать либо субкомпенсированную, либо некомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (ДВС-II). Общее состояние детей, несмотря на это, оставалось удовлетворительным, температура тела нормальной. Другими словами, создавшиеся условия, с одной стороны, очень схожие с эндотоксиновой толерантностью (в виду отсутствия клинической манифестации), но, с другой, отличающиеся от нее лабораторными показателями, заставляли рассматривать это состояние как подострую ЭА различной степени тяжести, а концентрацию ЛПС в плазме крови близкую к 2,0 EU/ml , как угрожающую развитием ДВС- II.

При дальнейшем, прогрессирующем подъеме уровня ЛПС в общем кровотоке (варианты V и VI) дисбаланс в системе гемостаза увеличивался еще больше. Возникала некомпенсированная гипокоагуляция, которая прямо коррелировала с содержанием ЭТ в плазме крови и обратно – с активностью АЭИ и сопровождалась в зависимости от этого различной степени выраженности клиникой. Иначе говоря, развивалась острая ЭА, которая по тяжести была в определенной зависимости от состояния АЭИ, что крайне заинтересовало на и заставило изучить этот вопрос отдельно.

С одной стороны (вариант V), по лабораторным параметрам и тяжести общего состояния пациентов острая ЭА была ближе к подострой: с концентрацией ЛПС в циркуляции 3,4±0,3 EU/ml; с 1,5 кратным приростом титров АТ к ГЛП=307±27у.е.о.п.; резервами связывания ЭТ гранулоцитами 0,75±0,3% и некомпенсированной (ДВС-II-III) хронометрическая и структурная гипокоагуляцией (Т=788±41 сек; Ао=0,8±0,1у.е.; Т3=40±12сек; ФА=44±3,0%), которая в 30% случаев сопровождалась кратковременной макрогематурией, легко купирующейся средствами коррекции ОЦК и КЩС, свежезамороженной плазмой или эпсилонаминокапроновой кислотой.

С другой стороны (вариант VI),- наблюдалась более тяжелая форма острая ЭА, когда средние показатели концентрации ЛПС возрастали до 5,8±0,4 EU/ml, а титры АТ к ГЛП, купирующие патогенные свойства ЭТ, снижались до 130±28 у.е.о.п., при нулевых показателях резервов связывания ЛПС гранулоцитами. При этом развивалась коагулопатия потребления, которая всегда (в 100% случаев) сопровождалась длительной макрогематурией с трудом поддававшейся медикаментозной коррекции (ДВС-Ш). Исходя из вышеизложенного, течение ЭА может быть представлено следующим образом (табл.№16).

Таблица № 16 Течение эндотоксиновой агрессии

 

Эндотоксиновая агрессия
Хроническая			Подострая			Острая
						Вариант I			Вариант II
ЛПС EU/ml	Гумор. звено АЭИ	Гранул звено АЭИ	ЛПС EU/ml	Гумор. звено АЭИ	Гранул Звено АЭИ	ЛПС EU/ml	Гумор. звено АЭИ	Гранул звено АЭИ	ЛПС EU/ml	Гумор. звено АЭИ	Гранул звено АЭИ
> 1,0			> 1,5			> 2,0			>5,0		0

Таким образом, нарушение накопительно-выделительной функции почек, развивающееся вследствие наличия у детей врожденных пороков развития мочевыводящей системы, сопровождается развитием хронической ЭА, протекающей с обострениями. Средняя степень снижения накопительно-выделительной функции обусловливает увеличение концетрации ЛПС в плазме крови в 8 раз (1,6±02 EU/ml) с тенденцией незначительного повышения активности гуморального (скорее относительного снижения) и значительного снижения гранулоцитарного звена АЭИ, что сопровождается компенсированной гиперкоагуляцией и протекает без каких-либо клинических манифестов. Это позволяет квалифицировать это состояние как хроническую ЭА в стадии толерантности (это подтверждает правомочность квалифицировать ЭА как «предболезнь» [96]). Дальнейшее снижение накопительно-выделительной функции (до выраженной средней или тяжелой степени) сопровождается прогрессирующим ростом концентрации ЛПС в общем кровотоке, трансформацией ЭА в подострую или острую с гиперактивацией системы гемостаза и развитием ДВС- синдрома. Лимитирующим патогенный эффект ЭА, исходя из полученных данных, является АЭИ. Даже при минимально сохраненных резервах (V вариант), несмотря на тяжелое общее состояние пациента, гипертермию, течение ДВС-II-III, макрогематурия отсутствует. Только резкое снижение интегральных показателей гуморального звена АЭИ и отсутствие резервов гранулоцитарного его звена приводит к развитию развернутого ДВС-III, всегда сопровождающегося макрогематурией. Это позволяет полагать, что помимо ЭТ в механизмах регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС- синдрома принимает участие и АЭИ. Полученные данные свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между выраженностью нарушения в системе гемостаза и концентрацией ЛПС в общем кровотоке и, обратной по отношению к показателям АЭИ. Или свидетельствуют о важной (если не инициирующей) роли ЭА в патогенезе нарушения гемостаза и развитии СПОН. Кроме того, данные результаты позволили определить формы ЭА (хроническую в стадии толерантности, подострую и острую) в зависимости от наличия или отсутствия клинического манифеста у обследуемых больных. В этой связи нам представилось интересным определить динамику изменения изучаемых показателей в результате оперативного вмешательства.

 

3.3. Динамика показателей эндотоксин-антиэндотоксиновой системы

и гемостаза в результате оперативного вмешательства

 

Данные, полученные в результате предыдущего фрагмента исследования, обнаружили важную роль ЭТ в развитии нарушений гемостаза и других осложнений послеоперационного периода, побудили нас выяснить, влияет ли оперативное вмешательство на состояние эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза. В связи с этим был проведен сравнительный анализ изучаемых показателей до- (табл.17) и послеоперационного (табл.18) периодов.

 

Таблица № 17 Нарушения гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы в дооперационном периоде

Вариант

Концентрац. ЛПС EU/ml

Титры АТ К ГЛП у.е.о.п..

Резервы связывания ЛПС ПЯЛ %

Аm у.е.

Т1 сек.

Т2 сек.

Т сек.

Ао у.е.

Т3 сек.

ФА %

I n=20

0,19 ± 0,03

200 ± 10*

4,9 ± 0,2*

3,0 ± 0,1

211 ± 6,9

343 ± 15

551± 14*

0,4± 0,03

0

23 ± 2,1

Нормокоагуляция

II n=16

1,6 ± 0,2**

214± 23

1,0 ± 0,3 *

3,5 ± 0,1

212 ± 19

185 ± 31

397 ± 46*

0*

603±109

40 ± 4,5*

Компенсированная гиперкоагуляция

III n=8

2,1 ± 0,2 **

218 ± 31

0,6 ± 0,3*

3,3 ± 0,2

215 ± 24

143 ± 26

358 ± 48*

0*

¥

0* **

Некомпенсированная гиперкоагуляция

IV n=5

2,2 ± 0,5*

226 ± 26

0,6 ± 0,2*

3,3 ± 0,2

258 ± 21

546 ± 51

803 ± 55*

0,1± 0,02* **

295± 38

22± 5,3***

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

V n=14

3,4± 0,3* **

307± 27* **

0,75± 0,3*

3,4± 0,1

284± 25

528±45

788± 41*

0,8± 0,1* **

40± 12

44± 3,0* **

Некомпенсированная гипокоагуляция

 

* - отличие статистически достоверно (p< 0,001)

** - Разница между этими показателями статистически достоверна (p < 0,005)

Результаты дооперационного исследования свидетельствовали о том, что изучаемые показатели в 37 % случаев были представлены вторым вариантом (16 детей), в 32 % - пятым вариантом (14 пациентов), в 19 % - третьим вариантом (19 больных) и в 12 % случаев - четвертым (12 детей) вариантом. Третий и четвертый варианты занимали как бы промежуточное положение между вторым и пятым. Сопоставление этих данных с клинической картиной заболевания при поступлении в стационар, показало, что показатели второго и частично третьего (37,5%) вариантов наблюдались у больных первой группы, поступавших в стационар в удовлетворительном состоянии, с нормальной температурой; показатели третьего, четвертого и частично пятого (28,6%) вариантов выявлялись у больных второй группы, госпитализированных в состоянии средней тяжести, с субфебрильной температурой и пиелонефритом в стадии обострения; и, наконец, у больных третьей группы до наложения нефростомы, поступивших в стационар в тяжелом состоянии, показатели соответствовали, либо третьему, либо пятому варианту (по данным ЭкоГ у них была некомпенсированная либо гипер-, либо гипокоагуляция).

Сравнение вышеперечисленных показателей с показателями послеоперационного периода (табл.18) показал, что операция повышала активность эндотоксин-антиэндотоксиновой системы, и системы гемостаза на порядок. Другими словами, если в дооперационном периоде со стороны гемостаза отмечалась компенсированная структурная и хронометрическая гиперкоагуляция (вариант II, табл.17), то после операции она трансформировалась в некомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (вариант III, табл.18). Это сочеталось с повышением концентрации ЛПС в общем кровотоке и относительным снижением титров АТ к ГЛП и резервов связывания ЛПС гранулоцитами (Клинический пример 5-а).

Клинический пример № 5-а Больной К.14 лет, (и.б.№ 11410).

Концентр Эт EU/ml	Титры АТ К ГЛП у.е.о.п.	Резервы гранулоцит. звена АЭИ %	Т сек	Ао у.е.	Т3 сек	ФА%	Схема ЭкоГ
0,6	263	2	550	0	540	57
2,5	255	0	220	0	¥	0

 

 

 

 

 

 

 

 

* Верхний ряд показателей и схема ЭкоГ – до операции, нижний – после операции

В том же случае, когда до операции на ЭкоГ определялась некомпенсированная гипокоагуляция (вариант V, табл.17)- предгеморрагическое состояние, после оперативного вмешательства, сопровождавшегося резким подъемом концентрации ЭТ и снижением титров АТ к ГЛП, у больного развивалась некомпенсированная гипокоагуляция (вариант VI, табл.18), клинически проявлявшаяся макрогематурией (Клинический пример № 5-б)

 

 

Клинический пример № 5-б Больная А., 3 года, (и.б.№ 2819).

Концентр Эт EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.	Резервы гранулоцит.звена АЭИ %	Т сек	Ао у.е.	Т3 сек	ФА%	Схема ЭкоГ
2,5	485	0	975	0,6	0	49
6,25	103	0	655	0,9	20	56

 

 

 

 

 

 

 

 

* Верхний ряд показателей и схема ЭкоГ – до операции, нижний – после операции

Исключением были самые тяжелые больные третьей группы, у которых в комплекс мероприятий предоперационной подготовки входило наложение нефростомы. У них наблюдалась обратная только, что описанной, динамика изучаемых показателей (Клинический пример 6).

 

Клинический пример 6 Больной П., 8 лет, (и.б.№ 3224).

 

Концентр Эт EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.	Резервы гранулоцит.звена АЭИ %	Т сек	Ао у.е.	Т3 сек	ФА%	Схема ЭкоГ
2,5	185	0	155	0	¥	0
1,5	241	1	785	0,1	30	23

 

* Верхний ряд до наложения нефростомы, нижний – после наложения

 

 

Таблица № 18 Нарушения гемостаза в зависимости от состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы в послеоперационном периоде

Вариант	Концентрац. ЛПС EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.о.п..	Резервы связыванияЛПС ПЯЛ %	Аm у.е.	Т1 (сек)	Т2 (сек)	Т (сек)	Ао ( у.е.)	Т3 (сек)	Фа (%)
I n=20	0,19 ± 0,03	200 ± 10*	4,9 ± 0,2*	3,0 ± 0,1	211 ± 6,9	343 ± 15	551± 14*	0,4± 0,03	0	23 ± 2,1
				Нормокоагуляция
III n=20	2,1 ± 0,2 **	218 ± 31	0,6 ± 0,3*	3,3 ± 0,2	215 ± 24	143 ± 26	358 ± 48*	0*	¥	0* **
				Некомпенсированная гиперкоагуляция
IV n=7	2,2 ± 0,5*	226 ± 26	0,6 ± 0,2*	3,3 ± 0,2	258 ± 21	546 ± 51	803 ± 55*	0,1± 0,02* **	295± 38	22± 5,3***
				Субкомпенсированная гиперкоагуляция
V n=5	3,4 ± 0,3* **	307± 27* **	0,75± 0,3*	3,4± 0,1	284± 25	528± 45	788± 41*	0,8± 0,1* **	40± 12	44± 3,0***
				Некомпенсированная гипокоагуляция
VI n=11	5,8 ± 0,4* **	130 ± 28* **	0*	3,0 ± 0,1	205± 44	517± 7,0	738 ± 58*	0,6 ± 0,1* **	30 ± 15	53 ± 6,0*
				Некомпенсированная гипокоагуляция

 

* - отличие от нормы статистически достоверно (p< 0,001)

** - Разница между этими показателями статистически достоверна (p < 0,005)

 

 

Через два месяца нахождения на нефростоме у ребенка отмечалось снижение концентрации ЭТ в общем кровотоке, повышение титров АТ к ГЛП и резервов связывания ЛПС гранулоцитами или, по крайней мере, намечалась тенденция к положительной динамике. Состояние ребенка улучшалось, уходили признаки нарушения функции органов дыхания и сердечной деятельности, нормализовалась температура. Улучшались, хотя и незначительно, показатели динамической гамма-сцинтиграфии. Послеоперационный период у таких детей протекал без макрогематурии.

Полученные данные позволяют заключить, что оперативное вмешательство повышает концентрацию ЛПС в общем кровотоке и активирует АЭИ, которое сопровождается значительным (на порядок) увеличением активности системы гемостаза с одновременным усилением процесса потребления АТ к ГЛП и уменьшением резервов гранулоцитарного звена АЭИ, а также факторов гемостаза. Последнее способствует развитию (или прогрессированию) ДВС-синдрома. Практическое значение, выявленной закономерности, заключается в возможности прогнозировать течение послеоперационного периода и целенаправленно проводить профилактику послеоперационных осложнений. Поэтому, детям с урологической патологией и с показателями III – V вариантов таблицы 20, в обязательном порядке необходима предоперационная подготовка. Основной смысл этой подготовки должен заключаться в снижении концентрации ЭТ в системном кровотоке и коррекции нарушений гемостаза (свежезамороженная плазма, улучшение пассажа мочи: нефростомия, стентирование). С этих позиций, нам представляется важным уточнение роли антиэндотоксиновой системы в развитии нарушений гемостаза, включая ДВС-синдром, как один из манифестов ЭА.

 

3.4. Динамика изменения показателей гемостаза в зависимости от титров антигликолипидных антител при постоянных значениях концентрации эндотоксина в общем кровотоке

 

Результаты предыдущего исследования позволяют предположить, что АЭИ должен играть важную роль в развитии нарушений в системе гемостаза и, в частности, ДВС- синдрома.

Для уточнения этого предположения был проведен сравнительный анализ показателей электрокоагулограмм и показателей гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ при постоянных значениях концентрации ЛПС, соответственно: 1,25EU/ml; 1,5EU/ml; 2,5EU/ml; 3,0EU/ml; 5,0EU/ml; 6,25EU/ml (Табл. 19-24).

Центральное место в этом анализе, как наиболее стабильный в своей последовательности, занимал показатель концентрации АТ к ГЛП. Резервы гранулоцитарного звена АЭИ во всех случаях были снижены.

При рассмотрении таблицы 19 прежде всего необходимо отметить состояние гемостаза (Т=730сек.; Ао=0,6 у.е.; ФА=27 % - хронометрическая

Таблица № 19 Зависимость гемостаза от показателей титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина в общем кровотоке 1,25 EU/ml. Резервы гранулоцитарного звена АЭИ 1,0±0,3%.

Концентр. ЭТ EU/ml	Титры. АТ к ГЛП у.е.о.п.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Ао у.е.		ФА %
1,25	397	600	0		11
		Субкомпенсированная гиперкоагуляция
1,25	364	410	0		63
1,25	327	900	0		0
1,25	316	465	0		12
1,25	268	450	0		0
1,25	250	895	0		23
1,25	233	394	0		9
1,25	230	860	0,1		33
1,25	228	980	0,6		38
1,25	228	867	0,6		41
1,25	198	730	0,6		27
		Субкомпенсированная гипокоагуляция
1,25	196	860		0,1	24
1,25	180	400		0	53
1,25	175	615		0	26
1,25	171	440		0	41
1,25	165	615		0	26
1,25	134	150		0	25
1,25	113	150		0	33
		Субкомпенсированная гиперкоагуляция

 

и структурная гипокоагуляция) при, казалось бы, нормальных показателях

АТ к ГЛП = 198 у.е.О.П. и резервах связывания ЛПС гранулоцитами

(1,0± 0,3 %). На самом деле такое состояние АЭИ можно было бы считать нормальным только при нормальной концентрации ЛПС (0,19±0,03EU/ml). Но тогда и гемостаз соответственно должен быть в нормальном, в сбалансированном, состоянии. На фоне же начинающейся ЭА (1,25EU/ml) это уже, видимо, следует рассматривать как относительное снижение активности АЭИ, возникшее в результате потребления антитоксических АТ. Такая же картина наблюдалась и в системе гемостаза. Активация свертывающей и противосвертывающей систем в результате развития ЭА, сопровождалась потреблением прокоагулянтов, снижением плотности сгустка крови и относительным усилением фибринолиза. На ЭкоГ это выражалось в хронометрической и структурной субкомпенсированной гипокоагуляции (табл.19). Таким образом, гемостаз с самого начала ЭА четко соответствовал изменениям в антиэндотоксиновой системе. Кроме того, в динамике гемостаза при постоянной активности Эт 1,25 EU/ml. и при нарастающей и/или убывающей концентрации АТ к ГЛП отмечалась тенденция к хронометрической гипокоагуляции и субкомпенсированной структурной гиперкоагуляции, которая более всего была выражена при максимальных и минимальных ее значениях (табл.19 при титрах АТ к ГЛП=397у.е.о.п. изменения в гемостазе соответствовали: Т=600 сек.; Ао=0у.е.;ФА=11%, а при титрах АТ к ГЛП=113у.е.о.п. - Т=150сек.; Ао=0у.е.;ФА=33%). Другими словами, происходило увеличение тромбинового времени (Т1), увеличение плотности сгустка крови (Ао) при относительном снижении ФА.

Эта закономерность сохранялась и в другой группе, при концентрации ЛПС в общем кровотоке - 1,5EU/ml., но из-за более выраженной активации свертывания крови и как следствие потребления факторов, гемостаз сместился на порядок в сторону гипокоагуляции.

(Табл.20: при титрах АТ к ГЛП=286у.е.о.п.- Т=810сек.; Ао=0,1у.е.; ФА=7%; и при титрах АТ к ГЛП=200у.е.о.п.-Т=975сек; Ао=0,1у.е. ФА=14%). Такая разнонаправленность процессов в системе гемостаза (сочетание хронометрической гипокоагуляции и структурной гиперкоагуляции) характерна для синдрома ДВС-II, который клинически проявлялся

 

Таблица № 20 Зависимость гемостаза от титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина 1,5 EU/ml. Резервы гранулоцитарного звена АЭИ 0,9± 0,3%.

Концентр. ЭТ EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.О.П.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Аоу.е.	ФА %
1,5	286	810	0,1	7
		Субкомпенсированная гиперкоагуляция
1,5	265	860	0,1	26
1,5	248	858	0,1	18
1,5	241	785	0,1	23
1,5	200	975	0,1	14
		Субкомпенсированная гиперкоагуляция

 

ухудшением общего состояния в связи с нарушением функции органов в результате микротромбоза циркуляции.

В группах с концентрацией ЭТ соответственно: 2,5; 3,0; 5,0; 6,25 EU/ml. (табл. с 21 по 24) на фоне повышающихся или убывающих титров АТ отмечалась еще большая активация гемостаза с возрастанием процесса потребления. Сначала снижалась активность антикоагулянтов и увеличивалась плотность сгустка крови. Это сопровождалось относительным снижением фибринолитической активности и развитием хронометрической и структурной субкомпенсированной и/или некомпенсированной гиперкоагуляции. Затем в результате дальнейшей активации гемостаза, усиления процесса потребления прокоагулянтов на фоне истощения антикоагулянтов и снижения плотности сгустка крови и относительной активации фибринолиза развивалась хронометрическая и структурная гипокоагуляция. Причем необходимо отметить тот факт, что по мере увеличения активности эндотоксина (при сравнении групп) увеличивалась и глубина нарушений в системе гемостаза, что сопровождалось еще большим снижением плотности сгустка крови и усилением процесса фибринолиза (табл.21: при титрах Ат к ГЛП =485у.е.о.п. изменения в гемостазе: Т=960 сек; Ао=0,9 у.е.; ФА=49% и при титрах АТ к ГЛП=96 у.е.о.п. изменения в гемостазе: Т=845сек; Ао=0,8у.е.; ФА=30%). Резервы гранулоцитарного звена АЭИ снижались до 0,3±0,2%. Клинически это сопровождалось ухудшением общего состояния больных, нарушением функции органов в виде обострения гастрита, гастродуоденита, развитием стрессовых гастродуоденальных язв и эрозий другой локализации, сопровождающихся кровотечением, микро- макрогематурией, геморрагическим отделяемым по дренажам, глухостью

Таблица № 21 Зависимость гемостаза от титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина 2,5 EU/ml. Резервы гранулоцитарного звена 0,3± 0,2 %.

