Архив патологии-1988

Эндотоксиновый шок (ЭШ), вызываемый продуктами разрушения грамотрицательной микрофлоры, приобретает в последние десятилетия все более широкое распространение как осложнение многих инфекционных процессов [2, 3]. При этом тяжесть заболевания определяется поражением жизненно важных органов, в частности легких. Если до 50-х годов ведущим возбудителем генерализованной инфекции являлись кокки [1], то в последнее время ведущей становится грамотрицательная флора [2].

Повреждение легких при грамотрицательной бактериемии было описано В. Waisbren в 1954 г. [цит. 32], а в 1985 г. I. Newman [38] квалифицировал грамотрицательный сепсис как причину острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Важнейшим патогенетическим агентом в развитии ОРДС является эндотоксин, освобождающийся при гибели грамотрицательных бактерий, который в своем составе имеет весьма агрессивные субстанции — комплексы липополисахаридов (ЛПС), служащие причиной повреждения как легких, так и других органов [13]. Следует отметить, что ОРДС развивается не только при грамотрицательной сепсисе, но и при геморрагическом, кардиогенном, травматическом шоках, ДВС-синдроме и др. [6, 8, 56]. Это позволяет предполагать наличие каких-то общих звеньев в патогенезе указанных состояний. Вполне возможно, что при грамотрицательном сепсисе таким фактором является ЛПС; более того, ОРДС может развиваться в ситуациях, при которых в связи с повреждением печеночного барьера поступление ЛПС из кишечника в общий кровоток приобретает решающее значение [5]. ЛПС из кишечника могут поступать при ряде состояний [34].

Гемодинамика малого круга кровообращения при эндотоксинемии и ЭШ изучалась в многочисленных клинических и экспериментальных работах. У людей грамотрицательный сепсис нередко вызывает гипоксемию и некардиогенный отек легких [52], который может в последующем завершиться обширным фиброзом легких [21]. ОРДС возникает в основном в период от 24 до 48 ч развития ЭШ, проявляясь признаками дис- и тахипноэ, резким снижением парциального давления кислорода в артериальной крови, что служит показанием к искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с увеличением давления и воздухоносных путях до 60 мм вод. ст. [30].

Тяжелые формы ОРДС без лечения, как правило, заканчиваются смертельным исходом от дыхательной недостаточности в первые 48 ч [30]. В клинике ЭШ важное значение имеет тяжелая легочная гипертензия [41], которая может быть причиной острой недостаточности правого желудочка сердца [56]. При тяжелых формах ЭШ гемодинамическая ситуация клинически может напоминать инфаркт правого желудочка сердца [41] или тромбоэмболию легочной артерии [37], что подчеркивает танатогенетическое значение легочной гипертензии в раннем периоде ОРДС [40].

Хотя бактериальные токсины были открыты 100 лет назад и с тех пор они входят в число наиболее широко исследуемых факторов токсемии [28], структура ЛПС расшифрована лишь сравнительно недавно. В состав ЛПС входит липид А-липидный остов, состоящий из диглюкозамина, имеющего β_1-6-связь с эстерифицированными жирными кислотами. При этом именно липид А обладает большинством биологически активных характеристик ЛПС [46]. ЛПС, полученный из различных грамотрицательных бактерий, имеет практически одинаковую биохимическую структуру с очень сходной биологической активностью [28]. Это обстоятельство позволяет сопоставить результаты исследований с использованием в модельных опытах ЛПС различных микроорганизмов. Несмотря на неодинаковую чувствительность животных к ЛПС, ответ на его внутривенное введение качественно одинаков [13]. Более того, клинико-морфологические изменения легких экспериментальных животных при ОРДС подобны развивающимся при ОРДС у человека [52], что позволяет изучать проблему в эксперименте.

Собаки при внутривенном введении достаточно высокой дозы эндотоксина реагируют развитием ЭШ, меньшие дозы ЛПС могут быть причиной не резко выраженного отека легких [49]; однако этих доз бывает достаточно для развития диффузного поражения легких у овец и легочной гипертензии у коров [20]. Уже через 5—10 мин после внутривенной инъекции ЛПС у кошки развивается легочная гипертензия [43] с увеличением сосудистого сопротивления в 8—12 раз, которое значительно снижается при введении антигистаминного препарата [42]. Выраженное повышение концентрации тромбоксана В₂ в крови кошек спустя 1 ч после поступления ЛПС, равно как и профилактика легочной гипертензии с помощью ацетилсалициловой кислоты [43], свидетельствует об участии метаболитов арахидоновой кислоты в патогенезе ОРДС, что подтверждается значительным увеличением содержания тромбоксана В₂ в крови больных при ЭШ [45]. К. Takekawa и соавт. [55] в опытах на собаках отметили параллелизм между легочной гипертензией, повышенной концентрацией тромбоксана В₂ и образованием в микрососудах легких тромбоцитных агрегатов, являющихся основным источником тромбоксана В₂ [14], что сопровождается развитием в эти сроки у собак общей тромбоцитопении [37]. Легочная гипертензия развивается и у крыс [21], а у овец в первый час после введения ЛПС давление в легочной артерии повышается более чем в 3 раза [53].

Острая легочная реакция на ЛПС включает в себя и увеличение сопротивления поступающему в легкие потоку воздуха, по-видимому вследствие бронхоспазма, что наблюдается уже в первые 5 мин у собак [7]. У овец также отмечено значительное уменьшение податливости легких к расширению [9, 10], что со временем разрешается со скоростью, обратно пропорциональной дозе введенного ЛПС [20]. Через несколько часов после исчезновения ригидности наблюдается увеличение способности воздухоносных путей реагировать бронхоконстрикцией на вдохе [20]. Подобная смена фаз (ригидность, разрешение, повышенная способность реагировать бронхоконстрикцией) отмечается и у людей при ОРДС [21, 38]. Вследствие повреждения пневмоцитов 2-го типа значительно снижается выработка сурфактанта [7] и развиваются ателектазы [59], что вместе с отеком, кровоизлияниями и микроэмболией служит проявлением так называемого «шокового легкого» [51, 59].

Исследования ранней фазы ОРДС на овцах [36] обнаружили пик подъема артериального давления в малом круге кровообращения через 30 мин после введения дошоковых доз ЛПС с нормализацией его к концу 1-го часа опыта. К этому сроку легочный лимфоток достигал своего максимума, увеличиваясь в 5 раз, одновременно снижался уровень белка лимфы. Однако через 2,5 ч концентрация белка лимфы повышалась [36], что авторы объясняют увеличением проницаемости кровеносных микрососудов легких. Морфологические исследования легких в 1-й фазе ОРДС, проведенные на различных биологических моделях с использованием разных дозировок ЛПС, обнаруживают однотипные изменения [36, 59]. Через 15 мин после внутривенного введения ЛПС определялись аккумуляция, маргинация, дегрануляция и фрагментация полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) и активация лимфоцитов в легочной микроциркуляции. Еще через 15 мин эти изменения становились более выраженными и начиналась миграция ПЯЛ в интерстиций с развитием интерстициального отека. Спустя 60 мин после внутривенной инъекции ЛПС наблюдалось повреждение ПЯЛ, пневмоцитов 1-го типа, эндотелиальных клеток и сосудистых стенок с развитием периваскулярного отека, а еще через 1 ч все заканчивалось полной деструкцией эндотелиальной выстилки. Параллельно с этими нарушениями развивались общая артериальная гипоксемия при неизмененном рСО₂ и нейтропения в крови при одновременном 6-кратном увеличении числа ПЯЛ в легких [36]. Маргинальный лейкостаз в микрососудах легких нарастал параллельно с подъемом давления в легочной артерии, а миграция ПЯЛ в интерстиций и повреждение эндотелиальных клеток предшествовали повышению сосудистой проницаемости [36]. Если роль ПЯЛ в генезе гипертензии еще недостаточно ясна, то роль их в механизме развития отека легких не вызывает сомнений [16, 53, 59]. В связи с этим определение внесосудистой легочной жидкости у человека при ОРДС может иметь большую диагностическую и прогностическую ценность [43]. Данные литературы в отношении значения легочной гипертензии в генезе повышенной проницаемости и отека легких Еесьма противоречивы. Так, J. Parratt и соавт. [43] покали, что легочная проницаемость не изменяется под влиянием давления в микроциркуляторном русле, тогда как I. Shell и соавт. [49], применяя большие дозы ЛПС, обнаружили, что причиной отека легких является повышение капиллярного гидростатического давления. Действительно, ЛПС вызывает увеличение лимфотока в легких, которое развивается во время маргинального лейкостаза и значительной легочной гипертензии, но сохраняется и позже, когда давление в малом круге кровообращения достигает умеренных величин, а соотношение концентраций протеинов в лимфе и плазме крови становится нормальным [58]. Таким образом, указанные противоречия могут быть объяснены как сроками наблюдения, так и дозировками ЛПС. Вместе с тем клинические испытания дезоксибена — ингибитора тромбоксансинтетазы у больных с сепсисом и ОРДС показали, что, несмотря на значительное снижение давления в легочной артерии, отек легких не уменьшается [45].