Концентр. ЭТ EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Ао у.е.	ФА %
2,5	485	960	0,9	49
		Некомпенсированная гипокоагуляция
2,5	387	850	0,9	49
2,5	295	720	0,6	25
2,5	283	420	0	38
2,5	253	980	0,1	18
2,5	233	492	0	38
2,5	230	320	0	53
2,5	202	430	0	0
2,5	185	155	0	0
2,5	166	540	0	0
2,5	158	680	0	32
2,5	134	915	1,7	61
2,5	96	845	0,8	30
		Некомпенсированная гипокоагуляция

 

 

сердечных тонов, нарушением восстановительных процессов в миокарде по данным ЭКГ и одышкой, несостоятельностью швов анастомоза, медленным заживлением послеоперационных ран.

 

Таблица № 22 Зависимость гемостаза от титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина 3,0 EU/ml и отсутствия резервов гранулоцитарного звена АЭИ

 

Концентр. ЭТ EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Ао у.е.	ФА %
3,0	384	690	1,0	42
		Некомпенсированная гипокоагуляция
3,0	356	850	0,9	49
3,0	312	720	0,6	25
3,0	236	420	0	38
3,0	229	980	0,1	18
3,0	202	492	0	38
3,0	185	320	0	53
3,0	182	430	0	0
3,0	138	155	0	0
3,0	101	540	0	0
3,0	133	780	1,4	65
		Некомпенсированная гипокоагуляция

 

Таким образом, проведенное исследование показало, что при постоянной концентрации ЛПС в общем кровотоке гемостаз активировался как при повышении концентрации антиэндотоксиновых АТ, так и при ее понижении. Наибольшие изменения в гемостазе наблюдались при максимальных и минимальных титрах АТ. Причем более четко это проявлялось в отношении АТ к ГЛП. Эта закономерность отмечалась на каждом более высоком уровне концентрации ЭТ, но при этом каждое повышение его активности сопровождалось еще большей активацией свертывания крови и как следствие потреблением факторов, что

Таблица №23 Зависимость гемостаза от титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина 5,0 EU/ml. и отсутствия резервов гранулоцитарного звена АЭИ

 

Концентр ЭТ EU/ml	Титры .АТ к ГЛП у.е.о.п.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Аоу.е.	ФА %
5,0	338	990	1,4	69
		Некомпенсированная гипокоагуляция
5,0	277	800	0,8	58
5,0	283	710	0,2	38
5,0	225	385	0	0
5,0	209	675	0	28
5,0	196	500	0,4	61
5,0	193	640	1,2	41
5,0	172	984	1,2	67
		Некомпенсированная гипокоагуляция

 

вызывало более глубокие изменения и смещало гемостаз на порядок в сторону гипокоагуляции. Отсюда следует, что нарушения в гемостазе и другие осложнения хирургических заболеваний, видимо, зависят не столько

 

Таблица № 24 Зависимость гемостаза от титров антиэндотоксиновых антител при концентрации эндотоксина 6,25 EU/ml. и отсутствия резервов гранулоцитарного звена АЭИ.

Концентр. ЭТ EU/ml	Титры АТ к ГЛП у.е.О.П.	Показатели ЭкоГ
		Т сек.	Ао у.е.	ФА %
6,25	472	720	1,7	62
		Некомпенсированная гипокоагуляция
6,25	440	780	1,0	54
6,25	430	645	1,4	50
6,25	222	730	0	0
6,25	193	980	0	17
6,25	103	655	0,9	56
		Некомпенсированная гипокоагуляция

 

от концентрации ЛПС в общем кровотоке и титров АТ в отдельности, а от их определенного соотношения в данный момент времени.

Кроме того, следует отметить, что, хотя наибольшие изменения в гемостазе и тяжесть состояния больных наблюдалась при максимальных и минимальных значениях антигликолипидных АТ, более всего они были выражены при минимальных показателях титров последних. Некоторую нечеткость полученных данных можно объяснить непрерывно проводимой и не всегда адекватной инфузионной терапией.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что при одинаково высоких показателях концентрации ЭТ в системном кровотоке реакция со стороны системы гемостаза и степень ее функционального нарушения зависит от активности АЭИ. Последнее указывает, что относительная или

абсолютная недостаточность АЭИ (в первую очередь антигликолипидных АТ, купирующих токсические свойства ЛПС) является обязательным для развития ЭА, имеющей клинико-лабораторную манифестацию, в т.ч. в виде нарушения гемостаза.

 

3.5. Заключение по главе

Cтруктура детской урологической патологии изучавшейся в данной главе была практически идентична таковой, приведенной нами в предыдущей главе. Полученные данные подтвердили ранее высказанное нами предположение и данные полученные Westphal et al.[128] на кроликах, что почки являются важным ЭТ- выделяющим органом, а нарушение накопительно-выделительной функции может быть причиной накопления в системном кровотоке ЛПС и обусловливать нарушения системы гемостаза.

Другими словами, хроническая ЭА, возникающая у детей с урологической патологией, является следствием нарушения накопительно - выделительной функции почек и играет важную роль в патогенезе хронического ДВС-синдрома. Причем полученные данные свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между выраженностью нарушения в системе гемостаза и концентрацией ЛПС в общем кровотоке и, обратной по отношению к показателям АЭИ. Или свидетельствуют о важной (если не инициирующей) роли ЭА в патогенезе нарушения гемостаза и развитии СПОН. Кроме этого, исследование позволило определить формы течения ЭА (хроническую в стадии толерантности, подострую, острую) в зависимости от наличия или отсутствия клинического манифеста у обследуемых больных.

Также, по-нашему мнению, представляют интерес данные о динамике изменения изучаемых показателей в результате оперативного вмешательства. Как оказалось, последнее повышает концентрацию ЭТ в общем кровотоке, что сопровождается активацией антиэндотоксиновой системы и повышением на порядок активности системы гемостаза с одновременным усилением процесса потребления антиэндотоксиновых АТ, снижением резервов гранулоцитарного звена АЭИ, а также факторов гемостаза. Последнее способствует развитию ДВС- синдрома. Практическое значение, выявленной закономерности, заключается в возможности прогнозировать течение послеоперационного периода и целенаправленно проводить профилактику послеоперационных осложнений. Поэтому, детям с урологической патологией и с показателями вариантов III - V (табл.17), в обязательном порядке необходима предоперационная подготовка, направленная на снижение концентрации ЛПС в системном кровотоке и коррекцию нарушений гемостаза (свежезамороженная плазма, улучшение пассажа мочи: нефростомия, стентирование и т.д.). С этих позиций, как нам представля-ется, важна роль антиэндотоксиновой системы, потому что при одинаково высоких показателях концентрации ЭТ в системном кровотоке реакция со стороны системы гемостаза и степень ее функционального нарушения зависит от активности АЭИ. Последнее указывает, что относительная или абсолютная недостаточность АЭИ (антигликолипидных АТ, купирующих токсические свойства ЛПС) является обязательным для развития ЭА, имеющей клинико-лабораторную манифестацию.

 

Глава 4. Эндотоксиновая агрессия в развитии нарушений гемостаза у детей с хирургической патологией инфекционного и неинфекционного генеза

 

Хирургическая патология как инфекционной, так и неинфекционной этиологии в раннем послеоперационном периоде может сопровождаться схожими по клинической картине осложнениями, в основе которых, если исключить чисто технические хирургические ошибки, лежат расстройства микроциркуляции, связанные по большей части с нарушениями в системе гемостаза.

С одной стороны эти осложнения проявляются в виде нарушения функции органов: печеночной, почечной, сердечно-сосудистой недостаточности, патологии желудочно-кишечного тракта, различной степени выраженности, с другой, - в виде геморрагического синдрома: повышенной кровоточивости тканей, кровотечения из мест инъекций, длительного геморрагического отделяемого по дренажам из брюшной полости, кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Повышенная кровоточивость тканей во время операции, гипертермия, тошнота, рвота, длительный выход из постнаркозной депрессии, наблюдались нами не только при ургентной патологии, но и после плановых хирургических вмешательств, у казалось бы, на первый взгляд, «здоровых» детей, поступавших в стационар в удовлетворительном состоянии. В связи с этим было высказано предположение о возможном участии в патогенезе интра- и послеоперационных осложнений (независимо от вида хирургической патологии) единого фактора, а именно ЭТ, с той лишь разницей, что при неинфекционной хирургической патологии это ЛПС кишечной микрофлоры, а при инфекционной – еще и ЭТ очага воспаления. Если же очаг воспаления, обусловлен грамположительными микроорганизмами, то следует иметь в виду, что некоторые из их экзотоксинов, по данным литературы [72], обладают свойством потенцировать патологические свойства кишечного ЛПС.

Проверке предположения об участии ЛПС в развитии нарушений гемостаза при хирургических заболеваниях как инфекционного, так и неинфекционного генеза посвящена данная глава.

 

4.1. Особенности клинической картины у детей с хирургическими заболеваниями инфекционного и неинфекционного генеза

Объектом этого исследования послужили 62 пациента (от 3-х месяцев до 14 лет), госпитализированные в Измайловскую детскую городскую клиническую больницу: 19 с ургентной воспалительной патологией органов брюшной полости (гангренозный аппендицит, перфоративный дивертикул Меккеля, спаечная непроходимость желудочно-кишечного тракта, инвагина-ция кишечника) и 43 - с плановой хирургической патологией (паховая или пупочная грыжи, водянка оболочек яичка и семенного канатика, крипторхизм, варикоцеле).

По клинико-лабораторным данным эти дети ничем не отличались от описанных ранее в главе 2, разделе 2.1. и 2.2. и в зависимости от тяжести общего состояния, объема оперативного вмешательства, течения после-операционного периода составили точно такие же три группы (Табл. 25).

 

Таблица № 25. Распределение больных с ургентной абдоминальной и плановой хирургической патологией в зависимости от тяжести общего состояния

	А.ч	%	Общее состояние	Температура	Лейкоциты х 10 9/л.
I группа	9	14,5	Средней тяжести	37,5± 0,2	14,00 ± 0,7
II группа	10	16,1	Тяжелое	38,5± 0,5	8,65+0,3
III группа	43	69,4	Удовлетворительное	36,6± 0,3	7,7± 0,8

 

В первую вошло 9 пациентов с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости с не осложненным течением послеоперационного периода, во вторую - 10 детей с такой же патологией, как и в первую, но осложненную ограниченным или разлитым перитонитом. Третья группа состояла из детей с “плановой” хирургической патологией.

4.2. Результаты сравнительного анализа уровня эндотоксина в общем кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при хирургической патологии инфекционного генеза

Значительное (в 15 раз) повышение концентрации ЭТ в сыворотке крови (до 3,8±1,0 EU/ml., р <0,001) у детей с хирургической инфекцией было обнаружено уже при поступлении (Табл.26), как правило, в разгар заболевания, и сопровождалось активацией гуморального звена АЭИ, которая проявлялась выраженной тенденцией к повышению титров АТ к ГЛП (до 288±40 у.е.О.П.), лейкоцитозом (до 15,0±1,1х10^9/л), увеличением СОЭ (до 17,1±3,9мм/час) и тенденцией к снижению количества тромбоцитов (до 2,8±0,27х10^9/л, р>0,5), а также статистически достоверным повышением температуры до 37,8±0,2^оС. Показатели резервов связывания ЛПС гранулоцитами были резко снижены (0,7+0,3%, р<0,001, норма - 4,9+0,2%). ЭкоГ при этом фиксировала хронометрическую и структурную субкомпенсированную гиперкоагуляцию (Т=502±24 сек.; Ао=0,1±0,01у.е.; Т3=455±12сек.; ФА=8±1,2%). Повышение плотности, образующегося сгустка, и снижение фибринолиза (рис.16) достоверно отличались от показателей нормы (р< 0, 001).

Сразу же после операции, под воздействием операционного стресса, концентрация ЛПС в общем кровотоке возрастала до 4,4±0,9 EU/ml (в 20 раз по сравнению с нормой), сопровождаясь относительным снижением титров АТ к ГЛП (276±63у.е.О.П.), обусловленным, видимо, процессом защиты и потребления. Резервы гранулоцитарного звена АЭИ отсутствовали. Этот же процесс затрагивал и другие системы. Отмечалась тенденция к снижению количества лейкоцитов (11,0±2,2х10^9/л), тромбоцитов (2,8±0,27х10^9/л),

Таблица № 26 Показатели воспаления и гемостаза в зависимости от активности ЭТ и АЭИ у детей с экстренной абдоминальной патологией

Концентр. Эт EU/ml.

Титры антител к ГЛП у.е.О.П.

ЭкоГ

Лейкоц.х10 9 /л

Тромбоц. х 10 9 /л

СОЭ мм/час

Темпер о.С

Т сек.

Ао у.е.

Т3 сек.

ФА %

Норма

0,19 ± 0,03

200± 10

551± 14

0,4± 0,03

0

23± 2,1

7,75± 3,25

3,25± 0, 75

8,5± 6,5

36,4± 0,2

Нормокоагуляция

До операц. n=19

3,8 ± 1,0*

288± 40

502± 24

0,1± 0,01* ■ ■

455± 12* ■

8± 1,2* ■ ■

15,0± 1,1

2,8± 0,27

17,1± 3,9

37,8± 0,2*

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

После операц. n=19

4,4 ± 0,9*

276± 63

563± 43

0,5±0,1 ■ ■

137± 11* ■

23± 3,2 ■ ■

11,0± 2,2

2,28± 0,45

9,6 ± 5,2

37,4± 0,1* ■ ■

Субкомпенсированная гипокоагуляция

3-5 сут. п/операц..n=19

2,3 ± 0,3* ■

343± 86

705± 38*

0,2± 0,02 ■ ■

30± 8,0 * ■

32± 3,5

7,9± 1,1

2,75± 0,36

22,4± 5,5

37,0± 0,1** ■ ■

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

Ослож-е n=10

12,7± 4,2 * ■

285± 19

416± 25

0,5± 0, 2

356± 21 ■

27± 2,4

8,5± 0,7

2,22± 0,24

29 ± 6,2

38,6± 0,3* ■ ■

Некомпенсированная гипокоагуляция

Улучше ние n=10

2,4 ± 0,6* ■

260± 53

545± 32

0,4± 0,1

805± 68 ■

13± 1,4

10,1± 1,9

2,43± 0,72

23 ± 5,0

37,1± 0,3** ■■

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

Выписка n=19

1,9 ± 0,3*

261± 26

532± 23

0,4± 0,02

1153± 72

7± 1,0*■

8,7 ± 0,7

2,93± 0,19

15,6± 4,5

36,6± 0,1

Субкомпенсированная гиперкоагуляция

* - разность по сравнению с нормой статистически достоверна p < 0,001;

** - разность по сравнению с нормой статистически достоверна p< 0,05;

■ -разность между показателями достоверна р< 0,001;

■ ■ - разность между показателями достоверна р<0,05.

 

и свертываемости крови за счет потребления. Последнее в системе гемостаза выражалось в развитии субкомпенсированной хронометрической и

норма до после 3-5с. Осло- Улуч- Выписка

опер. опер. п/оп. нение шен.

 

Рис. 16. Динамика показателей ЭТ и гемостаза у детей с ургентной абдоминальной патологией в до- и послеоперационном периодах. Показатели концентрации эндотоксина в EU/ml (масштаб 1: 1), плотность сгустка крови в условных единицах – у.е. (масштаб 1: 0,2) и фибринолитическая активность в % (масштаб 1: 5).

 

структурной гипокоагуляции (Т=563±43сек.; Ао=0,5±0,1у.е.; Т3=137±11сек.;

ФА=23±3,2%). Плотность сгустка крови (рис.16), по сравнению с дооперационной, снижалась в 5 раз (р<0,001).

В дальнейшем послеоперационный период протекал по-разному и тем самым поделил пациентов на две группы. Через 3-5 суток после операции у детей первой группы (9) на фоне интенсивной терапии концентрация ЭТ в системном кровотоке начинала снижаться, оставаясь, тем не менее, достоверно выше нормы- 2,3±0,3 EU/ml. (р<0,001). Одновременно появлялась тенденция к повышению концентрации АТ к ГЛП (343±86у.е.О.П.) в общем кровотоке, уменьшалось количество лейкоцитов (7,9±1,1х10^9/л), снижалась температура (37,0±0,1^оС.). Только СОЭ оставалась на довольно высоком уровне (22,4±5,5 мм/час). Положительная динамика наблюдалась и в системе гемостаза (табл.26). Несмотря на сохраняющуюся хронометрическую гипокоагуляцию (Т=705±38сек.; р<0,001), плотность образующегося сгустка крови по сравнению с показателем предыдущего исследования достоверно повышалась до 0,2±0,02 у.е. (р<0,05) на фоне активизирующегося фибринолиза (32±3,5%), что в целом можно было характеризовать как субкомпенсированную структурную гиперкоагуляцию.

Картина в корне менялась при развитии осложнения (10 детей). Ухудшение общего состояния пациентов сопровождалось резким возрастанием концентрации ЛПС в циркуляции до 12,7±4,2 EU/ml. (р<0,001) на фоне снижения концентрации АТ к ГЛП (285±19у.е.О.П.),количества лейкоцитов (8,5±0,7х10^9/л) и гипертермии (38,6±0,3 ^оС) (табл.26). Такая же реакция наблюдалась и со стороны системы гемостаза. Тенденция к гипокоагуляции превращалась в четко выраженную (рис.16). Ее чрезмерная активация и усиление процесса потребления факторов приводили к развитию хронометрической гиперкоагуляции (Т=416±25сек) и некомпенсированной структурной гипокоагуляции (Ао=0,5±0,2у.е.; Т3=356±21сек.; ФА=27±2,4%), а при развитии разлитого перитонита (рис.17), вплоть до некомпенсированной хронометрической и структурной гипокоагуляции (увеличению Т,Ао и ФА),снижению количества тромбоцитов (2,2±0,14х10^9/л), что, по-видимому, было связано с более высоким уровнем активатора системы гемостаза, а именно с ЛПС в общем кровотоке.

Т1

Т2

Ао ФА

Т Т3

 

Рис.17 ЭкоГ при развитии осложнения на фоне разлитого перитонита.:

Т1=265±18сек.;Т2=630±21сек.;Т=895±32сек.;Ао=0,7у.е; Т3=125±29сек.;ФА=44±8,1%.

 

Это сопровождалось клиническими проявлениями в виде повышенной кровоточивости тканей, кровотечения из мест инъекций, геморрагического отделяемого по дренажам, в образовании эрозий и/или язв на слизистых желудочно-кишечного тракта и кровотечений из них, несостоятельности швов кишечного анастомоза, образовании кишечных свищей, а также в той или иной степени выраженности СПОН. Иллюстрацией к вышеописанным нарушениям может служить следующее наблюдение.

Клинический пример 7

Ребенок Б. 10 лет. (и.б. № 519) поступил в клинику с диагнозом острый аппендицит, перитонит. Давность заболевания более 3 суток. Общее состояние при поступлении тяжелое. Температура 38,9^оС (рис.18). Клинический анализ крови: Лейкоциты- 8,1х 10^9/л; метамиел.-2; П=33; С=53 (индекс регенерации-0,6); Э=1; Л=1; М=10, СОЭ=50 мм/час. Клинический анализ мочи: Отн. плотность-1022; белок 0,165%о; сахар- нет.; эпител. -ед.; лейкоциты 2-3 в п/зр.; цилиндры- ед. в препарате; слизь - много. Показатели КЩС: рН=7,396; рСО2=39,1; АВЕ=-0,7; ЭкоГ: Т1=105сек.; Т2=355сек.; Т=464сек.; Ао=0,08 у.е.; Т3=364сек.; ФА=6,25%. (Хронометрическая и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция). После инфузионной терапии, проведенной с целью коррекции ОЦК и КЩС, включавшей растворы глюкозы с витаминами, реополиглюкин и солевые растворы, оперирован. Диагноз после операции: гангренозно-перфоративный аппендицит, разлитой гнойный перитонит, оментит, тифлит. Результат посева выпота из брюшной полости: E. Coli. Течение послеоперационного периода тяжелое. По дренажу из брюшной полости гнойно-геморрагическое отделяемое. К десятым суткам послеоперационного периода состояние ребенка стало ухудшаться. Отмечались подъемы температуры тела до 39,5^оС. При ультразвуковом исследовании выявлены эхопризнаки перихолецистита, реактивного панкреатита, пиелоэктазия справа и абсцесс в области малого таза. Клинический анализ крови: лейкоциты- 5,8х10^9/л, П=2; С=56(индекс регенерации-0,03); Э=4; Б=1; Л=27; М=10; СОЭ=43мм/час. На ЭкоГ в это время определялась хронометрическая гиперкоагуляция и некомпенсированная структурная гипокоагуляция: Т1=236сек.; Т2=395сек.; Т=631сек.; Ао=0,6у.е.;Т3=0сек.; ФА=43% (рис.18). На 10-е сутки абсцесс был вскрыт. К проводимой инфузионной терапии были добавлены: свежезамороженная плазма, глюкозо-новокаиновая смесь, гепарин, дицинон. После вскрытия и дренирования абсцесса общее состояние ребенка стало прогрессивно улучшаться, уменьшились признаки интоксикации, ребенок стал более активным, появился аппетит, температура снизилась до 37,2^оС, лейкоциты 6,0х10^9/л. (индекс регенерации-0,07); на ЭкоГ определялась хронометрическая и структурная компенсированная гипокоагуляция: Т1=186сек.; Т2=379сек.; Т=565сек.; Ао=0,7 у.е.; Т3=1090сек.;ФА=7,4% (рис.18). Домой ребенок выписан в удовлетворительном состоянии на 27 сутки после операции. Температура, показатели клинического анализа крови и мочи в пределах нормы.