Следует отметить, что при эндотоксинемии у свиней и собак в микрососудах легких образуются агрегаты ПЯЛ, развиваются альтерация мембран микрососудов, как это имеет место в венулах миокарда кроликов при ЭШ [3], и проникновение ЛПС в легочную интерициальную ткань и альвеолярное пространство [50]. Авторы [50], изучавшие бактериальный клиренс, вводили внутривенно свиньям меченные ³Н-тимидином грамотрицательные бактерии в дозах, обусловливающих смерть животных спустя 2—3 ч после введения. Раз-витие типичного ОРДС наблюдалось уже спустя 1 ч после инъекции препарата. Оказалось, что развитие ОРДС прямо коррелирует с бактериальным клиренсом, который спустя 1 ч составил 93 % от дозы введенных бактерий и постепенно снижался до 29 % параллельно с нарастанием гипоксемии и отека легких [50]. В опытах in vitro показано, что при контакте с грамотрицательной бактерией в ПЯЛ значительно усиливаются синтез РНК и их адгезивная способность [4]. Н. Shennib и соавт. [50] считают, что шоковое легкое очищается от бактерий не с помощью альвеолярных макрофагов (AM), фагоцитарная функция которых угнетена, а другими путями, в частности механическим — при помощи удаления бактерий по цилиоэпителиальному тракту или гнутрисосудистым— в результате захвата их лейкоцитами. S. Crocker и соавт. [18] придерживаются аналогичного мнения: развитие ОРДС при экспериментальной эндотоксинемии прямо связано с высоким уровнем выделения бактерий из крови через легкие. Это подтверждается тем фактом, что у собак, в легких которых не выделяется большое количество бактерий, не развивается значительная легочная недостаточность.

Уже начальная стадия эндотоксинемии у крыс сопровождается появлением большого количества ПЯЛ в альвеолах, причем миграция ПЯЛ сохраняется в течение нескольких дней на фоне вначале внутрисосудистой их секвестрации и повышения проницаемости сосудов [47]. Миграция ПЯЛ в альвеолярное пространство начинается через 18 ч после введения ЛПС в кровь и достигает максимума к 24 ч, когда индекс проницаемости сосудов возвращается к исходному уровню [47]. При больших дозах ЛПС у собак с ЭШ развиваются схожие изменения [8]. Они заключаются в отеке, частичной деструкции коллагеновых волокон, повышенной миграции ПЯЛ в строму и альвеолярные пространства. В интервале 12—19 ч после инъекции ЛПС ПЯЛ увеличиваются в объеме, имеют признаки повреждения, в сосудах обнаруживаются явления лейкостаза. Причем лейкостаз развивается, по мнению некоторых авторов [8], за счет тропности ПЯЛ к поврежденным клеткам эндотелия. ПЯЛ могут разрушать эндотелиальные клетки за счет выброса лизосомальных ферментов и кислородных радикалов [48, 57]. У людей скопления ПЯЛ при этой патологии в легочных капиллярах могут объяснить нейтропению периферической крови [15].