 

 

Рис. 18 Показатели температуры (масштаб 1:10), лейкоцитов (масштаб1:1), индекса регенерации (масштаб 1:0,2), плотности сгустка крови (масштаб 1:1) и фибринолитической активности (масштаб 1:0,1) больного Б.

 

Данный случай является одним из многих примеров осложненного течения грамотрицательной хирургической инфекции - источника ЭТ и показывает, что расширение очага воспаления немедленно и прямо коррелирует с нарушениями в системе гемостаза, способствуя прогрессированию ДВС-синдрома и ухудшению общего состояния больного.

Дренирование очага воспаления сопровождалось снижением уровня ЛПС в общем кровотоке до 2,4±0,6EU/ml. (р<0,001), относительным повышением титров АТ к ГЛП (260±53 у.е.О.П.), тенденцией к улучшению общего состояния, нормализации температуры (37,1±0,3^оС.), лейкоцитоза (10,1±1,9х10^9/мл), тромбоцитов (2,43±0,72х10^9/мл) и гемостаза (табл.26). Некомпенсированная гипокоагуляция сменялась субкомпенсированной гиперкоагуляцией (Т=545±32сек;Ао=0,4±0,1у.е.;Т3=805±68сек;ФА=13±1,4%).

Клинический пример 8

Больной С.14 лет. (и.б.№ 8606), Диагноз при поступлении: Гангренозно-перфоративный аппендицит, тазовый перитонит, оментит. Давность заболевания более суток. Состояние тяжелое. Кожные покровы бледные. Температура 37,6^оС. Язык сухой, обложен белым налетом. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Дыхание жесткое, проводится во все отделы, хрипов нет. Живот умеренно равномерно вздут, болезненный больше в нижних отделах. Перистальтика вялая. Симптом Щеткина-Блюмберга положительный. Ан.крови:Лейк.=18,3х10^9/л;Тромб=1,4х10^9/л;П=7;С=76;Э=0;Б=0; Лимф.=6; М=11; СОЭ=4 мм/час. Произведена лапароскопическая аппендэктомия, дренирование малого таза по Генералову. В посеве выпота из брюшной полости - E.coli. Внутривенно-капельно вводилась свежезамороженная плазма, глюкозо-новокаиновая смесь, физиоло-гический раствор, контрикал. Внутримышечно: клафоран, гентамицин. Однако, несмотря на проводимую терапию, улучшения в состоянии ребенка не происходило: температура 38,8^оС. Ан. крови: Лейк.=6,9х10^9/л; П=2; С=78; СОЭ=13 мм/час. ЭТ=6,25 EU/ml; АТ к ГЛП=222у.е.О.П.;ОАЭ=301у.е.О.П.; ЭкоГ: Т=730сек.; Ао=0; ФА=0,6% (хронометрическая гипокоагуляция в сочетании с некомпенсированной гиперкоагуляцией). На 10 сутки после операции был вскрыт абсцесс в области правого латерального канала. После вскрытия и дренирования абсцесса, кроме инфузионной терапии, направленной на коррекцию ОЦК и КШС, получал: свежезамороженную плазму, полиоксидоний, человеческий гамма-глобулин, примадофилус, тиенам, нетромицин. контрикал. На четвертые сутки после вскрытия абсцесса: ЭТ=3,0 EU/ml.;АТ к ГЛП=185у.е.О.П.; АТ к ОАЭ= 336у.е.О.П.; ЭкоГ: Т=620сек.; Ао=0; Т3=3600сек.; ФА=2,3% (хронометрическая гипокоагуляция, некомпенсированная гиперкоагуляция с тенденцией к компенсации). Наметилась некоторая тенденция к улучшению общего состояния ребенка, однако через две недели, несмотря на проводимую антибактериальную и инфузионную терапию, оно снова стало прогрессивно ухудшаться. Снова начал лихорадить до 38,5^о С. По дренажам отходило гнойно-геморрагическое отделяемое, периодически возникали носовые кровотечения. Повязка промокала кровью. Был консультирован гематологом, который заподозрил гемофилию “В” в связи с дефицитом IX фактора. Назначения: FEIBA-2000 mE., дицинон, свежезамороженная плазма. При исследовании эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и системы гемостаза (рис.19-1) обнаружено: ЭТ=31,25 EU/ml.; Концентрация Ат к ГЛП=220 у.е.О.П., АТ к ОАЭ= 280 у.е.О.П.; ЭкоГ: Т=600сек.; Ао=0; Т3=300сек.; ФА=2,6% (хронометрическая гипо- и некомпенсированная структурная гиперкоагуляция, тенденция к гипокоагуляции, на фоне проводимой гемостатической терапии). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости и компьтерной томографии был выявлен, а затем вскрыт и дренирован подпеченочный абсцесс. На пятые сутки после вскрытия абсцесса (рис.19-2): ЭТ=15 EU/ml. Концентрация АТ к ГЛП =352 у.е.О.П., АТ к ОАЭ=354 у.е.О.П. ЭкоГ: Т=600сек.; Ао=0; Т3=0; ФА=53% (хронометрическая гипо- и структурная субкомпенсированная гиперкоагуляция с тенденцией к гипокоагуляции).

до вскрытия после вскрытия

Рис.19 Показатели уровня ЭТ (масштаб1:5),антител к ГЛП (масштаб-1:100), Ао(масштаб1:1) и ФА (масштаб 1: 5) больного С.14 лет: 1- До вскрытия подпеченочного абсцесса, на фоне геморрагического синдрома; 2- на 5-е сутки после вскрытия подпеченочного абсцесса.

 

Состояние стало прогрессивно улучшаться, геморрагии отсутствовали и на 38 сутки после первой операции и на 12 сутки после вскрытия подпеченочного абсцесса ребенок в удовлетворительном состоянии был выписан домой. Температура нормальная. Ан.крови: Лейк.=9,6х10^9/л; Тромб.=2,95х10 ^9/л; П=4; С=76; Э=1; Лимф.=16; М=3; СОЭ=62мм/час. Биохимические показатели крови нормальные. ЭТ=3,0 EU/ml.; Концентрация АТ к ГЛП=236 у.е.О.П., АТ к ОАЭ=239у.е.О.П.; ЭкоГ: Т=845сек.; Ао=0,03 у.е.; ФА=1,3 % (хронометрическая гипо- и некомпенсированная гиперкоагуляция с тенденцией к компенсации).

Осложнение (подпеченочный абсцесс), описанное в данном клиническом примере является фактом тесных взаимоотношений воспалительного процесса и системы гемостаза, осуществляемых эндотоксин-антиэндотоксиновой системой, - примером развития у больного острой ЭА и, как следствие, - ДВС-синдрома. Интересен также факт сочетания необычно высокого уровня ЭТ (31,25 EU/ml) в общем кровотоке и абсцесса, находящегося в непосредственной близости от печени, органа, элиминирующего до 95% кишечного эндотоксина.

Весьма интересны и данные, полученные при выписке больных из стационара. Судя по удовлетворительному общему состоянию детей и данным рутинных методов исследования (показатели температуры 36,6±0,1^оС, лейкоцитов=8,7±0,7х10^9/л, тромбоцитов=2,93±0,1910^9/л. и СОЭ=15,6±4,5%), острый инфекционный процесс был купирован (табл.26). Дети были выписаны домой, но ЭТ в общем кровотоке при этом был еще на достаточно высоком уровне (1,9±0,3 EU/ml), сохранялись относительное снижение титров АТ к ГЛП(261±26у.е.О.П.) и дисбаланс в системе гемостаза в виде субкомпенсированной хронометрической и структурной гиперкоагу-ляции: Т=532±23сек.; Ао=0,4±0,02у.е.; Т3=1153±72сек.; ФА=7±1,0% (рис.20).

Т1

Т2

ФА

Т Т3

Рис. 20 ЭкоГ у детей, перенесших ограниченный или разлитой перитонит, при выписке из стационара - хронометрическая и структурная субкомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=184±19сек ; Т2=348±25сек.; Т=532±34 сек; А0=0,4±0,02у.е.; Т3= 1153± 72 сек ; ФА=7±1,0% . перитонитом при выписке из стационара

 

Это противоречие заставило задуматься и провести более тщательную оценку состояния больных перед выпиской домой. И оказалось, что не все так гладко и понятно, как кажется на первый взгляд. Прежде всего, непонятна лечебная тактика в сложившейся ситуации. Тем более, что часть этих детей поступала в стационар повторно в связи с поздними послеоперационными осложнениями: спаечной непроходимостью кишечника, инфильтратом брюшной полости, гастродуоденитом и др. Однако, если отсутствие клинической манифестации, очага воспаления и дисбаланс в эндотоксин-антиэндотоксиновой системе и гемостазе рассматривать как подострую ЭА, обусловленную повышенным уровнем кишечного ЛПС в общем кровотоке вследствие дисбактериоза и сохраняющейся недостаточности функции ЭТ-связывающих и ЛПС- элиминирующих органов (кишечника, печени, легких, почек и т. д.), то все становится на свои места. Тогда микросимптомы, на которые ранее просто не обращали внимание, так как они казались несущественными по сравнению с клиникой перенесенного заболевания (диспептические расстройства в виде отрыжки, тошноты, изжоги, срыгивания, боли в животе, возникающие после приема пищи, снижение аппетита, нерегулярный стул, метеоризм, запор, раздражительность, слабость, вялость, быстрая утомляемость, незначительные подъемы температуры до субфебрильных цифр), будут показанием в реабилитационном периоде для продолжения лечения, которое непременно должно иметь антиэндотоксиновую направленность. Критерием полного восстановления здоровья также могут быть показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы.

Клинический пример 9

Больная О. 8 лет (и.б. .№ 8105) поступила в стационар повторно с диагнозом: Абсцедирующий инфильтрат брюшной полости. Первая операция была произведена в другом стационаре две недели назад по поводу гангренозно-перфоративного аппендицита, ограниченного перитонита. При поступлении общее состояние средней тяжести, температура 38,5^оС, лейкоциты- 5,0х10^9/л, П=23, С=65,Э=1, Л=4, М=2, СОЭ=50мм/час. Показатели КЩС: рН=7,342; рСО2=36,7мм. рт.ст.; рО2=66,1мм.рт.ст.; АВЕ=-5,4.На ЭкоГ- Хронометрическая гипокоагуляция и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=285сек.; Т2=310сек.; Т=595сек.; Ао=0,1у.е.; Т3=220сек.; ФА=9% (рис.21-1). При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлен абсцедирующий инфильтрат малого таза. Абсцесс был вскрыт и дренирован через прямую кишку. Однако, несмотря на дренирование, инфузионную и антибактериальную терапию, состояние ребенка оставалось тяжелым, температура 37,6^о С, сохранялась одышка до 25 в минуту, пульс 112 уд. в минуту. На ЭкоГ- хронометрическая и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция с тенденцией (за счет усиления процесса свертывания крови и потребления факторов) к гипокоагуляции: Т1=205сек.; Т2=300сек.; Т=505сек.; Ао=0у.е.; Т3=2760сек.; ФА=6% (рис.21-2). Над легкими определялось притупление перкуторного звука слева, тоны сердца приглушены. Живот равномерно вздут, болезненный в правом подреберье. Положительный симптом Щеткина – Блюмберга. Перистальтика вялая. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости в правом подреберье выявлено объемное образование 100х50х80 мм. На ЭКГ синусовая тахикардия, нарушение восстановительных процессов в миокарде. Признаки снижения сократительной способности миокарда. При рентгенографии грудной клетки выявлен правосторонний гидроторакс. Произведена лапаротомия, вскрытие и дренирование абсцесса, дренирование плевральной полости справа. На ЭкоГ после операции хронометрическая и структурная “ нормо”-гипокоагуляция: Т1= 230сек.; Т2= 460сек.; Т=690сек.; Ао= 0,4у.е.;в Т3= 30сек.;

Рис.21 Больной О. Показатели температуры (масштаб 1:10), лейкоцитов (масштаб1:1), индекса регенерации (масштаб 1:0,1), плотности сгустка крови (масштаб 1:1) и фибринолитической активности (масштаб 1:10) .1- при поступлении; 2- подпеченочный абсцесс; 3- после вскрытия абсцесса; 4- при выписке.

ФА=25%. – тенденция к ДВС-II-III. (рис.21-3). К инфузионной и антибактериальной терапии добавлены: свежезамороженная плазма, гепарин, эритроцитарная масса, этамзилат, хлористый кальций, гордокс, метрогил, эссенциале, гентамицин. Состояние ребенка постепенно улучшалось и через 1,5 месяца в удовлетворительном состоянии он был выписан домой.. На ЭкоГ при выписке определялась хронометрическая и структурная некомпенсированная гиперкоагуляция: Т1=205сек.; Т2=150 сек.; Т=355сек. Ао=0у.е;Т3=¥;

ФА=0% (рис.21-4), свидетельствующая о неполном выздоровлении. Действительно, через неделю после выписки ребенок снова был госпитализирован и оперирован по поводу спаечной непроходимости желудочно-кишечного тракта.

Клинический пример 10

Больной Д. (и.б. № 8983), 8 лет. Поступил в клинику на 4-е сутки от начала заболевания с подозрением на острый аппендицит и непроходимость кишечника, с жалобами на боли в животе. Рвота 5 раз, температура =37,7^оС, PS =148 уд. в мин.; Дых.=26 в мин.; АД= 120/88 мм. рт. ст.; Hb=169 г/л; Ht=48/52. Рос и развивался нормально, прививки по возрасту. Общее состояние тяжелое. Кожа и слизистые, бледные с цианотичным оттенком. Дыхание жесткое, тоны сердца приглушены. Живот вздут, при пальпации резко болезненный, перистальтика вялая, положительный симптом Щеткина-Блюмберга. На обзорном рентгеновском снимке множественные уровни жидкости и снижение газонаполнения кишечника в нижних отделах. С диагнозом кишечная непроходимость после предоперационной подготовки ребенок оперирован. Произведена лапаротомия, дезинвагинация, резекция дивертикула Меккеля, энтеростомия, аппендэктомия, дренирование брюшной полости. Диагноз после операции: Дивертикул Меккеля, тонко-толстокишечная инвагинация, перитонит. Общее состояние тяжелое. Кожные покровы бледные, чистые, слизистые розовые. Зев чистый. Язык влажный обложен белым налетом. Дыхание ослаблено, больше в нижних отделах, проводится во все отделы, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные. Живот вздут, болезненный при пальпации, перистальтика вялая. По дренажу из брюшной полости серозное-гнойное отделяемое – 200,0; по стоме кишечное отделяемое – 20,0; По зонду из желудка 150,0 слизь с примесью желчи. Заключение: Тяжесть состояния больного обусловлена парезом кишечника и эндотоксикозом. Температура 37,8^оС; АД=120/73 мм.рт.ст; ЧСС= 140 в мин; Дых.=20 в мин. После операции: Ан.крови: лейк.=11,9х10^9/л; П=8; С=59;Э=1; Лим.=29;М=2; СОЭ=39мм/час, Тромб.=2,48х10^9/л; КЩС: РН=7,45;рСО2= 19,2мм.рт.ст.; РО2=102 мм.рт.ст; ВЕ=-8,3ммоль/л; Ht=43/57; Hb=127г/л; Биохимия крови: общ.белок 63 г/л; общ.билирубин = 11,3 мкмоль/л; АсаТ= 39ед/л; АлаТ= 36ед/л; Мочевина= 15,9 ммоль/л; Креатинин= 51 мкмоль/л; К= 4,64ммоль/л; Na=136 ммоль/л; Са=1,06 ммоль/л; Амилаза= 54 ед/л; глюкоза=9,3ммоль/л. (рис.22-1): ЭТ=3,0EU/ml; АТ к ГЛП=356у.е.О.П.;АТ к ОАЭ=346у.е.О.П.; ЭкоГ №1: Т=670сек; Ао=0,4у.е.; ФА=66% (хронометрическая и структурная субкомпенсированная гипокоагуляция); ЭКГ: гипертрофия миокарда левого желудочка, перегрузка миокарда правого желудочка. Заключение: электролитные нарушения, интоксикация. Получал: тиенам, нитромицин, корглюкон, препараты калия, кальция, магнезию, церукал, эуфиллин, рибоксин, вит. С, тавегил, лазикс, баралгин, глюкозо-новокаиновую смесь, свежезамороженную плазму, контрикал, полиоксидоний в возрастных дозировках. Проводилась перидуральная анестезия, очистительные клизмы. На седьмые сутки послеоперационный период осложнился острой кишечной непроходимостью. Состояние больного ухудшилось. Температура 37,0^оС; ЧСС= 92; АД=100/75; Дых.=20 в мин. (рис.22-2): ЭТ= 3,0 EU/ml, АТ к ГЛП=362у.е.О.П.;к ОАЭ=317у.е.О.П.; ЭкоГ №2: Т= 640 сек.; Ао=0,1е.у.; ФА=19%; (хронометрическая гипокоагуляция в сочетании с субкомпенсированной гиперкоагуляцией). На рентгенограмме органов брюшной полости определялись множественные уровни жидкости. Произведено оперативное разделение спаек.

Рис.22 Показатели уровня эндотоксина -ЭТ (масштаб 1: 1), антител к Re-гликолипиду –ГЛП (масштаб-1:100),плотности сгустка крови- Ао(масштаб1:0,1) и фибринолитической активности-ФА (масштаб 1: 5) больного Д., 8 лет: 1. после первой операции, 2. ранняя спаечная кишечная непроходимость, 3. Кишечный свищ, 4.абсцесс малого таза, 5. при выписке, 6. повторная госпитализация.

Однако, через неделю после этой операции возникло новое осложнение – кишечный свищ. Ан.крови: Лейк.=9,2х10^9/л, Тромбоциты=3,0х10^9/л, Миел.=2, П=54, С=22, Лимф.=10, М=12, СОЭ=49мм/час; (рис.23-3): ЭТ=2,5EU/ml; АТ к ГЛП=293у.е.О.П., Ат к ОАЭ=311у.е.О.П.; ЭкоГ№3: Т=760сек, Ао=1,4у.е., ФА=34%(хронометрическая и структурная некомпенсированная гипокоагуляция на фоне эндотоксиновой агрессии и высокой концентрации антиэндотоксиновых антител). Ребенок постоянно получал свежезамороженную плазму, иммуноглобулин. Возможно, поэтому послеоперационный период, несмотря на некомпенсированную гипокоагуляцию, не осложнился у него геморрагическим синдром. Однако отсутствие положительной динамики настораживало. Действительно, опасения оказались не напрасными. Через две недели после этого осложнения был вскрыт абсцесс малого таза. Перед вскрытием температура тела - 38,9^оС; Ан. крови: лейкоциты 9,0 х10^9/л; тромбоциты 1,84 х10^9/л; СОЭ 25 мм/час; Общ. белок 58 г/л; Общ.билирубин 6,9 мкмоль/л; АсаТ=76 ед/л; АлаТ=106ед/л; глюкоза 5,2 ммоль/л; амилаза 39 ед/л; (рис.22-4): Эт=31,25; АТ к ГЛП=328у.е.О.П.;АТ к ОАЭ=373у.е.О.П.; ЭкоГ №4: Т=680сек.; Ао=0,2у.е.; ФА=59% (хронометричекая и структурная субкомпенсированная гипокоагуляция). В дальнейшем общее состояние прогрессивно улучшалось и через два месяца после поступления ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии, с нормальной температурой, нормальными показателями клинического анализа крови: лейкоциты = 9,0х10^9/л; Тромбоциты= 2,5х10^9/л; СОЭ=17мм/час. И только показатели эндотоксин–антиэндотоксиновой системы: Эт=15EU/мл; Ат к ГЛП=351у.е.О.П; АТ к ОАЭ=406у.е.О.П.; и гемостаза: Т=780сек.; Ао=0у.е.; ФА=28% -хронометрическая гипокоагуляция в сочетании со структурной субкомпенсированной гиперкоагуляцией (рис.22-5) значительно отличались от нормативных. Отсутствие клинического манифеста и лабораторные показатели гемостаза, то есть подострое течение ЭА, возможно, было связано с достаточно высокой активностью антиэндотоксинового иммунитета. Именно поэтому, несмотря на удовлетворительное состояние, отсутствие жалоб, нормальную температуру и клинический анализ крови, ребенок нуждался в диспансерном наблюдении и лечении. Возможно, это состояние явилось причиной осложнения в виде кишечного свища, повторной госпитализации и оперативного лечения (рис.22-6): ЭТ=3,0 EU/ml; АТ к ГЛП=356у.е.О.П.; АТ к ОАЭ=342у.е.О.П.; ЭкоГ № 6: Т=400 сек; Ао=0; ФА=38%.

Приведенные примеры указывает на прогностическое значение показателей эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза, на необходимость их учета при выписке пациентов из стационара.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило предположение о том, что ЭТ грамотрицательной микрофлоры является облигатным фактором патогенеза ДВС-синдрома у детей с инфекционной (ургентной абдоминальной) хирургической патологией, выраженность которого находится в прямой зависимости от концентрации ЛПС в общем кровотоке. Дисбаланс в системе гемостаза, сохраняющийся при выписке у детей, перенесших острую хирургическую инфекцию, обусловлен кишечным ЭТ. Показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке и состояния АЭИ могут быть использованы в качестве прогностического критерия периода реабилитации.

 

4.3. Результаты сравнительного анализа активности эндотоксина в общем кровотоке, показателей антиэндотоксинового иммунитета и гемостаза при хирургической патологии неинфекционного генеза

С целью выяснения причины нарушений в системе гемостаза и развития послеоперационных осложнений при неинфекционной хирургической патологии были обследованы дети, поступившие стационар для «плановых» оперативных вмешательств. Изначально показатели их здоровья считались нормативными. Однако, в процессе исследования выяснилось, что наше предположение обманчиво, так как обнаружилось противоречие между нормальными клинико-лабораторными данными при поступлении, и разной реакцией на оперативные вмешательства, даже на такие малотравматичные, практически одинаковые и непродолжительные по времени, какими являются операции, производимые под масочным фторотановым наркозом по поводу пупочной и паховой грыжи, водянки оболочек яичка и варикоцеле. У 30% из них или во время операции отмечалась повышенная кровоточивость тканей, или в ближайшем послеоперационнном периоде возникали: гипертермия, бледность кожных покровов, тошнота, повторная рвота, боли в животе, не объяснимые с хирургических позиций. Общее состояние этих детей не соответствовало тяжести перенесенной операции. Они позже других выходили из постнаркозной депрессии и требовали к себе особого внимания.

Предположив, что в основе этого противоречия может лежать общий адаптационный синдром, постулированный Гансом Селье [74], мы решили, используя в качестве маркера кортизол сыворотки крови, уточнить, является ли страх, обусловленный ожиданием предстоящей операции, стрессором, способным вызвать ЭА и как следствие - нарушения в системе гемостаза. Поэтому нами одновременно изучалась динамика изменения показателей концентрации кортизола и ЭТ в общем кровотоке, активности АЭИ (его гуморального и гранулоцитарного звеньев), а также состояние системы гемостаза, связь которой с ЛПС была показана на животных еще в середине прошлого столетия К. Раби [68]. При этом ЛПС- индуцированная активация системы коагуляции (через факторы XII, X, VII, тромбин, цитокины, а также прямого воздействия на тромбоциты, ПЯЛ и эндотелиальные клетки) приводит к микротромбозу и нарушению функции различных органов [9,27] и/или повышенной «кровоточивости» тканей.

Результаты анализа полученных данных представлены в таблице 27 и рис.23 в виде трех вариантов изучаемых показателей.

Таблица № 27 Состояние эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза у детей с плановой хирургической патологией в зависимости от концентрации кортизола в сыворотке крови

Вари ант	Конц.ЭТ EU/ml	АЭИ		Кортизол нмоль/л	ЭкоГ
		Титры АТ к ГЛП у.е.о.п.	Резерв связыв.ЛПС ПЯЛ %		Аm у.е.	Т1 сек.	Т2 сек.	Т сек.	Ао у.е.	Т3 сек.	ФА %
I вариант (Норма) n=20	0,19± 0,03*	198± 2,0*	4,9 ± 0,2*	295± 18,2**	3,0± 0,1	211± 6,9	343± 15	551± 14* **	0,4± 0,03*	0	23± 2,1*
					Нормокоагуляция
II вариант n=10	1,4± 0,2* **	116± 2,3* **	0,75± 0,2*	308± 42,8	3,5 ± 0,1	222± 11,0	441±34,5	648± 32,4**	0,2± 0,03*	48,6±7,9	16,3±2,6
					Субкомпенсированная гиперкоагуляция
III вариант n=13	2,4± 0,3 * **	251± 14,4* **	0*	389± 34,8**	3,4± 0,1	258± 16,4	548± 31,5	806 ± 38,2* **	1,1± 0,1*	98± 60,2	44,0±5,2*
					Некомпенсированная гипокоагуляция

*- Достоверно отличаются от нормативных показателей (р < 0,001)

** - Достоверно отличаются между собой (р <0,05)

 

У 20 детей (первый вариант) интра- и послеоперационный период протекал без особенностей, средние показатели концентрации ЛПС составили 0,19±0,03EU/ml; титров антител к ГЛП- 198±2,0 у.е.о.п.; резервы связывания ЭТ гранулоцитами - 4,9±0,2%. Показатели электрокоагулограммы также соответствовали норме (Аm=3,0 у.е.; Т1=211± 6,9сек.; Т2=343± 15сек.; Т=551± 14сек.; Т3=0сек.; ФА=23±2,1%).

Наибольший интерес представляли показатели второго и третьего вариантов (табл.27), полученные при исследовании крови, взятой перед премедикацией, за 30 минут до оперативного вмешательства, т.е. в момент наибольшей выраженности предоперационного стресса, обусловленного страхом перед предстоящей операцией.

Кортизол 295 308 389 нмоль/л.

Рис. 23 Зависимость концентрации ЛПС EU/ml в общем кровотоке в. (масштаб 1:1) и плотности сгустка крови в у.е.(масштаб 1:1) от концентрации кортизола в сыворотке крови в нмоль/л.(масштаб 1:100).

 

Показатели концентрации кортизола в сыворотке крови у детей второго варианта (10), хотя значимо и не отличались от нормативного, однако обнаруживали слабо выраженную тенденцию к повышению - 308±42,8 нмоль/л (рис.23). Это сочеталось с семикратным повышением концентрации ЭТ в общем кровотоке(1,4±0,2EU/ml.), двукратным снижением концентрации АТ к ГЛП (116±2,3у.е.о.п..) и резким угнетением гранулоцитарного звена АЭИ (резервы связывания ЛПС гранулоцитами составили 0,75 ± 0,2 %). Подобное сочетание у этих детей такого высокого уровня ЭТ в общей гемоциркуляции со сниженными интегральными показателями активности гуморального и гранулоцитарного звеньев АЭИ, купирующих патогенные свойства ЛПС, свидетельствовало о хронической ЭА. Это подтверждалось и изменениями в системе гемостаза. Субкомпенсированная структурная гиперкоагуляция у них протекала на фоне хронометрической гипокоагуляции (признак потребления факторов свертывания крови и антикоагулянтов, который требует времени: Аm=3,5±0,1у.е.; Т1=222±11,0 сек.; Т2=441±34,5сек.; Т=643±42,4сек.; Ао=0,2±0,03у.е.; Т3=48,6±7,9 сек; ФА=16,3±2,6%. Общее состояние пациентов при этом оставалось удовлетворительным, температура нормальной, а результаты общих анализов крови (Лейк.5,4± 0,4; П-1,8±0,6; С-43,5±3,6; Э-3,4±0,5; Б-0,4±0,1; Лим.-43,4±4,2; М-7,6±0,7; СОЭ-7,8±0,8) и мочи не отличались от нормативных.

Таким образом, наличие у детей этой группы, с одной стороны всех лабораторных признаков ЭА, а с другой - отсутствие клинической манифестации (в частности, температурной реакции), свидетельствовало о том, что у них имела место «эндотоксиновая толерантность» [97].

В этой же фазе ЭА, до оперативного вмешательства, находились и дети третьей группы исследования (13). Несмотря на значительно более высокую (в 1,7 по сравнению со второй и в 12 раз - с первой группой) концентрацию ЛПС (со средними показателями 2,4±0,3 EU/ml), у детей этой группы также отсутствуют клинические проявления ЭА (в т.ч. и температурная реакция). Принципиально важным представляется тот факт, что столь высокое содержание ЭТ в общем кровотоке констатировалось нами на фоне значительного увеличения концентрации кортизола (рис.23), которое свидетельствует об участии симпатоадреналовой системы в регуляции поступления кишечного ЛПС в гемоциркуляцию и ее роли в патогенезе интра- и послеоперационных осложнений. Последние у детей третьей группы проявлялись в виде: повышенной кровоточивости тканей во время операции (у 4-х детей - 31%), повышения температуры тела, более длительной постнаркозной депрессии, сопровождавшейся тошнотой или рвотой, и наблюдавшейся у всех пациентов в послеоперационном периоде. Подобное течение ЭА в дооперационном периоде, по-видимому, можно охарактеризовать как подострое состояние (это момент преодоления толерантности, обусловленный предоперационным стрессом, но еще не острая ЭА), поскольку оно развивается на фоне высоких титров АТ к ГЛП (251±14,4у.е.о.п.) и полного отсутствия резервов гранулоцитарного звена АЭИ. Признаки длительной активации и потребления факторов, более выраженные, чем во второй группе, обнаруживались и в системе гемостаза в виде хронометрической и структурной гипокоагуляции: Аm=3,4±0,1у.е.; Т1=258±16,4 сек.; Т2=548±31,5 сек.; Т=806± 38,2сек.; Ао=1,1 ± 0,1у.е.; Т3=98± 60,2сек.; ФА=44,0± 5,2%.

Таким образом, у детей второго и третьего вариантов имеет место хроническая ЭА (в фазе толерантности), которая, как и любой процесс обладает временной характеристикой (протяженностью). В третьем варианте имеет место трансформация хронической ЭА в острую. «Последней каплей», обусловливающей преодоление эндотоксиновой толерантности является операционный стресс. Чем более выражен был предоперационный стресс, чем ближе была толерантность к крайнему своему состоянию, тем вернее следовало ожидать развития ранних послеоперационных осложнений. В качестве доказательства может служить следующий клинический пример.

 

Клинический пример 11

Больной Ф. 13 лет (и.б. № 1863); Поступил в клинику для планового оперативного лечения 10.03.05 г. Диагноз: Варикоцеле слева. Раннее развитие нормальное, все прививки по возрасту, температура нормальная. Ан. Крови: Нв=13; Нт=39, Тр=215; Эр.4,6; Лек=5,500; П=3; С=57; Э=6; Б=0; Л=25; М=9; СОЭ=6 мм/час. Ан.мочи: светлало- желтая.; 1010; Лейкоциты: 2-5 в п/зрения. Кортизол перед премедикацией 422 нмоль/л;

Норма до операции

 

Рис.24 Больной Ф. 13 лет Показатели концентрации кортизола в сыворотке крови (масштаб 1:100), концентрации ЛПС в общем кровотоке (масштаб 1:1), антител к Re-гликолипиду (масштаб 1:100), плотности сгустка крови (масштаб 1:1) фибринолитической активности ( 1:10) до операции, перед премедикацией.

 

ЭТ=1,25EU/ml.;АТ к ГЛП=245у.е.о.п.; ЭкоГ: Т=722сек.;Ао=1,3 у.е.; ФА=41%-. хронометрическая и структурная гипокоагуляция (рис.24). Операция Паломо. Во время операции отмечалась повышенная кровоточивость тканей. После операции длительный выход из постнаркозной депрессии, гиподинамия, тошнота, рвота. На следующий день состояние ребенка удовлетворительное, жалоб нет. Выписан из стационара, как положено, на седьмые сутки в удовлетворительном состоянии.

 

Приведенный пример свидетельствует о том, что причиной интра- и послеоперационных осложнений у данного больного вполне могла быть подострая ЭА, которая под воздействием пред- и операционного стресса трансформировалась в острую. Подобных осложнений при нормальных показателях кортизола, ЭТ в общем кровотоке и показателей АЭИ в наших наблюдениях мы не встречали.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что потенциальной причиной ранних послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза у 53,4 % детей с плановой хирургической патологией является, главным образом, имеющаяся у них ЭА (в фазе эндотоксиновой толерантности). В основе преодоления эндотоксиновой толерантности, как мы и предполагали, лежит общий адаптационный синдром, описанный Гансом Селье. Предоперационный стресс, обусловленный, по-видимому, страхом перед предстоящим оперативным вмешательством, является причиной поступления в общий кровоток дополнительной порции кишечного ЛПС, который и способствует преодолению эндотоксиновой толерантности и развитию подострой ЭА (30,2 %). «Последней каплей» в этом процессе является операционный стресс, приводящий к острой ЭА, сопровождающейся яркой клинической манифестацией как в интра-, так и послеоперационном периодах. Вышеизложенное позволяет считать, что показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза определяемые перед оперативным вмешательством могут служить прогностическими критериями развития интра- и послеоперационных осложнений.

 

 

 

 

4.4. Заключение по главе.

Структура детской хирургической патологии инфекционного и неинфекционного генеза, изучавшаяся в данной главе была практически идентична таковой, приведенной нами в главе 2 (разделе 2.1. и 2.2). Проведенное исследование подтвердило предположение о том, что ЭТ грамотрицательной микрофлоры является облигатным фактором патогенеза ДВС-синдрома у детей с инфекционной (ургентной абдоминальной) хирургической патологией, выраженность которого находится в прямой зависимости от концентрации ЛПС в общем кровотоке. Дисбаланс в системе гемостаза, сохраняющийся при выписке у детей, перенесших острую хирургическую инфекцию, обусловлен кишечным ЭТ, показатели концентрации которого могут быть использованы в качестве прогностического критерия периода реабилитации.

Проведенное исследование свидетельствует о том, что наиболее вероятной причиной ранних послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза у 53,4 % детей с хирургической патологией неинфекцион-ного генеза является ЭА (в фазе эндотоксиновой толерантности). Предоперационный стресс (обусловленный страхом перед предстоящим оперативным вмешательством) является причиной поступления в общий кровоток дополнительной порции кишечного ЛПС, которая обеспечивает преодоление эндотоксиновой толерантности и развитие в 30,2 % случаев подострой ЭА. «Последней каплей» в этом процессе является операционный стресс, приводящий к острой ЭА, сопровождающейся яркой клинической манифестацией как в интра-, так и послеоперационном периодах. Показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы перед оперативным вмешательством могут служить прогностическими критериями развития интра- и послеоперационных осложнений, являться основой для создания алгоритма их профилактики и лечения.

Глава 5. Этиология эндотоксиновой агрессии у детей с хирургической патологией

 

Выявление этиологии ЭА может дать весьма полезную информацию для врача, поскольку, воздействуя на бактерию, которая является основным источником ЛПС (или одним из), можно селективно элиминировать ее из кишечника при помощи бактериофагов или антибиотиков (при отсутствии чувствительности к фагам). У оперированных больных это можно попытаться сделать при помощи бактериального посева из брюшной полости или серологических методов исследования. Последние же можно применять как во время оперативного вмешательства, так до- и после него.

 

5.1. Бактериологическое исследование выпота из брюшной полости и мочи

У детей с хирургической патологией инфекционного генеза изучались результаты посева выпота из брюшной полости, взятого во время экстренной лапаротомии, проводившейся по поводу различной абдоминальной патологии: острого аппендицита, острого аппендицита-перитонита, перфоративного дивертикула Меккеля, спаечной непроходимости желудочно-кишечного тракта, инвагинации кишечника, гинекологических заболеваний, травмы органов брюшной полости. В таблице 28 представлены результаты 100 бактериологических исследований выпота из брюшной полости. Положительные результаты посева были получены у детей с перитонитом, возникшем в результате перфорации: червеобразного отростка, дивертикула Меккеля, кишки при странгуляционной непроходимости; а также при травме кишечника и несостоятельности швов кишечного аннастомоза. В этих посевах преобладала (68,3%) чистая культура кишечной палочки. В 9,8% случаев она была выявлена в ассоциации с другими микробами (Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus haemolyticus). В 17 % случаев причиной воспаления оказался стафилококк.

Отрицательные результаты посевов относятся к детям с неперфоративным острым аппендицитом, дивертикулитом, спаечной непроходимостью и кишечной инвагинацией.

Все это позволяет считать, что у больных с экстренной абдоминальной патологией имелся достаточно серьезный источник ЭА, по-меньшей мере, способствовавший (если не определявший) ухудшению общего

Таблица № 28 Результаты бактериологического исследования выпота из брюшной полости у детей с экстренной абдоминальной патологией

Данные БАК исследования	Кол-во наблюдений
E. Coli	28
Staphylococcus aureus (или warneri)	7
Pseudomonas aeruginosa	2
E. Coli, Enterococcus faecalis	2
E.Coli,Enterococcus faecalis, Staphylococcus haemolyticus	1
E. Coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa	1
Рост микрофлоры не выявлен	59
Всего	100

 

состояния пациентов в результате развития тяжелых послеоперационных осложнений в виде нарушений в системе гемостаза и функций других органов и систем. Да и отрицательные результаты данного исследования не могут исключить участие ЭА(кишечного происхождения) в патогенезе хирургических инфекций, так как отдельные проявления этих заболеваний являются клиническими и лабораторными манифестами ЭА (гипертермический синдром, лейкоцитоз, лейкопения). Кроме того, сама по себе экстренная абдоминальная патология, по-видимому, могла способствовать развитию вторичной ЭА, так как нарушала барьерную функцию кишечника, печени, легких, почек, и тем самым способствовала проникновению кишечного ЛПС в общий кровоток.

У детей с урологической патологией был проведен анализ результатов посева мочи, который отражен в таблице 29.

Таблица № 29 Результаты бактериологического исследования мочи урологических больных

Данные бактериологического исследования	Количество ( %)
Стафилококк	18,2
Клебсиелла	14
E. coli	13,2
Enterococcus faecalis	9,1
Роста микрофлоры не выявлено	54,5
Всего	100

Результаты этого исследования свидетельствуют об этиологии воспалительного процесса в почках, но не ЭА. Однако, учитывая важную роль этого органа в процессах элиминации ЛПС из кровотока и организма, они обладают весьма полезной информацией, т.к. нарушение накопительно-выделительной функции почек может быть причиной развития ЭА и, как следствие, послеоперационных осложнений.

Таким образом, бактериологическое исследование выпота из брюшной полости у детей с экстренной абдоминальной патологией инфекционного генеза и мочи у детей с урологической патологией свидетельствуют о том, что эти методы недостаточно информативны для определения этиологии ЭА и могут быть использованы в этих целях лишь при отсутствии иных.

5.2.Серологический метод верификации этиологии

эндотоксиновой агрессии при помощи тест-системы «ЭтиоСкрин»

 

Этиология ЭА может быть представлена практически всем спектром грамотрицательных бактерий, населяющих желудочно-кишечный тракт. Мы ограничились лишь теми, которые наиболее часто вызывают внутрибольничные инфекции. Было проведено определение концентрации АТ (на стандартных полистироловых планшетах в иммуноферментном анализе) к кишечной и синегнойной палочке, протею, бактероидам и клебсиеле. Результаты представлены в таблице 30. Учитывались только те показатели, которые были не менее чем в три раза выше и ниже нормы. Однако, анализ результатов показал, что, по-видимому, нужно учитывать не только очень высокие и низкие показатели, но и средние, т.е. в двое выше и ниже нормы, т.к. они, если достоверно и не подтверждают, то хотя бы определяют тенденцию, и направление происходящих процессов, а также

 

Таблица № 30. Этиологические факторы развития эндотоксиновой агрессии у детей с урологическими заболеваниями

Этиология ЭА	% обнару-жения	Средние показатели концентрации антител, мкг/мл			Значимость различия по результатам лечения
		Поступление	Выписка	Норма
Бактероиды N=15	23,4	27,6 ± 4,7*■	33,2 ± 14,6*■	5,5 ± 0,2	Р > 0,5
		1,6 ± 1,1*■	0,9 ± 0,01*■
Клебсиелла n=13	20,3	184,8 ± 46,2*■	120,2 ± 43,4*■	24,9 ± 1,7	Р > 0,5
		3,9 ± 0,9*■	4,9 ± 2,45*■
Кишечная палочка n=12	18,8	40,5 ± 5,8*■	39,4 ± 13,0*■	14,05 ± 0,85	Р > 0,5
		2,2 ± 0,3*■	0,8 ± 0,01*■
Протей n=12	!8,8	58,2 ±12,7*■	86 ± 0,01*■	11,5 ± 1,1	Р > 0,5
		3,05 ± 0,3*■	2,4 ± 1,75*■
Синегнойная палочка n=11	17,2	0	0	14,15 ± 1,25	Р > 0,5
		2,7 ± 0,4*■	1,6 ± 0,5*■
Не определена n=1	1,5	Показатели в пределах нормы, несколько выше или ниже

* Показатели значимо отличаются от нормы р < 0, 001

■ Разница между показателями статистически не достоверна р > 0,5

 

состояние систем организма, принимающих в них участие. Поэтому информация, полученная при помощи этого метода, была шире, чем предполагалось первоначально. А предполагалось установить основную причину ЭА у детей с урологическими заболеваниями. Верифицированными этиологическими факторами ЭА оказались: бактероиды в 23,4 %, клебсиелла - 20,3%, кишечная палочка - 18,8 %, протей - 18,8%, синегнойная палочка- 17,2 %. В1,5 % случаев этиологию выявить не удалось (табл.30).

 

Повышение концентрации АТ выявлено в 48 % случаев, понижение - в 52 %, при этом к одному виду грамотрицательных бактерий определялись у 32,2% больных, к двум – у 32,2%, к трем – у 10,7%, к четырем – у 7,1 %, к пяти - у 14,3%.. Динамика (при поступлении и при выписке) изменений средних показателей концентрации АТ не обнаружила достоверных различий.

При обследовании детей с «плановой» хирургической патологией (паховая и пупочная грыжи, крипторхизм, варикоцеле, водянка оболочек яичка и семенного канатика и др.) при помощи серологических методов были получены результаты, приведенные в таблице 31.