Доза внутривенно введенных ЛПС прямо пропорциональна увеличению выделения ПЯЛ из легких [47]. Абсолютное число ПЯЛ в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) значительно возрастает к 24 и 48 ч после введения ЛПС крысам в кровь [15]. Однако при инстилляции анестетиков или просто интубации, несмотря на то что ПЯЛ подвергаются агрегации в сосудах микроциркуляции легких после введения ЛПС, активированные ПЯЛ не мигрируют из капиллярного русла в воздушные пространства [15]. Эти данные представляют чрезвычайно большой интерес, если их сопоставить с результатами исследований J. Rinaldo и J. Dauber [47], которые сравнили выживаемость крыс и интенсивность нейтрофильного альвеолита, развивающегося после интраперитонеального введения ЛПС, при дыхании обычным воздухом, содержащим кишечную палочку, и 60 % кислородной смесью. Оказалось, что дыхание гипероксичной смесью уменьшало явления нейтрофильного альвеолита, но повышало летальность в группе экспериментальных животных.

Таким образом, все сказанное выше позволяет сделать заключение о том, что выведение ЛПС через легкие из организма сопровождается развитием нейтрофильного альвеолита и тяжелыми структурными повреждениями ткани легких, развитием ОРДС, а при выживании животных — развитием пневмосклероза. Приведенные сведения, так же как и накапливаемые нами данные [6], позволяют не без оснований утверждать, что ведущей транспортной единицей, осуществляющей вывод ЛПС из крови через легкие, является ПЯЛ. В связи с этим представляется целесообразным кратко раскрыть возможное участие ПЯЛ в патогенезе ОРДС. Известно, что предварительное истощение системы ПЯЛ в эксперименте не снимает легочную гипертензию, но значительно уменьшает повреждение легких, особенно в поздней фазе повышения сосудистой проницаемости [13]. Имеются морфологические и биохимические данные, свидетельствующие об участии ПЯЛ в повреждении эндотелиальных клеток [11, 12]. Это побудило некоторых исследователей предположить, что деятельность ПЯЛ является важнейшим звеном патогенеза ОРДС [16]. В частности, Е. Wardle [59] считает, что секвестрация ПЯЛ с их фрагментацией и высвобождением ферментов обусловливает повреждение эндотелия капилляров и увеличение их проницаемости. Авторами обнаружена положительная корреляция между аккумуляцией ЛПС в легких, секвестрацией ПЯЛ и подъемом уровня кислой фосфатазы в плазме [24]. Известно, что при контакте с достаточно большим количеством ЛПС из ПЯЛ высвобождаются такие биологически активные агенты, как протеазы, лизосомальные ферменты и радикалы кислорода, которые могут повреждать эндотелиальную мембрану и способствовать повышению проницаемости [60]. Высвобождение кислородных радикалов из ПЯЛ, секвестрированных в легких, служит причиной и ряда других острых легочных повреждений [61]. Участие кислородных радикалов в генезе легочных повреждений при выведении ЛПС подтверждается положительным терапевтическим эффектом применения супероксиддисмутазы — фермента, превращающего очень токсичный супероксид-анион в менее биологически активное соединение — перекись [26, 58]. Однако искусственная лейкопения не предотвращает структурные повреждения легких, и в первую очередь эндотелиальных клеток при внутривенном введении ЛПС обезьянам [44]. Эти данные, возможно, свидетельствуют о том, что в опытах не была достигнута абсолютная лейкопения. На это указывают и сами авторы [44]. Поэтому результаты подобных исследований, видимо, не следует трактовать как безусловное доказательство возможности ПЯЛ-независимого ЛПС-индуцированного повреждения легких.