Таблица № 31 Этиологические факторы развития эндотоксиновой агрессии у детей c плановой хирургической патологией

Этиология ЭА	Процент обнаружения	Средние показатели концентрации антител, мкг/мл		Значимость различия с нормой
		Поступление	Норма
Кишечная палочка, n=10	26,3	1,89 ± 0,5	14,05 ± 0,85	Р< 0,001
Клебсиелла, n=10	26,3	2,62 ± 0,8	24,9 ± 1,7	P<0,001
Протей n=9	23,7	1,03 ± 0,4	11,5 ± 1,1	Р<0,001
Синегнойная палочка, n=5	13,2	1,16 ± 0,6	14,15 ± 1,25	Р<0,001
Бактероиды,n=4	10,5	0,2 ± 0,04	5,5 ± 0,2	Р<0,001

 

Этиологическими факторами развития ЭА явились: кишечная палочка - у 26,3% детей, клебсиела - у 26,3%, протей - у 23,7%, синегнойная палочка - у 13,2% , бактероиды - у 10,5% .

Отсутствие у пациентов этой группы очагов инфекционного воспаления и «раздраженного кишечника» свидетельствует о том, что причиной развития ЭА является латентно протекающий дисбактериоз кишечника.

Пред- и интраоперационный стресс обеспечивает поступление в общий кровоток дополнительной порции кишечного ЛПС и трансформацию хронической ЭА в подострую или острую форму, которые клинически манифестируются в виде: повышенной кровоточивости во время операции, тошноты, рвоты, повышения температуры после операции и длительного выхода из постнаркозной депрессии.

Клинический пример 12

Больной М. 14 лет., (и.б. № 4506), 27.05.03 г. Диагноз: Варикоцеле слева. При поступлении состояние удовлетворительное, температура нормальная, клинический анализ крови: Эр=4,3 х10^12/л; Hb=145г/л.; тромб.=2,91 х 10 ⁹/л; лейк.=6,8 х 10 ⁹/л; П=1; С=63; Э=2; Б=0; Л=28;М=6; СОЭ=3 мм/час. Клин. ан. мочи: отн.плот.-1018; Кисл. Белок и сах. –нет; Лейк.=0-1 в п/зр. Эндотоксин-антиэндотоксиновая система: ЛАЛ-тест: 2,5 EU/ml.; СОИС-ИФА: АТ к ГЛП= 96 у.е.ОП; ЛПС-тест-ИФА: резервы гранулоцитарного звена АЭИ=1,0%. Концентрация антибактериальных АТ (только повышенные или сниженные в три раза по сравнению с нормой) мкг/мл.: Клебсиела-3,7; ЭкоГ: Т=845сек.; Ао=0,8 у.е.; Т3=0; ФА=30%: некомпенсированная хронометрическая и структурная гипокоагуляция на фоне подострой ЭА (рис.25-2).

Рис. 25 Больной М. 14 лет Показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза, обусловленные дисбактериозом, до- и после операции: ЭТ (масштаб 1:1), концентрация АТ к ГЛП (масштаб 1:10), резервы гранулоцитарного звена АЭИ (масштаб 1:1), Ао-плотность сгустка крови (масштаб 1:1) фибринолитическая активность ( 1:5).

 

Во время операции отмечалась повышенная кровоточивость тканей, после операции более длительный, чем обычно выход из постнаркозной депрессии, сопровождавшийся тошнотой и рвотой и субфебрильной температурой. При выписке на седьмые сутки после операции состояние удовлетворительное, жалоб нет, температура нормальная. Состояние эндотоксин-антиэндотоксиновой системы: ЛАЛ –тест: 2,0 EU/ml.; СОИС-ИФА: АТ к ГЛП=159 у.е.ОП; ЛПС-тест-ИФА: резервы гранулоцитарного звена АЭИ=0%,- хроническая ЭА в стадии толерантности. Концентрация антибактериальных АТ (мкг/мл.): E. Coli-65,5; Клебсиелла –58,4. ЭкоГ: Т=720 сек.; Ао=0,6 у.е.; Т3=0; ФА=40%- хронометрическая и структурная гипокоагуляция (рис.25-3).

Данный пример является свидетельством неполного выздоровления ребенка. Несмотря на положительную клинико-лабораторную динамику, у него сохраняется некомпенсированная хронометрическая и структурная гипокоагуляция на фоне хронической ЭА, обусловленной дисбактериозом. В связи с этим после выписки ему показано проведение курса профилактических мероприятий, в основе которого должна лежать «антиэндотоксиновая составляющая» (АЭС).

Таким образом, информация, полученная с помощью серологического метода верификации этиологии эндотоксиновой агрессии, оказалась шире, чем предполагалось первоначально. Она позволила не только выявить основную причину ЭА, но и определяла тенденцию, и направление происходящих процессов.

Отсутствие у пациентов, поступавших на плановые операции, признаков очагов инфекционного воспаления и «раздраженного кишечника» свидетельствует о том, что причиной развития ЭА у них является латентно протекающий дисбактериоз кишечника.

 

5.3. Заключение по главе

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что основным источником ЭА у хирургических больных является грамотрицательная флора кишечника. При хирургической инфекции тяжесть ЭА усугубляется еще и наличием очага воспаления, который в подавляющем большинстве случаев также обусловлен грамотрицательной микрофлорой (78,1 % - E. Coli).

Основной причиной развития ЭА у детей, поступавших на плановые операции, является латентно протекающий дисбактериоз кишечника.

 

Глава 6. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений

В предыдущих главах монографии мы установили важную (если не инициирующую) роль ЭА в патогенезе как интра-, так и послеоперационных осложнений. В связи с этим поиск новых путей профилактики этой патологии должен иметь «антиэндотоксиновую» направленность.

6.1. Практическое значение показателей скрининговых эндотоксин-тест-систем и гемостаза

 

Анализ результатов лечения детей с урологической и с хирургической патологией инфекционного и неинфекционного генеза подтвердил сделанное нами предположение о недостаточной эффективности общепринятой схемы профилактики и лечения, больных с расстройствами системы гемостаза и других осложнений, поскольку она не учитывает такой важный их патогенеза как кишечный ЛПС.

Оказалось, что только у 46,5 % детей с хирургической патологией неинфекционного генеза («плановых» пациентов), обследованных в дооперационном периоде, показатели концентрации ЭТ не превышали верхнюю границу физиологической нормы (до 1,0 EU/ml). У этих детей, кроме кратковременной компенсированной гиперкоагуляции, в течении всего после-операционного периода не было замечено никаких отклонений в системе гемостаза и осложнений. Поэтому вопрос о какой-либо предоперационной подготовке у них не стоял. У остальных детей с «плановой» хирургической патологией (53,5%), а также у детей с гидронефрозом и пиелонефритом в стадии ремиссии, имела место подострая или хроническая ЭА в стадии толерантности. У плановых больных это было следствием дисбактериоза кишечника и предоперационного стресса, а у детей с урологической патологией – результат нарушения накопительно-выделительной функции почек в пределах средней степени тяжести. По мере увеличения концентрации кишечного ЛПС в общем кровотоке субкомпенсированная гиперкоагуляция трансформируется в некомпесированную. В результате оперативного вмешательства (пред- и интраоперационного стресса) у части детей хроническая ЭА сменяется острой, что обусловливает развитие более серьезных нарушений в системе гемостаза - некомпенсированной гипокоагуляции (коагулопатии потребления), которая сопровождается макрогематурией. Отсюда следует, что в комплекс мероприятий по обследованию детей с урологической патологией для более полной информации о состоянии их здоровья необходимо включить исследование эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза. При выявлении подострой ЭА или хронической ЭА в стадии толерантности, а также при показателях ко-агулограммы, соответствующих субкомпенсированной или некомпенсированной гиперкоагуляции, несмотря на отсутствие каких-либо клинических предвестников послеоперационных осложнений, показана предоперационная подготовка, направленная на нормализацию показателей скрининговых эндотоксин-тест-систем.

Острая ЭА и соответствующая ей некомпенсированная либо гиперкоагуляция, либо гипокоагуляция, определялись у детей с экстренной абдоминальной патологией инфекционного генеза уже в дооперационном периоде и были обусловлены ЛПС как кишечного происхождения, так и в подавляющем большинстве случаев очага воспаления. Поэтому комплекс традиционных лечебных мероприятий, проводимых в этих случаях как в до-, так и в послеоперационном периодах, необходимо дополнить АЭС, которая, по-видимому, и должна обеспечить нормализацию показателей гемостаза.

Кроме того, представляет интерес еще одна выявленная во время об-следования закономерность. При выписке детей, перенесших хирургическую инфекцию из стационара после купирования очага воспаления, как правило, выявлялась подострая ЭА и соответствующие ей изменения в системе гемостаза. Общее состояние больных было удовлетворительным, жалоб не было, температура, и лабораторные показатели рутинных методов исследования были нормальными (это, собственно, и являлось показаниями для выписки). Сам факт отсутствия очага воспаления у этих детей сви-детельствовал о кишечном происхождении ЭА, которая, по-видимому, являлась следствием, как дисбактериоза кишечника, так и еще не восстановившейся функции ЭТ-элиминирующих органов (почки, печень, легкие, кишечник). Последнее свидетельствует о необходимости проведения в этих случаях полноценной реабилитации, продолжительность которой должна определяться нормализацией показателей скрининговых эндотоксин-тест-систем. Отсутствие таковой, по всей вероятности, и является основной причиной повторные госпитализации пациентов.

Клинический пример 13

Больная З. 10 лет (и.б. № 11395) Диагноз: Пупочная грыжа, грыжа белой линии живота. При поступлении состояние удовлетворительное. Температура, клинические анализы крови и мочи нормальные. Жалоб нет. Дыхание и сердечная деятельность удовлетворительные. Живот мягкий безболезненный. Стул и мочеиспускание не нарушены. При этом уровень ЭТ в общем кровотоке оказался повышенным в 13 раз (1) по сравнению с нормой (рис.26-а) и составлял 2,5 EU/ml(2), на фоне относительно сниженных титров АТ к ГЛП=277у.е.О.П. Показатели ЭкоГ: Т=1045сек.; Ао=1,0у.е.; ФА=47%.,свидетельствовали о некомпенсированной хронометрической и структурной гипокоагуляции (рис.26-2): Во время оперативного вмешательства, заключавшегося в пластике апоневроза, обращала на себя внимание повышенная кровоточивость мягких тканей, а сразу после операции – однократный подъем температуры до 38^оС. В дальнейшем послеоперационный период протекал гладко и на седьмые сутки, как обычно, ребенок был выписан домой в удовлетворительном состоянии, которое абсолютно не соответствовало изменениям со стороны эндотоксин - антиэндотоксиновой системы и системы гемостаза. Уровень ЭТ в общем кровотоке превышал нормативные показатели в 6 раз (1,25EU/ml.), а титры АТ к ГЛП составили 443 у.е.ОП. Все это сочеталось с субкомпенсированной гиперкоагуляцией: Т=700сек.; Ао=0,2 у.е; ФА= 35 %(рис.26- 3).

Если в начале нашего исследования подобное несоответствие общего состояния и динамики показателей состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и системы гемостаза приводило в недоумение и заставляло задуматься над его причиной, то сейчас эти изменения вполне понятны и объясняются наличием у ребенка хронической ЭА при поступлении и подострой - при выписке. Это подтверждает и повторная

Рис. 26 Состояние эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза больной З. При поступлении (2) и выписке (3): ЭТ (масштаб 1:1), титры АТ к ГЛП (масштаб 1:20), Ао-плотность сгустка крови (масштаб 1:1) фибринолитическая активность (1:5).

 

госпитализация по поводу пузырно-мочеточникового рефлюкса. Таким образом, сравнительный анализ изучаемых показателей при поступлении и выписке свидетельствовал о том, что оперативное вмешательство даже малотравматичное может спровоцировать нарушение функции почек, проявившее себя только подъемом уровня ЭТ и концентрации антиэндотоксиновых АТ в общем кровотоке (без яркой клинической манифестации). Последнее, тем не менее, обусловило повторную госпитализацию и подтвердило ранее постулированное положение о том, что ЭА можно квалифицировать не только как универсальный фактор патогенеза заболеваний, но и как «предболезнь» [96].

Проведенное исследование свидетельствует о том, что хирургическая патология у детей не только сопровождается развитием ЭА, но и выраженность последней прямо коррелирует с тяжестью основного заболевания и глубиной нарушений в системе гемостаза. В связи с этим становится очевидной необходимость в получении информации о состоянии эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза. Показатели состояния этих систем могут служить, как прогностическими критериями состояния здоровья пациентов в ближайшем и в отдаленном послеоперационных периодах, так и показаниями для своевременной профилактики этих осложнений. Кроме того, отсюда вытекают два практических вывода. Первый, коррекция изменений в системе гемостаза, учитывая ее чрезвычайную динамичность, очень сложное и не всегда приводящее к желаемому успеху занятие. Литературные данные и клиническая практика подтверждают известный посыл, что ДВС-синдром легче предупредить, чем вылечить. Второй, поскольку причина нарушений в системе гемостаза подтверждена результатами настоящего исследования и заключается в развитии цепи последовательно происходящих событий: ЭА - основное заболевание –ЭА - ДВС - синдром – эндотоксиновый шок, ведущая роль, в которой принадлежит ЛПС, то цель профилактических мероприятий очевидна и должны быть направлена на разрыв этой цепи. Этой проблеме посвящен следующий раздел главы.

6.2. Основные направления профилактики послеоперационных осложнений

 

Выявленная в процессе проведенного исследования прямая корреляционная зависимость нарушений в системе гемостаза от уровня ЭТ в общем кровотоке и обратная от показателей АЭИ, отсутствие желаемого эффекта от проводимой общепринятой терапии, свидетельствует об участии ЭА в патогенезе хирургических заболеваний и их послеоперационных осложнений. Отсюда следует, что профилактика нарушений в системе гемостаза и иных послеоперационных осложнений, должна быть направлена на купирование ЭА и ликвидацию ее последствий.

Дети, у которых показатели эндотоксин-антиэндотоксиновой системы соответствуют физиологической норме, в интенсивной предоперационной подготовке не нуждаются. Она может, по-видимому, ограничиваться очистительной клизмой (уменьшающей численность популяции кишечной микрофлоры), легкими успокаивающими средствами (валериана на ночь перед сном, иное), беседой с врачом и премедикацией за 30 минут до операции, необходимыми для предупреждения предоперационного стресса, который, как показывают в т.ч. и наши исследования, является одной из возможных причин развития ЭА. Этот весьма простой комплекс предоперационных мероприятий является базовым для всех хирургических больных и с успехом используется в практике с незапамятных времен. К великому сожалению в некоторых крупных хирургических клиниках, работающих в поточном режиме, он частично или полностью предан забвению.

При наличии у «плановых» больных ЭА подготовка к оперативному вмешательству должна осуществляться под контролем скрининговых эндо-токсин-тест-систем и быть направлена на снижение концентрации кишечного ЛПС в общем кровотоке и нормализацию интегральных показателей АЭИ. Достижение этой цели может потребовать достаточно много времени, поэтому подготовительный период должен осуществляться амбулаторно или в домашних условиях под контролем врача и лабораторного мониторинга. Схема лечебно-профилактических мероприятий должна носить индивидуальный характер и быть направленной на нормализацию состава кишечной микрофлоры и укрепление «кишечного» барьера, уменьшение концентрации ЛПС в кишечнике и активацию эвакуации кала, интенсификацию функции системы фиксированных макрофагов печени и гепатоцитов, активации процессов желчеобразования и выделения, стимулировании функции иных ЭТ-выделяющих органов (почек, кожи, др.) и при необходимости иммунной системы. При подострой и острой ЭА базовая схема лечебно-профилактических мероприятий предоперационного периода может быть дополнена иными средствами предупреждения развития SIR-синдрома и СПОН (см. в следующих разделах главы).

 

 

6.2.1. Нормализация состава кишечной микрофлоры

 

Сапрофитная микрофлора кишечника играет крайне важную роль в гомеостазе хозяина. Она участвует в процессах пищеварения, колониза-ционной резистентности, синтезе витаминов и иных, крайне необходимых для хозяина веществ. Кроме того, грамотрицательная микрофлора является донатором ЛПС, который освобождается в результате естественного процесса самообновления клеточного пула бактерий, в определенных количествах проникает в портальный и системный кровоток, прямо или опосредованно участвует в процессах регуляции активности практически всех систем организма [99]. Вместе с тем, при качественном и/или количе-ственном изменении состава микрофлоры концентрация ЭТ в кишечнике увеличивается, что может быть одной из причин поступления избытка ЛПС в портальный и системный кровоток. В связи с этим устранение дисбио-тических процессов в кишечнике является важным звеном лечебно-профилактических мероприятий по предупреждению развития и устранению ЭА.

Среди средств профилактики и лечения дисбактериоза кишечника наиболее важными являются бифидум- и лактосодержащие эубиотики, диета и бактериофаги. Первые достаточно широко используются медиками и в быту (в виде биологически активных добавок и кисломолочных продуктов питания), тогда как вторая и третьи в настоящее время незаслуженно преданы забвению. Вместе с тем, хорошо известно, что различные грамотрицательные бактерии (которые в кишечнике пациента могут быть в избытке) «не любят» те или иные пищевые продукты. Присутствие морковного сока в питательных средах тормозит рост синегнойной палочки, абрикоса – клебсиеллы, а избытка кислорода – бактероидов. В связи с этим использование пищевого фактора является важным элементом предоперационной подготовки. Другим очень важным звеном лечебно-профилактичских мероприятий является использование бактериофагов, которые при наличии чувствительности к ним микрофлоры, могут быть эффективным средством селективной элиминации избытка той или иной бактерии из кишечника.

 

6.2.2. «Укрепление» кишечного барьера

Рассмотрение этого звена лечебно-профилактических мероприятий предупреждения послеоперационных осложнений затруднено тем обстоятельством, что механизмы активного транспорта кишечного ЛПС в портальный кровоток не достаточно изучены, но, все же, возможно на основании совокупности накопленных нами и коллегами имперических знаний.

Каким же образом можно «укрепить» кишечный барьер, уменьшить объем поступления кишечного ЛПС в кровоток? Этого можно достичь двумя путями. Снизить концентрацию ЭТ в кишечнике и проницаемость слизистой. Первое может быть достигнуто путем использования очистительных клизм, слабительных препаратов и энтеросорбции. Использование отечественного энтеросорбента «Энтеросгель» нашим совместным с академиком В.А. Таболиным аспирантом С.И. Лазаревой [35] обнаружило высокую эффективность энтеросорбции в купировании ЭА у новорожденных детей (рис.27).Аналогичной, но менее выраженной способностью этот препарат обладает и в иных возрастных группах.

Рис.27 Динамика изменения показателей концентрации эндотоксина в общем кровотоке новорожденных, принимающих энтеросгель в течение первых семи дней жизни в EU/ml.

 

Второго можно достичь путем использования обволакивающих слизистых отваров и лекарственных препаратов. И, как не удивительно на первый взгляд, при помощи жидкого концентрата (1.000 доз) бифидумбактерий (производства НПО «Вектор» г. Новосибирск). Влияние этого препарата было испытано на волонтерах-сотрудниках Института общей и клинической патологии КДО РАЕН возрастом от 22 до 57 лет, которые имели от одного до трех хронических заболеваний в стадии стойкой ремиссии (более года). Жидкий препарат бифидумбактерий использовался один раз в день по одному флакону перед обедом на протяжении 21-го дня Результаты исследования обнаружили способность препарата в 1,5 раза снижать концентрацию кишечного ЛПС в общей гемодинамике при отсутствии реакции со стороны АЭИ. Это свидетельствует, на наш взгляд, о том, что положительный эффект достигается преимущественно из-за местного действия. По-видимому, он реализуется за счет хорошо известной способ-ности бифидумбактерий выстилать слизистую и «укреплять» кишечный барьер.

Таким образом, «укрепление» кишечного барьера является важным звеном для уменьшения выраженности ЭА или ее профилактики, что свидетельствует о целесообразности использования препаратов, способных влиять на проницаемость слизистой для предупреждения послеоперационных осложнений.

 

6.2.3. Интенсификация функции печени

Печень является одним из наиболее важных ЛПС-выделяющих и ЭТ-потребляющих органов. От ее функционального состояния во многом зависит концентрация кишечного (и иного происхождения) ЛПС в общей гемоциркуляции. Очевидно, этим и объясняется высокая резистентность этого органа к повреждающего действию ЭТ. Наши совместные (с казанскими учеными) экспериментальные исследования [75], достаточно убедительно показали, что однократная дозонезависимая ЭА обусловливает определенные повреждения печени, но не вызывает трансдифференцировку Ито-клеток в миофибробласты, т.е. самостоятельно (без участия иных факторов) не может быть причиной развития цирроза. Такая высокая ЛПС-резистентность печени, по-видимому, является следствием ее предназначения – регулировать синтез столь важных для гомеостаза цитокинов (необходимых для межклеточного взаимодействия) под влиянием стимулирующего воздействия кишечного ЛПС. Неутилизированный печенью ЭТ эвакуируются из органа с желчью. При наличии известной способности желчи тормозить процессы поступления кишечного ЛПС в кровоток, допустимо предположить наличие некоего механизма (работающего по принципу обратной связи) регуляции поступления его в орган с портальной кровью, который определяется потребностью печени в ЭТ. Независимо от существования или отсутствия такого механизма регуляции поступления кишечного ЛПС в организм, представляется возможным констатировать важную роль желчеобразования и выделения в механизмах элиминации ЭТ из кровотока. В силу этого обстоятельства позволительно рекомендовать лекарственные средства и процедуры, способствующие интенсификации этих процессов, т.е. использование гепатопротекторов и желчегонных средств для профилактики послеоперационных осложнений. Использование их в комплексной терапии пациентов с самыми различными заболеваниями терапевтического профиля в клиниках нашего Института показало их исключительную эффективность и способствовало уменьшению концентрации ЛПС в общей гемоциркуляции.

 

6.2.4. Интенсификация функции иных эндотоксин-выводящих и потребляющих органов и систем

 

Наиболее важным ЭТ- выделяющим органом являются почки. Сбой в работе этого органа сам по себе может быть причиной развития ЭА. Этот аспект был рассмотрен в настоящей монографии ранее, когда мы изучали урологическую патологию. Однако, мы вернулись к этой теме специально для того, что бы заострить внимание Читателя на том обстоятельстве, что форсированный диурез (с использованием соответствующих препаратов) может быть одним из путей устранения ЭА (при отсутствии противопоказаний). Этот аспект изучаемой проблемы непременно должен найти своих исследователей, поскольку мочегонные средства, насколько нам известно, никогда не использовались, в качестве средства подготовки пациента к оперативному вмешательству и теоретически может быть весьма полезен. Следует напомнить, что мочевыводящая система удаляет ЭТ из организма не только посредством клубочковой фильтрации, но и через слизистые в ПЯЛ-связанном состоянии.

Другими важными ЛПС-выделяющими органом являются кишечник, легкие и иные органы, имеющие слизистые оболочки, через которые ЭТ покидает кровоток в связанном с ПЯЛ состоянии.

Весьма перспективным и совершенно не изученным путем выведения ЛПС из организма является кожа. Этот путь может быть оказаться весьма перспективным в подготовке пациента к плановому оперативному вмешательству и ждет своего Исследователя.

Очень важным ЭТ-потребляющим органом является мышечная система, об этом свидетельствуют исследования докторанта нашего Института О.Н. Опариной [70]. Из результатов ее работы следует, что повышенная физическая нагрузка обусловливает более высокую потребность мышечной системы в кишечном ЛПС, а следовательно и потребление его избытка из системного кровотока. Учитывая универсальную роль ЭА в общей патологии становится очевидной роль гипо- и адинамии в механизмах развития самых различных заболеваний (от простудных до атеросклеротической природы), возможность использования физических упражнений как одного из средств подготовки к плановым оперативным вмешательствам (как потенциального средства устранения ЭА). Последнее также является неизученным аспектом проблемы подготовки пациента к плановым операциям и также ждет своего Исследователя.

6.2.5. Иммунокоррегирующая терапия

Возможность использования иммунокоррегирующей терапии в подготовке пациентов к оперативному вмешательству (устранению ЭА) является одним из наиболее тонких и интересных аспектов проблемы. Поскольку сам по себе ЛПС является одним из самых мощных (если не самым мощным) активатором иммунитета (как врожденного, так и адаптивного), возможность использования иммуномодулирующих средств можно рассматривать исключительно в аспекте преодоления эндотоксиновой толерантности, которая всегда сопутствует хронической ЭА и, вероятнее всего, является синонимом термина «иммунная недостаточность», который не так давно был введен в научную семантику ведущим отечественным клиническим иммунологом К.А. Лебедевым [36].

Этот аспект проблемы является совершенно неизученным, крайне важным не только для клиницистов: хирургов, педиатров, терапевтов и акушеров, но и для представителей теоретических дисциплин.

 

6.2.6. Профилактика и лечение SIR-синдрома

Полученные сотрудниками Института общей и клинической патологии КДО РАЕН за последние 30 лет результаты исследований позволили нам [98] рассматривать СЭЕ, ЭА, SIRS и СПОН как звенья одной цепи, по сути отражающие весь жизненный цикл человека, который обусловливается участием кишечного ЛПС в процессах обеспечения жизни и танато-генеза.

Для предупреждения развития SIR-синдрома и при неблагоприятном его течении – СПОН необходимо проводить лечебно-профилактические мероприятия весьма подробно описанные в предыдущих разделах в купе с использованием мощных противовоспалительных (в т.ч. кортикостероидных) препаратов, свежезамороженной плазмы (богатой антиэндотоксиновыми АТ и опсонинами, неспецифически связывающими ЭТ) и иммуноглобулинами препаратами (сандоглобулин, пентоглобулин, др.), представляющими из себя концентрат АТ к ЛПС ряда грамотрицательных бактерий [71]. Весьма показан при SIR-синдроме форсированный диурез (при отсутствии противопоказаний) или гемодилиз, гемосорбция, плазмоферез и иные процедуры способные очищать кровь от избытка ЭТ и токсичных метаболитов каскадных реакций им индуцированных, продуктов перикисного окисления липидов, свободных радикалов кислорода и гидролазных ферментов, которые по сути реализуют патогенный эффект острой ЭА. Эффективность лечебных мероприятий при тяжелых формах ЭА, коими являются SIRS и СПОН, можно измерить при помощи скрининговых эндо-токсин-тест-систем, среди которых наиболее информативной является Микро-ЛАЛ-тест.

Кроме вышеприведенных методов лечения осложненной (перитонитом, абсцессами) острой абдоминальной патологии, для которой характерно наличие острой ЭА, весьма эффективны общепринятые в этих случаях процедуры (вскрытие и дренирование очагов воспаления, интубация кишечника, др.), которые по сути своей направлены на предупреждения дополнительного вброса в общую гемодинамику токсичных субстанций и в первую очередь ЛПС. Весьма эффективным средством может быть гепарин, поскольку он обладает выраженной ЭТ-связывающей активностью[99].

 

6.3. Заключение по главе

 

Подводя итог вышеизложенному, можно с уверенностью сказать, что основным направлением по улучшению качества хирургической помощи, предупреждения послеоперационных осложнений является снижение концентрации кишечного ЛПС в общем кровотоке и нормализация интегральных показателей АЭИ, то есть купирование ЭА и ликвидация ее последствий. В связи с этим комплекс лечебно-профилактических мероприятий должен носить индивидуальный характер и быть направлен на нормализацию состава кишечной микрофлоры и укрепление «кишечного» барьера, интенсификацию функции системы фиксированных макрофагов печени и гепатоцитов, стимулирование функции иных ЭТ- выделяющих органов (почек, кожи, др.), а при необходимости иммунной системы. С целью профилактики SIR-синдрома и СПОН показано использование мощных противовоспалительных, в том числе кортикостероидных препаратов, препаратов богатых антиэндотоксиновыми АТ и опсонинами, а также дренирование очагов воспаления, форсированный диурез (при отсутствии противопоказаний), гемодиализ, гемосорбция, плазмоферез и другие процедуры, способные очищать кровь от избытка ЭТ и токсичных метаболитов.

Некоторые аспекты данной проблемы еще недостаточно изучены и ждут своего Исследователя.

 

Глава 7. Заключение

Результаты исследований, проведенные сотрудниками, аспирантами и докторантами нашего Института за последние 20 лет, позволяют квалифицировать ЭА кишечного происхождения как универсальный фактор патогенеза многих заболеваний и синдромов. Данные полученные нами и приведенные в настоящей монографии являются еще одним звеном в цепи исследований, доказывающих важную (если не инициирующую) роль ЭА в патогенезе различных заболеваний, в частности ДВС-синдрома и послеоперационных осложнений у детей.

Так, у больных с воспалительной патологией органов желудочно-кишечного тракта и детей с урологическими заболеваниями, нуждающихся в неотложной оперативной помощи, была выявлена прямая корреляционная зависимость между показателями температуры тела, лейкоформулы и системы гемостаза. При этом два первых показателя являются следствием единого патогенетического фактора – ЭА, т.к. известно, что ЛПС, с одной стороны, является эксклюзивным носителем пирогенности, а с другой – способен вызывать активацию миелоцитарного ростка.

Кроме того, весьма интересен и факт отсутствия в некоторых случаях положительного эффекта от заместительной терапии, направленной на нормализацию показателей гемостаза. Геморрагический синдром у этих пациентов, либо не купировался, либо нарастал, что, по нашему мнению, можно считать свидетельством неустраненной патогенетической причины, которой может быть ЭТ.

Полученные нами данные подтвердили ранее высказанное предположение о том, что почки являются одним из наиболее важных ЭТ- выделяющим органов, а нарушение накопительно-выделительной функции может быть причиной накопления в системном кровотоке ЛПС, быть причиной развитию ЭА и, как следствие, нарушения в системе гемостаза.

Другими словами, хроническая ЭА, возникающая у детей с уроло-гической патологией, является следствием нарушения накопительно - выделительной функции почек и играет важную роль в патогенезе хронического ДВС-синдрома. При этом полученные данные свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между выраженностью нарушения в системе гемостаза и концентрацией ЛПС в общем кровотоке и, обратной по отношению к показателям АЭИ. Или свидетельствуют о важной роли ЭА в патогенезе нарушения гемостаза и развитии СПОН. Кроме этого, в зависимости от наличия или отсутствия клинического манифеста у обследуемых больных, были определены формы течения ЭА: хроническая в стадии толерантности, подострая, острая.

Представляют интерес и данные о динамике изменения изучаемых показателей в результате оперативного вмешательства. Как оказалось, последнее повышает концентрацию ЭТ в общем кровотоке, что сопровождается активацией антиэндотоксиновой системы и повышением (на порядок) активности системы гемостаза с одновременным усилением процесса потребления антиэндотоксиновых АТ, снижения резервов гранулоцитарного звена АЭИ, а также факторов гемостаза. Последнее способствует развитию ДВС-синдрома. Практическое значение, выявленной закономерности, заключается в возможности прогнозировать течение послеоперационного периода и целенаправленно проводить профилактику послеоперационных осложнений. С этих позиций, как нам представляется, важна роль антиэндотоксиновой системы, потому что при одинаково высоких показателях концентрации ЭТ в системном кровотоке реакция со стороны системы гемостаза и степень ее функционального нарушения зависит от активности АЭИ. Последнее указывает, что относительная или абсолютная недостаточность АЭИ (антигликолипидных АТ, купирующих токсические свойства ЛПС) является обязательным для развития ЭА, имеющей клинико-лабораторную манифестацию.

Кроме того, проведенное исследование подтвердило предположение о том, что ЭТ грамотрицательной микрофлоры является облигатным фактором патогенеза ДВС-синдрома у детей с инфекционной (ургентной абдоминальной) хирургической патологией, тяжесть течения которой находится в прямой зависимости от концентрации ЛПС в общем кровотоке. Дисбаланс в системе гемостаза, сохраняющийся при выписке у детей, перенесших острую хирургическую инфекцию, обусловлен кишечным ЭТ, показатели концентрации которого могут быть использованы в качестве прогностического критерия периода реабилитации.

Также было установлено, что потенциальной причиной ранних послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза у 53,4 % детей с хирургической патологией неинфекционного генеза является ЭА (в фазе эндотоксиновой толерантности). Предоперационный стресс, обусловленный, по-видимому, страхом перед предстоящим оперативным вмешательством, является причиной поступления в общий кровоток дополнительной порции кишечного ЛПС, который способствует преодолению эндотоксиновой толерантности и развитию в 30,2 % случаев подострой ЭА. Операция, даже малотравматичная, приводит к развитию острой ЭА, сопровождающейся яркой клинической манифестацией как в интра-, так и послеоперационном периодах. В связи с этим, показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы и гемостаза перед оперативным вмешатель-ством могут служить прогностическими критериями развития интра- и послеоперационных осложнений, являться основой для создания алгоритма их профилактики и лечения.

Основным источником ЭА у хирургических больных, как показали результаты изучения ее этиологии, является грамотрицательная флора кишечника. При хирургической инфекции тяжесть ЭА усугубляется еще и наличием очага воспаления, который в подавляющем большинстве случаев также обусловлен грамотрицательной микрофлорой (78,1 % - E. Coli).

Основной причиной развития ЭА у детей, поступавших на плановые операции, является латентно протекающий дисбактериоз кишечника.

Таким образом, поскольку ЭА лежит в основе патогенеза послеопе-рационных осложнений, показатели концентрации ЛПС в общем кровотоке и антигликолипидных АТ являются ключевыми в их патогенетической профилактике у детей с хирургической патологией. «Антиэндотоксиновая составляющая» лечебно-профилактических мероприятий должна быть направлена на нормализацию кишечной флоры, «укрепление» кишечного и печеночного барьеров и восстановление АЭИ и элиминацию ЛПС из общего кровотока и организма. Этот аспект проблемы в детской хирургии требует планомерного изучения и дальнейших исследований, тем не менее, результаты проведенного исследования позволяют уже сейчас сделать следующие выводы:

- Кишечный ЭТ принимает участие в регуляции активности гемостаза и является облигатным фактором патогенеза ДВС-синдрома, выраженность и трудности медикаментозной коррекции которого, находятся в прямой зависимости от концентрации ЭТ в общем кровотоке и в обратной от интегральных показателей АЭИ.

- Почки человека являются очень важным ЛПС- элиминирующим органом, недостаточность накопительно-выделительной функции которого является причиной развития эндотоксиновой агрессии. При прогрессировании функциональной недостаточности почек у детей с врожденной урологической патологией хроническая ЭА трансформируется в подострую или острую с яркой клинической манифестацией в виде лихорадки, обострения хронического пиелонефрита и макрогематурии.

- Предоперационная подготовка, направленная на коррекцию интегральных показателей АЭИ и гемостаза (свежезамороженная плазма) и улучшение пассажа мочи (нефростомия или стентирование), позволяет предупредить кровотечение и развитие других послеоперационных осложнений.

- Развитие ранних послеоперационных осложнений и нарушений в системе гемостаза у 53,4 % детей с плановой хирургической патологией обусловлено хронической ЭА в фазе толерантности, которая преодолевается

предоперационным стрессом (за счет дополнительного вброса кишечного ЛПС по шунтам в общий кровоток) с развитием в 30,2 % случаев подострой и острой ЭА с яркой клинической манифестацией в интра - и послеоперационном периодах.

- Интегральные показатели концентрации ЭТ в общем кровотоке и активности АЭИ перед оперативным вмешательством могут служить объективными прогностическими критериями развития интра- и послеоперационных осложнений, служить основой для создания индивидуального алгоритма их профилактики и лечения.

 

Рекомендации практикующим врачам,

руководителям здравоохранения и медицинской науки

 

Приведенные в монографии результаты исследований свидетельствуют о важной роли «кишечного фактора» в патогенезе воспаления и нарушений гемостаза. Сам по себе этот факт не является новым. Наши предшественники земские врачи интуитивно понимали важность этого фактора в механизме развития самых различных заболеваний и широко использовали в своей пра-ктике слабительные средства и клизмы. Эмпирически накопленные хирур-гами факты убедительно показали насколько определяющим для успешности хирургической операции является очистительная клизма и «пустой желу-док». Важнейшую роль «кишечного фактора» в механизмах развития болезней и продолжительности жизни интуитивно предвидел и Великий русский ученый И.И.Мечников [44]. Однако до недавнего времени «кишечный фактор» представлял из себя своеобразный «черный ящик», который не поддавался расшифровки в силу отсутствия необходимой для того методологической и методической базы. Системное понимание биологических процессов происходящих в организме под воздействием «кишечного фактора» стало приходить лишь в конце 80-х годов прошлого столетия, когда было высказано предположение о важной роли липополисахарида грамотрицательных бактерий в адаптации организма и общей патологии [94]. Именно это обстоятельство явилось мотивацией для создания нового поколения диагностических тест-систем, которые могли бы интегрально оценивать: концентрацию ЭТ в общем кровотоке (поскольку он может быть представлен сотнями ЛПС самых различных грамотрицательных бактерий) и активность АЭИ. С этой целью сотрудниками Института были созданы ( в период с 1985 по 2006 г.г.) созданы: «Пиро-тест», «Микро-ЛАЛ-тест», «Микро-ТАЛ-тест», «СОИС-ИФА», «ЛПС-тест-ИФА» и «Этио-Скрин», часть из которых широко исполь-зуются нами для научных и практических целей.

Результаты исследования, полученные при помощи этих методов исследования («Микро-ЛАЛ-тест», «ЛПС-тест-ИФА», «СОИС-ИФА», «Этио-Скрин»), позволили установить, что показатели состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы более тонко и объективно, чем общепринятые лабораторные и инструментальные методы, отражают истинное состояние здоровья пациентов. Мало того, информация, полученная с помощью этих методов дает возможность установить не только сам факт наличия ЭА и ее этиологию, как причину до- и послеоперационных осложнений, но и прогнозировать течение как раннего, так и позднего послеоперационного периодов. Последнее чрезвычайно важно для практического здравоохранения, поскольку позволяет определить стратегию предупреждения осложнений и восстановления здоровья пациентов, вводя в комплекс дооперационной подготовки и реабилитационных мероприятий «антиэндотоксиновую составляющую». Объективным контролем эффективности и достаточности этих мероприятий могут служить показатели скрининговых ЭТ-тест-систем.

Весьма интересны и важны для практического здравоохранения данные, показавшие, что у половины (53,4%), казалось бы, здоровых детей, с «плановой» хирургической патологией (различные виды грыж, варикоцеле, крипторхизм и др.) имели место ранние послеоперационные осложнения в виде повышенной кровоточивости тканей, гипертермии, рвоты, длительного выхода из постнаркозной депрессии, обусловленные ЭА в фазе толерантности или подострой ЭА. Преодоление эндотоксиновой толерантности и трансформация ее (в 30,2 % случаев) в подострую ЭА или острую (под воздействием предоперационного и/или операционного стресса) и является причиной вышеперечисленных осложнений.

Аналогичная ситуация имеет место у детей с урологическими и острыми инфекционными хирургическими заболеваниями, с той лишь раз-ницей, что у них, кроме кишечного ЭТ, тяжесть ЭА усугублялась еще и наличием очага воспаления (хронический пиелонефрит, гнойный процесс в брюшной полости), который в подавляющем большинстве случаев был обусловлен грамотрицательной микрофлорой (78,1 % - E. Coli). В процессе обследования и лечения этих больных был обнаружен еще один очень важ-ный факт - наличие подострой ЭА при выписке из стационара (при нормальной температуре тела и лабораторных показателях, которая, по-видимому, и была основной причиной повторной госпитализации детей с самыми различными отдаленными осложнениями или иными заболеваниями.

Данный факт указывает на необходимость проведения специальных реабилитационных мероприятий, направленных на нормализацию интегральных показателей концентрации кишечного ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ при помощи АЭС.

Эффективность использования антиэндотоксиновой терапии, направ-ленной на нормализацию концентрации ЛПС в общем кровотоке и активности АЭИ, была достаточно убедительно показана при лечении воспалительных процессов в клиниках глазных и гинекологических болезней. АЭС терапии этих заболеваний позволила купировать ЭА, сократить сроки лече-ния, восстановить здоровье пациентов и значительно уменьшить количество рецидивов. Комбинация и продолжительность применяемых средств опре-делялись с помощью скрининговых эндотоксин-тест-систем.

Таким образом, вышеизложенное свидетельствует о важной универсальной роли ЭА в механизмах развития заболеваний и синдромов у детей, открывают перспективу в предупреждении и лечении многих заболеваний, в т.ч. послеоперационных осложнений, что, несомненно, должно способствовать улучшению качества медицинской услуги и продолжительности жизни. В связи с этим становится очевидной необходимость как дальнейших на-учных исследованиях в этом направлении, так и широкого внедрения уже имеющихся наработок в практическое здравоохранение.

 

Полученные авторами (в период с 1974 по 2006 г.г.) новые научные данные и результаты исследования приведенные в настоящей монографии, свидетельствующие о чрезвычайно яркой биологической роли кишечного ЛПС в адаптации и патогенезе важнейших заболеваний и синдромов, позволяют дать ряд конкретных рекомендаций по предупреждению хирургической патологии и ее осложнений, среди которых:

1.                            Ежегодная диспансеризация при помощи «СОИС-технологии», которая позволяет выявить наличие у «практически здоровых» детей и подростков хронической эндотоксиновой агрессии кишечного происхождения, являющейся причиной развития иммунодефицита и облигатным универсальным фактором патогенеза заболеваний. Профилактические мероприятия на этом (донозологическом) уровне развития заболевания должны носить как общий, так и индивидуальный характер.

1.1.                                 Общие принципы профилактики заболеваний должны быть направлены на устранение причин развития развития ХЭА, к числу которых относятся: повышенная проницаемость кишеч-ного барьера (рациональное питание, энтеросорбция, эубиотики) и хронический стресс (режим дня, дозированность интеллек-туальной нагрузки, водные процедуры и активный отдых).

1.2.                                 Индивидуальные принципы предупреждения заболеваний должны состоять из:

1.2.1.                         Выявления этиологии ХЭА и селективной элиминации тех или иных грамоотрицательных бактерий из кишечника при помощи бактериофагов и/или пищевых продуктов, которые создают не-благоприятные условия для роста патогенной популяции микрофлоры.

1.2.2.                         Выявления и устранения генетических аномалий и приобретен-ных заболеваний (и их последствий), которые способствуют повышенной проницаемости кишечного и печеночного барьеров, ухудшают процессы связывания и выведения ЛПС из кровотока и организма.

1.3.                                 Для реализации этого раздела профилактики заболеваний у детей и подростков необходимо обучение ограниченного контингента врачей- педиатров (в возрасте до 30-40 лет) азам эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека (лекционный курс – 10-20 часов) и лечебно-диагностической «СОИС-технологии» (прак-тические занятия для врачей и лаборантов, 10-20 часов).