Данные об остром повреждении ткани легких протеолитическими ферментами ПЯЛ, высвобождающимися под влиянием ЛПС, подтверждаются и повышением уровня этих ферментов в воздухоносных путях у людей с ОРДС [13, 17]. Кроме того, свободные радикалы ПЯЛ ингибируют антипротеиназы в бронхоальвеолярной промывной жидкости у больных с ОРДС и могут потенцировать протеиназоиндуцированное повреждение легких [17].

ПЯЛ могут участвовать в патогенезе ОРДС через кининовую систему, так как они способны активировать калликреин, поскольку известно, что лейкопении при эндотоксинемии сопутствует значительное увеличение концентрации кининов в цельной крови [39]. ЛПС активирует также комплемент как классическим, так и альтернативным путем, в результате взаимодействия между активированными фрагментами комплемента и ПЯЛ в легких создаются условия для развития ОРДС [29, 30]. Содружественно патогенный эффект комплемента и ЛПС [29] можно представить в виде следующей цепочки: ЛПС-обусловленное (с помощью прямого протеолитического распада нативной С₅-фракции комплемента) образование пептидов — повышение адгезивности ПЯЛ и их маргинация — повреждение эндотелия микрососудов обусловленное пептидом, содержащимся в С₅ и ПЯЛ. Поэтому вполне логично допустить, что эндотоксинобусловленное повреждение легких при ОРДС является одновременно ПЯЛ-зависимым.

Однако в литературе имеются многочисленные данные, свидетельствующие о прямом повреждающем действии ЛПС на эндотелиальные клетки [13]. В частности, N. Kambara и соавт. [31] показали, что этот эффект может быть обусловлен способностью ЛПС угнетать активность транспорта электронов в митохондриях в результате повышения активности фосфолипазы А₂. Вместе с тем некоторые авторы [19, 33] приводят весьма любопытные данные о гетерогенности эндотелиальных клеток в отношении ответной реакции на ЛПС: к нему чувствительны клетки аорты и брыжеечной вены быка, но резистентны клетки легочной артерии и полой вены собаки.

Чрезвычайно интересные факты, подтверждающие прямое действие эндотоксина, установлены Е. Gaynor и соавт. [25] при введении кроликам в кровь больших доз ЛПС. Оказалось, что в ряде случаев уже через 5 мин после внутривенной инъекции ЛПС в периферической крови обнаруживается большое количество свободноциркулирующих эндотелиальных клеток (от десятков до сотен в двух полях зрения). Это, несомненно, свидетельствует о том, что десквамация эндотелия может развиваться еще до маргинального лейкостаза, поскольку для возникновения последнего необходимо более длительное время. В этой связи следует предположить что деэндотелизация имеет следующий механизм развития: ЛПС, обладая тропностью к субэндотелиальному слою, проникает в межэндотелиальные щели, активирует комплемент, вызывает сокращение эндотелия и, таким образом, способствует его десквамации и оголению базальной мембраны сосуда [5].

Клинические исследования раннего периода ОРДС, основанные на микроангиографии и биопсиях, выявили диффузный микротромбоз и отложение фибрина в альвеолах по соседству с легочными макрофагами [27, 54]. При этом наряду с агрегацией тромбоцитов в легочных капиллярах обнаруживались мегакариоциты, что отражает активацию тромбоцитарного ростка костного мозга и высвобождение предшественников тромбоцитов [59]. Приводятся сведения о том, что ранние отложения фибрина отмечаются в непосредственной близости к клеточным мембранам макрофагов, которые содержат внутривенно введенный ЛПС [35]. При этом in vitro в легочных макрофагах установлен быстрый подъем прокоагулянтной активности с пиком ее (до 20—30-кратного увеличения) через 8 ч [35]. В ранние сроки исследования в модельных опытах создания эндотоксинемии имеет место обратная реакция AM на ЛПС: увеличивается выделение активатора плазминогена с соответствующим повышением фибринолитической активности в БАЛ [21]. AM могут участвовать в патогенезе повреждения легких при ЭШ, разрушая неколлагеновые компоненты (фибронектин) базальной мембраны, а также путем активации комплемента и образования кинина через фактор Хагемана [21].