 

2.                            Предоперационная подготовка «плановых» хирургических больных должна состоять из мероприятий приведенных в пунктах 1.1.-1.2., очистительных клизм и предупреждения предоперационного стресса. Последнее может быть достигнуто использованием мягких седативных средств (препараты из корня валерианы) и психотерпевтическим воздействием. Послеоперационный период желательно мониторировать при помощи диагностических ЭТ-систем.

 

3.                            Предоперационная подготовка и интраоперационное ведение пациентов с острой инфекционной хирургической патологией в силу неотложности оперативного вмешательства может ограничиваться использованием инфузионных средств и препаратов содержащих антитела к грамотрицательной микрофлоре и опсонины: свежезамо-роженная плазма, альбумин, сандоглобулин, пентаглобулин и др. При формировании SIRS показаны массивные дозы антибактериальных препаратов широкого спектра и кортикостероидов. Успешность ведения больного в послеоперационном периоде будет зависить от того, насколько эффективны лечебные мероприятия по устранению ЭА. Для этих целей целесообразно использование самых различных средств детоксикации, к числу которых относятся форсированный диурез (или «искусственная почка»), гемосорбция и т.д. В позднем послеоперационном периоде целесообразны мероприятия приведенные в пунктах 1.1-1.2. Однако, в этом направ-лении необходимы дополнительные научные исследования.

 

4.                            Диспансерное наблюдение за пациентами, выписанными из стационара с явлениями подострой ЭА., крайне важно для предупреждения развития осложнений и повторного поступления в стационар. Для этой цели необходимо проведение мероприятий (амбулаторно или в условиях дневного стационара, диспансерного или реалибитационного отделения) в объеме не меньшем, чем это предусмотрено пунктами 1.1.-1.2.

 

Выполнение этой программыминимум позволит расширить диапазон наших знаний и подойти к решению проблемы осложнений хирургических заболеваний путем их своевременной профилактики, сэкономить значительные средства для Государства и Семьи, улучшить в целом демографическое положение страны, так как некоторые из послеоперационных осложнений-заболеваний могут влиять не только на будущую трудоспособность (в том числе на инвалидность), но и на детородную функцию как мужскую, так и женскую.

Авторы монографии надеются на гражданскую позицию руководителей здравоохранения, их добрую волю и мудрость, которая должна подсказать о необходимости развития педиатрической службы, а не ее ликвидации.

 

Словарь используемых терминов

 

 

Адаптивный иммунитет – основан на клональной селекции Т и В лимфоцитов, несущих на своей поверхности случайно образовавшийся (уникальный по своей структуре) рецептор, появление которого не запрограмировано в зародышевых клетках, а потому не может быть передано по наследству. На этом свойстве основана способность иммунной системы реагировать на любые антигены, в т.ч. искусственного (синтетического) происхождения, что является базисным для осуществления клеточного надзора (противоопухолевого иммунитета). Принципиальным является то обстоятельство, что адаптивная иммунная система реагирует на патоген только после того, как он был обнаружен врожденным иммунитетом. Другой особенностью адаптивного иммунитета является способность взаимодействовать с собственными антигенами, что может быть непосредственной причиной развития аутоиммунных и аллергических процессов [43].

Активные радикалы кислорода – см. перекисное окисление липидов.

 

Антиген (АГ) – структурно чужеродное вещество (белок, полисахарид, липополисахарид), способное вызывать иммунный ответ.

 

Антигенная детерминанта – минимальный структурный фрагмент молекулы антигена (6-8 мономеров), способного обусловливать синтез одного специфического иммуноглобулина (антитела) и взаимодействовать с ним.

 

Антигликолипидные антитела (АТ к ГЛП) – см. АТ к Re-гликолипиду.

 

Антитела (АТ)- иммуноглобулины, продуцируемые плазматическими клетками в ответ на воздействие антигена, которые специфически связываются с этим антигеном.

 

Антитела к Re- гликолипиду (АТ к ГЛП) – специфически связывают ЛПС любого происхождения, поскольку этот генетически дефектный гликолипид является обязательным компонентом ЭТ всех грамотрицательных микроорганизмов и ответственен за общность их биологических свойств.

 

Антифосфолипидный синдром (АФС) – характеризуется повышенной концентрацией антифосфолипидных антител, рецидиви-рующими артериальными и венозными тромбозами, тромбоцитопенией, привычным невынашиванием плода, часто сопровождает гестозы и системные заболевания соединительной ткани, патогенетически связан с кишечным эндотоксином [35].

 

Антиэндотоксиновый иммунитет (АЭИ) – важная часть иммунитета, направленная на минимизацию патогенных свойств бактериальных липополисахаридов; интегральная оценка эффективности работы АЭИ осуществляется при помощи двух авторских методов исследования: «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА».

 

Белки острой фазы – сывороточные портальный кровотокбелки (амилоид, ЛПС-связывающий и С-реактивный белки, маннозасвязывающий лектин, трансферрин, фибриноген, др.) являются обязательным компонентом острой фазы воспаления, вырабатываются гепатоцитами с интенсивностью определяемой, главным образом, объемом поступления кишечного ЭТ в портальный кровоток; активируют систему комплемента, выполняют функцию опсонинов и хемотаксических факторов.

 

В-лимфоциты - основные клетки гуморального иммунитета, содержат на своей поверхности случайно синтезированный и экспрессированный иммуноглобулин (sIg), который выполняет функцию рецептора, его взаимодействие с АГ обусловливает появление плазмоцита (продуцирующего лишь один вид АТ) и клона клеток памяти.

 

Воспаление – адаптивная реакция иммунной системы, направленная на уничтожение и элиминацию антигенно чужеродного агента и замещение поврежденной части органа соединительной тканью, может иметь исключительно патогенную (аутоиммунную) направленность своего действия, быть причиной частичной утраты функции органа при гиперергическом течении воспалительного процесса.

Врожденный иммунитет - эволюционно наиболее старый компонент «быстрого реагирования» на инфекцию, который реализуется при помощи гранулоцитов, макрофагов, антимикробных пептидов и активации системы комплемента по альтернативному пути, способных блокировать процессы репликации инфекционного агента. Другим, очень важным (недавно постулированным [43]), свойством врожденного иммунитета является его способность регулировать активность адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет при помощи PRR (pattern – recognition- receptors) распознает исключительно общие (высоко консервативные) микробные антигены, получившие название РАМР (pathogen-associated molecular patterns). Наиболее важным рецептором, активирующим врожденный иммунитет является TLR4.

Генерализованный феномен Шварцмана (синоним: феномен Санарелли-Шварцмана) – экспериментальная модель SIRS и СПОН, которая воспроизводится на кроликах путем двукратного (с интервалом в 24 часа) внутривенного введения ЛПС (в суммарной дозировке на порядок меньшей шокогенной). Патогенный эффект определяется аутоагрессивностью ПЯЛ и ДВС-синдромом, обусловливающих повреждение почек (главного ЭТ-выделяющего органа [45,46,49]) и острую почечную недостаточность, которая определяет прогрессирование SIRS и, как следствие, обусловливает СПОН.

 

Гликолипид Re-хемотипа (ГЛП) – наиболее генетически дефектная (лишенная полимерсинтетаз) форма ЛПС (Re- мутантных штаммов) грамотрицательных бактерий, которая состоит из липида А и трех остатков дезоксиоктулоновой кислоты.

 

Гранулоцитарное звено АЭИ –основано на способности лейкоцитов связывать эндотоксин при помощи Fc-зависимого механизма и, возможно, иных вариантов взаимодействия ЛПС с компонентами мембраны клетки, результатом которого является активация адгезивной и антибактериальной функции.

 

Гранулоциты – см. полиморфноядерные лейкоциты.

 

Гуморальное звено АЭИ – основано на способности ряда гуморальных компонентов плазмы крови связывать эндотоксин и снижать его биологическую активность, таковыми являются антитела (в первую очередь к наиболее общей антигенной детерминанте бактериальных липополисахаридов – гликолипиду Re-хемотипа), липопротеиды высокой удельной плотности, альбумин и иные опсонины.

 

Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром) – характеризуется множественны повреждением целостности эндотелиальной выстилки и пристеночным тромбообразованием в микрососудах, преимущественно в венулах; имеет несколько фаз своего развития (гиперкоагуляция и гипокоагуляция, кровоточивость и кровотечение), является частью системного ответа организма на эндотоксиновую агрессию.

 

Иммунитет – способ защиты организма от всех чужеродных антигенов эндогенной и экзогенной природы.

 

Интерлейкины - разновидность цитокинов. Белки, продуцируемые активированными клетками иммунной системы и ответственные за коммуникации между разными типами лейкоцитов.

 

Интерфероны – тип цитокинов. Обладают антипролиферативным, дифференцировочным и иммунорегуляторным действием.

 

Клетки Купфера – печеночные фагоциты, которые выстилают кровеносные синусоиды, являются самой многочисленной популяцией фиксированных макрофагов, играют важную роль в формировании общей резистентности организма, противовирусном, антибактериальном и противоопухолевом иммунитете.

 

Комплемент- система сывороточных белков, циркулирующих в общем кровотоке в неактивной форме, активация которых обусловливает повреждение клеточной мембраны.

 

Костный мозг – основной источник всех стволовых клеток, место миелопоэза (моноциты, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы) и лимфопоэза (В-лимфоциты и юные формы Т-лимфоцитов).

 

Лейкопения – значительное уменьшение количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в крови, которое может быть следствием истощения или угнетения ростка костного мозга, перераспределения гранулоцитов в маргинальный пул и очаг воспаления.

 

Лейкоцитоз- значительное увеличение количества полиморфно-ядерных лейкоцитов в крови, является следствием «раздражения» миелоцитарного ростка костного мозга, которое может быть индуцировано эндотоксиновой агрессией [87,98,100].

Липид А – наиболее консервативный компонент молекулы ЛПС, входит в состав всех ЭТ и определяет общность их биологических свойств, среди которых способность : индуцировать синтез цитокинов и белков острой фазы; активировать протеинкиназу С (снимающую репрессию с генома) и врожденный иммунитет, эндокринную и центральную нервную систему, гемостаз и перекисное окисление липидов, лимфоциты и макрофаги, гранулоциты и тромбоциты; вызывать повышение температуры тела, лейкоцитоз и тромбоцитоз (или пению); обусловливать развитие самых различных синдромов (АФС, ДВС, SIRS, полиорганной недостаточности и др.).

 

Липополисахарид (ЛПС) – обязательный компонент клеточной мембраны всех грамотрицательных микроорганизмов (бактерий и кокков), который освобождается в окружающую среду в результате естественного процесса самообновления клеточного пула или насильственного разрушения. Молекула ЛПС состоит из трех фрагментов: липида А, ядра и полисахарида. Первый определяет весь спектр общих биологических свойств всех эндотоксинов, в основе которого лежит способность взаимодействовать с многочисленными рецепторами (в т.ч. CD14 и Toll 14), которые задают уровень активности врожденного и адаптивного иммунитета. Последние два фрагмента молекулы ЛПС обусловливают видоспецифичность микроорганизмов, что является основой серологической их верификации (далее – см. эндотоксин).

 

Липопротеиды высокой удельной плотности (ЛПВП)- обязательный компонент плазмы крови, осуществляющий транспорт холестерина в эндокринные органы (как сырья для синтеза гормонов), который в определенной степени может блокироваться избытком в кровотоке эндотоксина, поскольку последний обладает более высоким сродством к ЛПВП.

 

Макрофаг – тканевой фагоцит, который принято считать конечным продуктом дифференцировки моноцита. Однако имеются данные , которые свидетельствуют о возможности трансдифференцировки клеток Купфера в моноцит, поступления в гемоциркуляцию и трансформации в альвеолярные макрофаги. Макрофаги обладают киллерной и антигенпрезентирующей функцией, продуцируют цитокины, которые являются медиаторами клеточного «общения» (взаимодействия) и эндогенными регуляторами иммунного ответа.

 

Маргинальный лейкостаз – одна из первых фаз воспалительной реакции (в частности SIRS), характеризующаяся образованием гранулоцитарных конгломератов у стенки сосудов (преимущественно терминальных венул и артериол), образование которых нередко сопровождается альтерацией эндотелиальных клеток и десмолитическими изменениями основного вещества соединительной ткани, периваскулярным отеком.

 

«Микро-ЛАЛ-тест» – авторский способ определения интегральных показателей концентрации эндотоксина в жидкостях, основанный на способ-ности бактериальных липополисахаридов (благодаря наличию в структуре их молекул общего фрагмента – липида-А) образовывать фракталы при взаимодействии с гемолимфой краба Limulus poliphemus.

 

«Микро-ТАЛ-тест» – авторский способ определения интегральных показателей концентрации эндотоксина в жидкостях, основанный на способ-ности бактериальных липополисахаридов (благодаря наличию в структуре их молекул общего фрагмента – липида-А) образовывать фракталы при взаимодействии с гемолимфой краба Tachipleus.

 

Общая патология – наука « о наиболее общих закономерностях патологических процессов, о тех главных ее чертах, которые лежат в основе любой болезни независимо от вызвавшей ее причины, индивидуальных особенностей организма, специфических условий окружающей среды, методов исследования (клинические, морфологические, функциональные) и т. п.» [73].

 

Опсонизация – связывание антител, компонентов комплемента, острофазных белков с поверхностью клеток-мишеней, облегчающее фагоцитоз последних.

 

Острофазные белки – см. белки острой фазы.

 

Перекисное окисление липидов – (ПОЛ) физиологический процесс самообновления липидного компонента клеточных мембран, интенсивность которого определяется активностью соответствующих ферментных систем; может носить патогенный характер и является одним из стереотипных общепатологических механизмов повреждения, наиболее ярко манифестируется при реперфузионном синдроме в миокарде.

 

Полиморфно-ядерные лейкоциты: нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Первые являются наиболее многочисленной популяцией среди гранулоцитов крови и основной эффекторной клеткой «раннего» иммунного ответа и воспалительной реакции на инфекционный агент.

 

Рецептор- сигнальная молекула клеточной мембраны , специфически взаимодействующая с определенными внеклеточными молекулами.

 

Сепсис- вариант течения SIRS, который характеризуется появлением в системном кровотоке бактерий из кишечника и/или очага воспаления.

 

Синдром полиорганной недостаточности (СПОН)- является наиболее тяжелой формой SIRS, развитию которого предшествует недостаточность функции почек (наиболее важного ЛПС- выделяющего органа); в условиях длительной интенсивной терапии маргинальный лейкостаз сменяется (как следствие истощения миелопоэза) выраженным отечным синдромом, который является наиболее патогномоничным для СПОН.

 

Системная эндотоксинемия. Биологический феномен участия кишечного ЛПС в регуляции базовой активности адаптивных систем, является физиологическим явлением, но может менять биологический вектор своего действия и трансформироваться в повреждающий- эндотоксиновую агрессию [95,97].

 

«СОИС-ИФА» - способ скрининг оценки иммунного статуса, основан на определении интегральных показателей антиэндотоксинового иммунитета в иммуноферментном анализе.

 

Фагоцитоз- процесс поглощения и уничтожения макрофагами и гранулоцитами бактерий, крупных вирусов, и др. чужеродных клеток в фаголизосомах, продукты разрушения которых выводятся за пределы фагоцитов или экспрессируются на их поверхности, выступая в качестве рецепторов.

 

Фактор некроза опухолей (ФНО) – один из наиболее важных противовоспалительных интерлейкинов (синонимы: кахектин, кахексин).

 

Цитокины – собирательное название для секретируемых лейкоцитами и другими клетками организма молекул, опосредующих межклеточные взаимодействия. Являются близкодействующими факторами. Их концентрация в кровотоке ниже эффективного порога.

 

Эндотоксин – выполняет в организме важную адаптивную или патогенную роль, вектор биологического действия которого определяется общей концентрацией бактериальных липополисахаридов в системном кровотоке и активностью антиэндотоксинового иммунитета (см. липополисахарид). Содержание ЭТ в общей гемоциркуляции зависит: от объема его поступления из кишечника в портальный кровоток (увеличивается при повышении кишечной проницаемости, дисбактериозе, синдроме раздраженного кишечника, приеме алкоголя и жирной пищи), барьерной функции печени (снижается при гепатитах, циррозе, холангите, холецистите), степени сброса портальной крови по шунтам (увеличивается при стрессе); степени потребности в ЛПС органов и тканей [98,99]

 

Эндотоксиновая агрессия. – общебиологический фактор развития заболеваний и синдромов, обусловленный избытком ЭТ в общем кровотоке и недостаточностью АЭИ с лабораторной и клинической манифестацией, реализация которого в ту или иную нозологическую форму заболевания (или синдром) определяется конституциональной и/или приобретенной предрасположенностью [96]

 

Эндотоксиновая толерантность – неспособность организма повышать температуру тела в ответ на избыточную концентрацию эндотоксина в общей гемоциркуляции.

 

Эндотоксиновый шок – см. синдром полиорганной недостаточности.

 

Эпитоп – часть молекулы антигена, взаимодействующая с антигенсвязывающим центром антител или Т-клеточным рецептором.

 

«Этио-Скрин» - авторская тест-система серологической диагностики этиологии эндотоксиновой агрессии и повышенной проницаемости кишеч-ной стенки (недостаточности кишечного барьера), основанная на определении (в ИФА) концентрации (вмкг/мл) антител к: пяти грамотрицательным бактериям (бактероидам, кишечной и синегнойной палочкам, клебсиелле и протею), которые в 50-95% являются этиологическими факторами развития эндотоксиновой агрессии; бифидумбактериям, дефицит которых может быть причиной повышенной проницаемости слизистой кишечника; стафилококку, экзотоксин которого обладает способностью усиливать биологические свойства бактериальных липополисахаридов.

 

CD14- рецептор – белок, участвующий в распознавании ЛПС миелоцитарными клетками.

 

EU - международная единица активности эндотоксина, в зависимости от молекулярного веса бактериального липополисахарида может составлять от 10 до 20 пкг.

 

SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) – синдром системного воспалительного ответа является наиболее тяжелой формой эндотоксиновой агрессии, которая лежит в основе развития полиорганной недостаточности.

 

TLR4 - рецептор врожденного иммунитета человека, посредством которого ЛПС его активирует.

 

 

Список литературы

1.Аниховская И.А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета//Автореф.дис..канд.мед.наук.М.,2001.-19с.;

2.Аниховская И.А., Вышегуров Я.Х., Усов И.А., Яковлев М.Ю. Бифидумбактерии как средство профилактики и лечения “эндотоксиновой агрессии“ у пациентов с хроническими заболеваниями в стадии ремиссии и обострения // Физиология человека.-2004.- Т.30.- №6.- С.125-127.

3.Аниховская И.А., Опарина О.Н., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин как универсальный фактор адаптации и патогенеза общего адаптационного синдрома// Физиология. человека.-2006

4.Анохин В.А., Булатова Г.Р., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия и бронхообструктивный синдром при острой респираторной вирусной инфекции // Казанский мед. Журн. 1992. №2.С.8.

5.Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменений активности антиэндотоксиновой защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дис. … докт. мед. наук. М., РМА, 1994. 44с.

6. Аполонин А.В., Рудик А.А., Лиходед В.Г. и др. Применение плазмы крови с повышенными титрами антител к гликолипиду Re при перитонитах.// Журн.микробиол.-1990.-№4.-С.-64-69.

7.Ахмина Н.И. Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональной предрасположенностью к заболеваниям: Автореф.дис….докт.мед. наук. М., 2000. 40с.

8.Баиров Г.А. Неотложная хирургия детей. Изд. 2-е. Л., “Медицина” -1983.407 c.

9.Балуда В.П. Внутрисосудистое свертывание крови и его роль в патологии // Пробл. Гематол. – 1979.- №7.-С.8-12.

10.Балуда В.П, Деянов И.И. Тромбогеморрагические заболевания, их классификация и лабораторная диагностика.// Гематол.и трасфузиол.-1989.-№2.-С.-3-6.

11.Бардахчъян Э.А. Некоторые механизмы формирования генерализованного феномена Щварцмана. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону, 1972.- 44с.

12.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 526 с.

13.Баркаган Л.З.Нарушение гемостаза у детейМ:Медицина,1993,176 с.

14.Бельчик Ю.Ф. Коррекция нарушений эндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 1998.24с.

15.Воронюк Г.М. Левин А.Б., Мешков М.В. Дивертикул Меккеля и его осложнения у детей. Вопр. охр. матер. и детства,1978,8,43-48.

16.Вышегуров Я.Х., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе увеитов неясной этиологии// Успехи современной биологии.-2004.-№6.-С.581-588.

17.Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969, 597 с.

18.Дмитриенков Б.Н., Воронцов Ю.П., Андронов С.В., Мешков М.В. Возможности гамма-сцинтиграфии в диагностике дивертикула Меккеля у детей. Медицин. Радиология,1985,12,3

19. Дмитриева Е.В., Аполлонин А.В., Лиходед и др. Функциональная активность антиэн-дотоксиновых факторов при вирусных гепатитах А и В // Вестн.РАМН. 1995. № 12. С.38.

20.Драч Г.С. Хирургическая патология остатков желточного протока у детей. Автореф. дис. …канд.мед.наук. Винница, 1968, 29с.

21.Ерюхин И.А. и др. Воспаление как общебиологическая реакция. 1989, Л., Наука, 261с.