Число активированных AM в БАЛ критически падает ко 2-му часу после внутривенной инъекции ЛПС, и AM остаются неактивными в течение 12 ч [15], а ЛПС сохраняется в легочной ткани [22]. К 3-м суткам наблюдения ЛПС определяется в ПЯЛ, мононуклерах, мигрирующих сквозь стенки легочных сосудов, а также в некоторых альвеолярных и бронхиальных макрофагах.

Интересными представляются факты, полученные N. Frendenberg и соавт. [23] в опытах на крысах. Спустя 12 ч после внутривенной инъекции ЛПС определяется в межэндотелиальных щелях, стенках сосудов и бронхиол, альвеолах, периваскулярных и перибронхиальных пространствах, что развивается на фоне инфильтрации легочной ткани ПЯЛ. Начиная с 18 ч и до 3-го дня исследования ЛПС обнаруживается только в клетке, преимущественно в макрофагах, хотя ПЯЛ, эндотелий и альвеолярный эпителий иногда тоже содержат ЛПС. Авторы отмечают поразительную взаимосвязь между появлением ЛПС-позитивных AM и повреждением легочной ткани. Число ЛПС-положительных AM в БАЛ при этом нарастает постепенно: через 2,5 ч 20 %, через 12 ч 60 %, через 3 дня 100%, между 7-м и 14-м днем 98%, спустя 4 нед 1 %. На основании этих результатов и наличия в терминальном кровотоке ЛПС-позитивных одноядерных фагоцитов N. Frendenberg и соавт. [23] делают смелое заключение о возможности миграции купферовских клеток из печени в легкие после захвата ими ЛПС для удаления последних из организма. Не исключая возможности подобного транспорта ЛПС для удаления его из организма через легкие, равно как и, не отрицая роли макрофагов в патогенезе ОРДС, данные литературы, обобщенные в настоящем обзоре, позволяют нам рассматривать ПЯЛ как основную транспортную систему, обеспечивающую вывод ЛПС из организма через бронхиальный дренаж. В связи с этим чрезвычайно важным представляется исследование [47], в котором приводятся сведения о происходящей миграции ПЯЛ в альвеолярное пространство спустя 18—24 ч после внутривенного поступления ЛПС, что сменяется возрастанием притока макрофагов и распадом эмигрировавших ПЯЛ. Таким образом, логично заключить, что ПЯЛ передают ЛПС альвеолярным макрофагам «с рук на руки» не только ценой своей жизни, но и ценой повреждения ткани легких с развитием ОРДС.

Заключение.

Приведены данные литературы, свидетельствующие о том, что эндотоксинемия и соответственно эндотоксиновый (бактериальный) шок обязаны своим возникновением появлению в крови достаточно большого количества ЛПС (эндотоксина), который высвобождается при гибели грамотрицательных бактерий. Выведение ЛПС из организма происходит преимущественно через легкие, обусловливая развитие в них характерного симптомо-комплекса, названного «острым респираторным дистресс-синдромом». Одним из механизмов транспорта ЛПС в легкие является перенос его ПЯЛ, о чем свидетельствует положительная корреляция между появлением и разрушением лейкоцитов в легких и накоплением ЛПС в разных легочных структурах при эндотоксинемии. Дальнейшим этапом вывода ЛПС через легкие является захват его макрофагами, что может происходить как в интерстиции, так и в альвеолярном пространстве. Следует думать, что распад эндотоксинпозитивных лейкоцитов наряду с прямым действием эндотоксина играет важную роль в патогенезе острого респираторного дистресс-синдрома.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авцын А. П. Очерки военной патологии.— М., 1946.

2. Пермяков Н. К., Галанкина И. Е., Титова Г. П. и др.//Арх. пат. — 1982. — Вып. 3. — С. 19—26.

3. Покровский В. И. // Тер. арх.— 1986.— № 3. — С. 109—123.

4. Саркисов Д. С, Пальцын А. А., Колкер И. И. и др.//Арх. пат. — 1986. — Вып. 12. —С. 6—13.

5. Яковлев М. Ю. // Казанск. мед. журн. — 1987. — № 3, —С. 210—211.

6. Яковлев М. Ю., Крупник А. И., Бондаренко Е. В. и др. // Актуальные вопросы теоретической и прикладной иммунологии. — М., 1987.— С. 127—128.

7. Allison R. С., Murphy Т. L., Weisman I. M. et al.//J. appl. Physiol.— 1981. — Vol. 50.— P. 185—190.

8. Banna P., Marcello M. F., Murabito R. et al. // Respiratorytion. — 1985. — Vol. 47.— P. 177—184.

9. Bernard G., Brigham K. //Ed. H. D. Mcintosh.— Baylor College of Medicine Cardiology Series.— Dallas, 1984. — Vol. 7. — P. 5—22.

10. Brigham K. L., Begley C., Bernard G. et al.//Clin. Lab. Med. — 1983.— Vol. 3.— P. 719—744.

11. Brigham K., Meyrick B. // Tissue Cell. — 1984.— Vol. 16.— P. 137—155.

12. Brigham K., Meyrick B. // Circulat. Res.— 1984.— Vol. 54. —P. 623—625.

13. Brigham K. L., Meyrick B. // Resp. Dis. — 1986.— Vol. 133. —P. 913—927.

14. Gazmona R. H., Tsao T. C, Trunkey D. D.// Arch. Surg.— 1984. — Vol. 119. —P. 189— 192.

15. Chang J. G., Lesser M. // Resp. Dis. — 1984. —Vol. 129.— P. 72—75.

16. Coalson J. J., Hinshaw L. В., Guenter C. A. //Exp. molec. Path. — 1970. — Vol. 12.— P. 84.

17. Coechrance C. G., Spragg R. G., Revak S. et al.//Amer. Rev. resp. Dis. — 1983. — Vol. 127, Suppl. —P. 25—27.

18. Crocker S. H., Eddy D. O., Obenauf R. N. et al.//Trauma. — 1981. — Vol. 21. — P. 215.

19. Le Dur A., Chaby R., Szabo L.//J. Bact — 1980.— Vol. 143.— P. 78—88.

20. Esbenshade A. M., Newman I., Lams P. et al.//J. appl. Physiol. — 1982. — Vol. 53. — P. 967—976.

21. Etoch Т., Kakishita E., Nagai К. // Lung.— 1984.— Vol. 162.— P. 49—58.

22. Frendenberg M. A., Frendenberg N., Galonos С // Brit. exp. Path. — 1982. — Vol. 63. — P. 56.

23. Frendenberg N., Frendenberg M. A., Guzman J. // Virchow Arch. Abt A. Path. Anat.—1984. — Bd 404. — S. 197—211.

24. Garnett M. E., Godin D. V., Tucher J.M.// Brit. J. Pharmacol. — 1984. — Vol. 83.— P. 15—21.

25. Gaynor E., Bouvier C, Spaet T. // Science. — 1970. — Vol. 170.— P. 986—988.

26. Gray B. //Resp. Dis.— 1983.— Vol. 127.— P. 479—484.

27. Hill I. D., Ratliff I. L., Parratt I. C. et al.//J. thorac. cardiovasc. Surg. — 1976.—Vol. 71. —P. 64.

28. Hitchcock P. I., Leive L., Makela P. H. et al.//J. Bact. — 1986. — Vol. 166. — P. 699—705.

29. Horn I. K, Goldstein I. M., Flick M. R. // J. Surg. Res.— 1984,— Vol. 36. — P. 420— 427.

30. Jacob H. S. //Acta chir. scand. — 1980. — Vol. 499, Suppl.— P.. 97—106.

31. Kambara N., Jahagi K., Satake T. et al.// Lung.— 1983.— Vol. 161. —P. 361—368.

32. Kerstein M. D., Kohler J., Gould S., Moseley P. //Amer. Surg.— 1982. — Vol. 48,— P. 552—554.

33. Kotani S., Takada H., Tlujimoto M. et al. // Infect. Immunol. — 1985. — Vol. 49. — p 225_ 237