22.Зинкевич О.Д., Аниховская И.А., Яковлев М.Ю. и др. Патент РФ № 2169367. («Микро-ЛАЛ-тест»). ”Способ определения активности эндотоксина“.

23.Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. – М.: Медицина, 1989.- 256 с.

24.Золотокрылина Е.С. Диссеминированное внутрисосудистое сверты-вание крови у больных с массивной кровопотерей и тяжелой сочетанной травмой// Русск. мед. журн. -1998.-Т.6, № 24.- С.-7-14.

25.Зубаиров Д.М. О непрерывности процесса гемокоагуляции в организме. Казанский мед. ж. 1961, 42, 2, 16-24.

26.Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови // Казан. Мед. Журн.- 1988.- №5.- с.321-325.

27.Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань, 2000, 367 с.

28.Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии – Минск,-1991,- 223 с.

29.Ипатов А.И., Новикова И.Г., Аниховская И.А. Взаимосвязь состояния антиэндотоксинового иммунитета с некоторыми показателями периферической гемодинамики больных с острым инфарктом миокарда // Медицинский журн. России.1998. № 1-2. С.149.

30.Исаков Ю.Ф., Степанов Э.А., Красовская Т.В. Абдоминальная хирургия у детей. М.: Медицина, 1988, 41с.

31.Коблов Л.Ф. Методы и приборы для исследования гемостаза//М.Медицина.-1975-241 с.

32.Коган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике. Автореф. дис….канд. мед. наук. М., РМАПО, 2000.24с.

33.Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте. // Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук.- М., 1997.- 43с.

34.Кузник Б.И., Цыбиков Н.Н. Взаимосвязи иммуногенеза и гемостаза. В кн. Физиология системы гемостаза. Ред. В.П. Балуда. М.1995,С.160-172.

35.Лазарева С.И. Роль эндотоксинемии в возникновении антифосфолипидного синдрома у новорожденных, родившихся от матерей с кардио-васкулярной патологией. Автореф.дис. … канд.мед. наук. М., 2002.24с.

36.Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность. М.:Мед. книга, Н. Новгород:, НГМА, 2003, 443с.

37.Ленюшкин А.И., Ворохобов Л.А., Слуцкая С.Р. Острый аппендицит у детей. М.: Медицина, 1964, 148 с.

38Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполонин А.В. и др. Fc- зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфно-ядерными лейкоцитами крови человека //Журн. Микробиология, 1996. № 2. С. 76-79.

39Лиходед В.Г., Ющук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии//Арх.патол.1996.№2.С.8-12.

40Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю., Аполлонин А.В. и др. // Патент РФ № 2088936.1997“Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательных бактерий (ЛПС-Тест-ИФА)“.

41Лычев В.Г. Диагностика и лечение диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. М.: Медицина, 1993, 160 с.

42.Мачабели М.С. Тромбогеморрагическая теория общей патологии. Успехи физиол. Наук.1986, Т.17, 2, 56-82.

43.Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет//Казанский мед.ж.2004.- №3.-С. 161-167

44. Мечников И.И. Этюды о природе человека. – М., Изд-во АМН СССР.- 1961.- 288с.

45.Мешков М.В. Недостаточность гуморального звена антиэндотоксинового иммунитета в развитии расстройств системы гемостаза и послеоперационных осложнений у детей. // Актуальные вопросы патологии человека. М.2001.С.97.

46.Мешков М.В., Ерохин А.П., Якунина Л.Н., Наковкин О.Н. Состояние

гемостаза у детей с ургентной хирургической патологией.// Детская хирургия.-2001.- №1.С. 40-44.

47.Мешков М.В., Ерохин А.П., Яковлев М.Ю., Якунина Л.Н. Состояние гемостаза у детей с урологической патологией // Детская хирургия, 2004.- №3.- С.26-28.

48.Мешков М.В. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе ДВС - синдрома у детей с ургентной хирургической патологией органов брюшной полости // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - М.-2005.- № 4.-С.17-19.

49.Мешков М.В. Кишечный эндотоксин в развитии нарушений в системе гемостаза у детей с урологической патологией// Бюлл. ВНЦ РАМН.-2005.-№1.-С.25-26.

50.Мешков М.В. Показатели эндотоксин - антиэндотоксиновой системы и гемостаза как критерии оценки состояния здоровья детей с плановой хирургической патологией // Детская хирургия .- 2005.- №6. - С. 9-12.

51.Мешков М.В. Кишечный эндотоксин в развитии послеоперационной макрогематурии у детей с урологической патологией // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2005. Т.-25.-№ 26.- С.111.

52.Мешков М.В. Эндотоксин в патогенезе нарушений гемостаза у детей с ургентной хирургической патологией. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2005.-Т.-25.-№ 26.-С. 111.

53.Мешков М.В., Аниховская И.А., Савельев А.А. и др. Почки человека как важный эндотоксин-выделяющий орган //Бюлл. ВНЦ РАМН.-2005.-№1.-С. 26.

54.Мешков М.В., Аниховская И.А., Яковлева М.М., Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин в регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС- синдрома // Физиология человека.-2005.-№6.С.131-136.

55.Мешков М.В., Аниховская И.А., Гатауллин Ю.К., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия как универсальный фактор патогенеза расстройств гемостаза у детей с урологической патологией // Урология.-2006.- №1.- 15-19.

56.Мешков М.В., Аниховская И.А., Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия в развитии нарушений гемостаза у детей с хирургической патологией инфекционного и неинфекционного генеза // Хирургия.-2006.-№3.-С.32-37.

57.Милонов О.Б., Тоскин Н.Д., Жебровский В.В. Послеоперационные осложнения в абдоминальной хирургии. М.: Медицина, 1990, 559с.

58.Опарина О.Н. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в адаптации к физическим нагрузкам: Атореф. дисс.…докт.биол.наук.М.,2005, 40с.

59.Пауков В.С., Петров В.И. Острый перитонит как проблема воспаления.- Арх. Пат., 1983, вып. 11, с.66-74.

60.Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита //Арх.Патологии-1989.-Т.51.-№5.-С.4-6.

61.Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Шляпников В.В. Острая почечная недостаточность (участие эндотоксина в патогенезе). Патол. Физиолог.и экспериментальная терапия. 1989.-№ 6.- С.77-79.

62.Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия.//Арх. патологии.-1989.- Т.51.-№12.-С.74-79.

63.Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Сердце при эндотоксиновом шоке. Патол. Физиолог.и экспериментальная терапия.1990.-№ 2.- С.45-47.

64.Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Лиходед В.Г., М.Ю.Яковлев Иммуно-морфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфно-ядерными лейкоцитами // Арх.патол. 1995. №2.С. 4-9.

65.Перцов С.С., Сосновский А.С., Кубатиев А.А., Пирогова Г.В. Влияние интерлейкина 1b на агрегацию тромбоцитов у крыс Август, Вистар и ВЭГ при остром эмоциональном стрессе. Бюлл. экспер. биол. 1997, 124,8,144-147.

66.Петров В.Ю., Плахута Т.Г., Якунина Л.Н., Сосков Г.И. Гематурия как проявление геморрагических болезней у детей. Матер.II-ой Российской межрегиональной конф. по гемофилии. Москва, 2000. и I-ой межрегион. Конф. Приволжского федер.округа по пробл.Гемофилии. Киров,2001.-С.

67.Подкаменев В.В., Урусов В.А., 1986,Диагностика и лечение инвагинации кишечника у детей. Иркутск, 1986, 138с.

68.Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина, 1974, 215 с.

69.Ротков И.Л. Диагностические и тактические ошибки при остром аппендиците.- М.: 1980.

70.Рошаль Л.М. Непроходимость желудочно-кишечного тракта.- В кн. Детская хирургия (Руководство для врачей). М.: Медицина, 1970, ч.2, 690с.

71.Рудик А.А., Кропачева Е.И., Аполлонин А.В. и др. Протективная активность препаратов плазмы крови доноров с высоким титром естественных антител к Re-ГЛП грамотрицательных бактерий. // ЖМЭИ.- 1988.- №7.- С.60-63.

72.Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока. //Успех. Совр. Биологии. 1998. Т.118. № 1. С.33- 47.

73.Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. М.Медицина.1994. 271с.

74.Селье Г. На уровне целого организма. М.: Мир, 1972. 131 с.

75.Созинов А.С., Салахов И.М., Абдулхаков С.Р. и др. Однократная эндотоксиновая агрессия вызывает дозонезависимую обратимую активацию активацию клеток Ито печени крыс без трансдиффренцировки их в миофиб-робласты// Бюлл. Экспер.Биол.Мед. -2000.-№10.-С.449-452

76.Степанов Э.А., Ширяев Н.Д. Внутрисосудистое свертывание крови у детей. Актуальные проблемы гемостазиологии под ред. Б.В. Петровского, Е.И. Чазова, С.В. Андреева. М.: Наука, 1979,С.117-129.

77.Струков А.И., Петров В.И., Пауков В.С. Острый разлитой перитонит. М.: Медицина.-1987.- 286 с.

78.Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Чабаидзе Ж.Л., Яковлев М.Ю. Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новоржденных детей в норме и при инфекциях // Intern. J. Immunoreabilitation. 2000.V.2.№1.P.133.

79.Таболин В.А., Лазарева С.И., Яковлев М.Ю. Антифосфолипидный синдром, возможная роль эндотоксиновой агрессии в его патогенезе. Педиатрия. 2001. №.5.С. 80-86.

80.Таболин В.А., Бельчик Ю.Ф., Лазарева С.И., Яковлев М.Ю. Современные подходы к лечению токсико-септических состояний у новорожденных детей// Педиатрия.-2002.-№1.-С.31-35.

81.Таболин В.А., Ильина А.Я., Лазарева С.И., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в развитии антифосфолипидного синдрома// Детская больница.-2003.№3. -С.39-43.

82.Тихонов Ю.А., Дронов А.Ф., Мешков М.В. и др. Инвагинация кишечника у детей в возрасте старше одного года.// ж. Детская хирургия.-1991.- №6.- 1985,с.-39-41.

83. Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей //Казанский мед. ж. 1992.-№2.-С. 114 - 118.

84.Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю., Аниховская И.А. и др.// Патент РФ № 2011993.1994.”Способ оценки резистентности организма” («СОИС-ИФА»).

85.Фельдман Х.И. Инвагинация и эвагинация кишок в детском возрасте. Изд. 2-е. - М.: Медицина. 1977.- 152 с.

86.Чабаидзе Ж.Л. Клинико-эпидимиологическая характеристика герпес-вирусной инфекции и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у новорожденных: Автореф. Дис…канд. мед. наук. М., 2000. 28с.

87.Чемлев А.В., Ахмина Н.И., Бельчик Ю.Ф., Яковлев М.Ю. Прогности-ческое значение показателей антиэндотоксинового иммунитета при тяжелой бактериальной инфекции, поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первого месяца жизни // Медицинский журнал России. 1998. №1-2.С.144-149 88.Чижиков Н.В., Аниховская И.А., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в патогенезе атеросклероза// Успехи современной биологии. -2001.-№3.-С.266-274.

89.Чижиков Н.В., Лиходед В.Г., Светухин А.М., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей. Пенза. 2002. 169с.

90.Шалимов А.А., Шапошников В.И., Пинчук М.П. Острый перитонит.- Киев: Наукова думка.-1981.-284 с.

91.Энукидзе Г.Г., Аниховская И.А., Марачев А.А., Яковлев М.Ю. Эндотоксиновая агрессия в патогенезе бесплодия или антиэндотоксиновая составляющая ее лечения. Бюлл. ВНЦ РАМН.- 2005.- № 1.- С.-29-30.

92.Ющук Н.Д., Лиходед В.Г., Яковлев М.Ю. и др. Титры антител к гликолипиду хемотипа Re и связывание эндотоксина лейкоцитами при гнойных менингитах // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.- М., 1996.- № 6.- С. 50-53.

93.Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок.// Казанский медицинский журнал.- 1987.- №3.- С.207-211.

94.Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления. // Казанский мед. ж. – 1988.-№5.-С.353-358.

95.Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дисc. … докт.мед.наук. М., 1993.56 с.

96.Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных // Успехи совр. биолог. 2003. Т.123. № 1.С.31-40.

97.Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. - 2003.-№4.-С.98-108.

98.Яковлев М.Ю. Кишечный липополисахарид: системная эндотоксинемия – эндотоксиновая агрессия – SIR – синдром и полиорганная недостаточность, как звенья одной цепи // Бюлл. ВНЦ РАМН. – 2005.-№1.-С.15-18.

99.Яковлев М.Ю. Кишечный эндотоксин – SIRS – полиорганная недостаточ-ность// Труды П съезда РОП.- Том 1.- С.437-440.

100.Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких// Архив патологии.-1991.№4. С.3-8.

101.Якунина Л.Н., Ильина А.Я., Сафонов А.Б.// Педиатрия.- 1991.- №5.- С.- 88-91.

102.Amberger A., Maczek C., Jurgens G., Michaelis D et.al. Co-expression of ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1 and Hsp60 in human arterial and venous endothelial cells in response to cytokines and oxidized low-density lipoproteins. // Cell.Stress.Chaperones.-1997.-V.2(2).-P.94.

103.Arnman V., Stemme S., Rymo L., Risberg B. Interferon-gamma modulates the fibrinolytic response in cultured human endothelial cells. // Thromb. Res.- 1995.- V.77(5).- P.431.

104.Butenas S., van’t Veer C., Mann K.G. Evaluation of the initiation phase of blood coagulation using ultrasensitive assays for serine proteases. J.Biol. Chem. 1997,17,11,2548-2553.

105.van Deventer S.J.H., Cate T., Tytgat. Intestinal endotoxaemia: Clinical significance // Gastroenterol. – 1988. - Vol.94.- P.825-831.

106.Dunn D.L. Antibody immunotherapy of gram-negative bacterial sepsis in an immunosuppressed animal model. // Transplantation.- 1998.-V.45.- N2.- P.424-429.

107. Endotoxin in Health and Diseas // Eds.: Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C. New York-Basel.1999.950 p.

108.Gupta M., Doellgast G.J., Cheng T., Lewis J.C. Expression and localization of tissue factor-based procoagulant activity (PCA) in pigeon monocyte-derived macrophages//Thromb.Haemost.-1993.-70(6).р-963.

109.Handbook of Endotoxin. Amsterdam-New York-Oxford, 1984.

110.Kaponi G.,Keeler N., Overbeek B.P. et. al. Enhanced phаgocytosis of encapsulated Escherichia coli strains after exposure to sub-MICs of antibiotics correlated to changes of the bacterial cell surfase // Antimicrob. Agents Chemother.-1990.- Vol.34.- P. 332-336.

111.Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia // Mol. Aspects Med.- 1988.- Vol. 10.- №6.- P.511-629.

112. Overbeek B.P.,de Vos N.M.,Keller N. et al. Enchanced binding of murine monoclonal antibodies to lipopolysaccharide structures of Enterobacteriaceae after treatment with antibiotics // Serodiagn. Immunother.Infect. Dis.- 1989.-Vol.3.- P.167-173.

113.Overbeek B.P., Veringa E.M. Role of antibodies and antibiotic in aerobic gramm-negative septicemia: possible synergism between antimicrobial treatement and immunotherapy// Rev. Infect. Dis. – 1991.-Vol.13.- № 7-8. – P.751-760.

114.Pfeiffer R. Untersuchungen uber das Choleragift.//Z Hygiene 1892:Bd. 11:S. 393-412.

115.Raponi G., Keller N., Overbeek B.P. et. al.Immunization of mice with antibiotic-treated E.Coli results in enchanced protection against challenge with homologus and heterologus bacteria//J.Infect.Dis.-1991.-Vol.163.-№1.- P.122-127.

116.Ray B.K., Ray A. Involvement of an SAF- like transcription factor in activation of serum amyloid A gene in monocyte/macrophage cells by lipopolysaccharide.// Biochemistry. -1997.-V.36(15).-P.4662.

117.Richards P.S., Saba T.M. Effects of endotoxin on fibronectin and kupffer cell activity. // Hepatology.- 1985.- V.5.- N.1.- P.32-37.

118.Rosenbaum J.T.,Hartiala K.T.,Webster R.O. et.al. Antiinflammatory effects of endotoxin. Inhibition of rabbit polymorphonuclear leucocyte responses to complement (C5) – derived peptides in vivo and in vitro // Amer.J. Pathol. -1983.-Vol.113.- P.291-299.

119.Schmidt A. Die Lehre von den fermentativen Gerinnungserscheinungen in den eiweissartigen Thirischen Korperflussigkeiten. Dorpat. Mattissen.1876.

120.Shenep J.L., Gigliotti F., Davis D.S. et al. Reactivity of antibodies to core glycolipid whis gram- negative bacteria // Rev. Infect. Dis. – 1987. – Vol.9 - №5 – P.639-643.

121.Shenep J.L., Mogan K.A. Kinetics of endotoxin release during antibiotic therapy for experimental gram-negative bacterial sepsis // J. Infect. Dis. – 1984. – Vol.150 - №3. – P.380-388.

122.Smith D.G.E. Activities of antilipopolysaccharide immunoglobulins // Ph.D. Thesis. – Edinburgh: University of Edinburhg, 1988. – P.115-121.

123.Steinberg M., Skipper A., Lamsgaardfosenstn P. Preoperative diagnosis of bleeding Meckel’s diverticulum by scintigraphy. Zsohr. Kinderchir. 1975, 16, 1, 93-96.

124.Subairov D.M., Uber die Thrombinzirkulation im Blut.Folia Haematol. 1962, 79, 1, 62-75.

125.Suga S., Itoh H., Komatsu Y., Ogawa Y. et al. Cytokine-induced C-type natriuretic peptide (CNP) secretion from vascular endothelial cells--evidence for CNP as a novel autocrine/paracrine regulator from endothelial cells. // Endocrinology.- 1993.- V.133(6).- P.3038.

126.Sugа S., Minamino N., Shoji H., Kangawa K. et al. Interleukin-1, tumor necrosis factor and lipopolysaccharide additively stimulate production of adrenomedullin in vascular smooth muscle cells. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1995.- V.207(1).- P.25.

127.Ulevitch R.G., Tobias R.S. Interactions of bacterial lipopolysaccharides with serum proteins // Prog. Clin. Biol. Res. – 1988. – Vol.272. – P.309-318.

128.Westphal O., Luderitz O ., Galanos C.et al. The story of endotoxin // Proc. 2-rd Internat. Conf. Adv. Immunopharm. 1975. P.13-37.

129.Williamson S.I., Wannemuehler M.J., Jirillo E. et al. LPS-regulation of the immune response: saparate mecchanisms for murine B-cell activation by lipid A (direct) and polysaccharide (macrophage-dependent) derived from bacteroides LPS //J. Immunol. – 1984.-Vol.133.-P.2294-2300.

130.Yakovlev M.Yu. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: “systemic endotoxinemia”, “endotoxin aggresson” and “endotoxin insufficiancy” / / The Bull. Of CDS. Moscow – Paris. 2000.V.2. P.5-7.

131.Yakovlev M. . Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic indotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insuffcoencyi // J.of Endotoxin Reseach.2000.V.6(2). №2.P.120.

 

Р е з ю м е

монографии М.В.Мешкова, Ю.К.Гатауллина, В.Б.Иванова, М.Ю.Яковлева

«Эндотоксиновая агрессия как причина послеоперационных осложнений в детской хирургии (новые перспективы профилактики)»

 

Объектом исследования послужили 254 детей (145 мальчиков и 109 девочек) в возрасте от 3 месяцев до 15 лет с экстренной (61,4%) и «плановой» (21,7%) хирургической патологией, а также с урологическими заболеваниями (16,9%) с гидронефрозом, возникшим вследствие обструкции мочевыводящих путей.

Все пациенты обследовались при помощи общепринятых клинических, ин-струментальных и лабораторных методов исследования, изучался гемостаз и интегральные показатели концентрации эндотоксина в общем кровотоке и активности антиэндотоксинового иммунитета. В результате проведенного исследования были установлен факт участия кишечного эндотоксина в процессах регуляции активности системы гемостаза и патогенезе ДВС-синд-рома и воспалительных осложнений послеоперационного периода. На основании клинико-лабораторных сопоставлений выделены формы эндотоксиновой агрессии (хроническая, подострая и острая), обоснована целесооб-разность использования скрининговых эндотоксин-тест-систем для определения прогноза течения послеоперационного периода и определена стратегия профилактики хирургических заболеваний и их осложнений.

 

 

 

M.V. Meshkov, Yu. K. Gataoullin, V.B. Ivanov, M.Yu. Yakovlev

Endotoxin aggression as the cause of postoperative complications in children surgery

(new prospects in prophylaxis)

 

Summary

 

254 children were selected for the study (145 boys and 109 girls) from 3 months through 15 years of age. The subjects had urgent (61.4%) and “planned” (21.7%) surgical pathologies, and urologic diseases (16.9%), hydronephrosis caused by urinary tract obstruction. Standard clinical, instrumental and laboratory methods were used to examine all patients, hemostasis and integral endotoxin concentration indices in blood as well as antiendotoxin immunity activity were studied. As the result of the study involvement of intestine endotoxin in processes of hemostasis system activity regulation and DIC syndrome pathogenesis, and post-operative inflammatory complications were established. On the base of clinical laboratory findings comparison endotoxin aggression forms (chronic, subacute and acute) were identified, expediency of screening endotoxin test systems to determine postoperative course perspectives was substantiated and the strategy to prevent surgery diseases and their complications was determined.