34. Kruis W., Schussler P., Weinzler M. et al.// Dig. Dis. Sci. — 1984. — Vol. 29. — P. 502— 507.

35. Maick R. V., Gregory В. К, Hahnel M.S.// J. Surg. Res.—1984. — Vol. 36. — P. 362— 370.

36. Meyrick В., Brigham K. L. // Lab. Invest.— 1983. — Vol. 48. — P. 458—470.

37. Nagano M., Cuis M. O., Nunes E.//J. Surg. Res.— 1974.— Vol. 17.— P. 417—424.

38. Newman I. N.//Clin. Chest. Med. — 1985.—Vol. 6.— P. 371—391.

39. Nies A. S., Ralph P., Williams H. E. et al.//Circulat. Res.— 1968. — Vol. 22.— P. 155—164.

40. Parker M. M., Parrilo J. E. // J. A. M. A. — 1983.— Vol. 250.— P. 3324—3327.

41. Parker M. M., Parrilo J. E. //Ann. intern. Med. —1984.— Vol. 101, —P. 150.

42. Parratt J. R. //Brit. J. Pharmacol— 1973.— Vol. 47.— P. 12—25.

43. Parratt J. R., Sharma N., Zeitlin I. J. // Ibid.— 1984.— Vol. 82. — P. 281—288.

44. Pingleton W. W., Coalson J. J., Guenter С. А.// Exp. molec. Path. — 1975. — Vol. 22. —P. 183.

45. Reines H. D., Halushka P. V., Olanoff L. S., Hunt P. S. //Clin. Pharmacol. Ther. — 1985.—Vol. 37. —P. 391—394.

46. Rietshel E. T., Wollenweber H. W., Brade H. et al. // Handbook of Endotoxin / Ed. E. T. Rietschel. — Amsterdam, 1984.— Vol. A.— P. 187—220.

47. Rinaldo J. E., Dauber J. H. // J. Leukocyt. Biol.— 1985. — Vol. 37. —P. 87—89.

48. Sachs Т., Moldow C. F., Craddock P. R. et al.//J. clin. Invest.—1978. — Vol. 61.— P. 1161.

49. Shell I. S., Ramsey L. H. // Amer. Physiol. — 1969. — Vol. 217.— P. 170—175.

50. Shennib H., Chu-Jeng Chiu, Mulder V. S.,Richards G. K. et al. // Resp. Dis. — 1984.— Vol. 130.— P. 444—449.

51. Shimizu C. S., Mahour G. H.//J. Surg. Res.—1976. —Vol. 20. —P. 25—32.

52. Snapper J. R. // Semin. Resp. Med.— 1981.— Vol. 3. — P. 92—96.

53. Snapper J. R., Bernard G. R., Hinson I. M. et al. //J. Amer. resp. Dis. — 1983. — Vol. 127.— P. 306—309.

54. Snow R. L., Davies P., Pontoppida H. et al.//Amer. Rev. resp. Dis.— 1982. — Vol. 126.— P. 887.

55. Takekawa K., Sakanishi N., Tsunoda I. // Bull. Tokyo med. Dent. Univ. — 1983. — Vol. 30. —P. 55—61.

56. Thijs L. G., Teule G. J. J., Bronsveld W. // Resuscitation.— 1984.— Vol. 11. — P. 147— 155.

57. Till G. O., Johnson K. F., Kunkel R. et al. //J. clin. Invest.— 1982. — Vol. 69.— P. 1126.

58. Truber D. L., Adams Т., Los Sziebert J. R., Marshall Stein et al. // Amer. Physiol. Soc. — 1984. — Vol. 58. —P. 1005—1009.

59. Wardle E. N. //J. Ass. clin. Path. — 1980. —Vol. 33. —P. 888.

60. Wong G., Flynn J., Rembling R. H.//Arch. Surg.—1984. —Vol. 119. —P. 77—82.

61. Wong G., Fox R., Demling R. H. // Surgery. — 1985. —Vol. 97.— P. 300—306.

Поступила в редакцию 12.07.87