Пат

Наиболее частой причиной острой почечной недостаточности (ОПН) является шок. ОПН является ведущим синдромом шокового процесса любой этиологии. Одной из главных причин развития ОПН при шоке является реакция напряжения (активация симпатико-адреналовой системы) — стереотипная реакция организма в ответ на действие чрезвычайного по силе раздражителя [5], которая в силу перераспределения (шунтирования) почечного кровотока обусловливает ишемию коры. Другой возможный фактор развития ОПН — системная эндотоксинемия (СЭЕ) кишечного происхождения, являющаяся по сути атрибутом не только кардиогенного [7], ожогового [51] шока, но и практически всех других разновидностей шока [8]. В связи с этим нам представилось целесообразным в настоящем обзоре сделать основной акцент на немногочисленные данные литературы, касающиеся патогенеза ОПН при эндотоксиновом шоке (ЭШ), имея в виду то обстоятельство, что лежащие в основе ее развития процессы в достаточной степени свойственны шоку любой этиологии.

Клиническая выраженность ОПН в значительной степени варьирует (от олигурии до полиурии или анурии) в зависимости от тяжести шока, стадии его развития, а также от своевременности и эффективности противошоковой терапии. Основной причиной развития ОПН принято считать ишемию коры почек, кровоснабжение которой у больных с шоком снижается в 5 раз при относительно сохранном кровотоке в юкстамедуллярной зоне [27]. Шунтирование почечного кровотока предупреждает потерю жидкой части крови с мочой, что в условиях нарастающей гипотонии следует квалифицировать как вариант срочной адаптации организма, направленной на сохранение объема циркулирующей крови (предотвращение сосудистого коллапса). Однако если продолжительность этой адаптивной по значению реакции превысит физиологически допустимые пределы, то «расплатой» за это может быть структурное повреждение нефрона. Выраженность функциональных нарушений и лежащих в основе их развития морфологических изменений, в значительной степени варьирующих (от очагового некроза эпителия проксимальных канальцев до тромбоза микрососудов клубочка и тотального некронефроза [43]), зависит главным образом от степени интенсивности вазоконстрикторных реакций и их продолжительности. При анализе генеза избирательного (мозаичного) повреждения почек с развитием очагового некронефроза следует учитывать хронобиологический фактор. Различные группы нефронов в единицу времени находятся в разных фазах биологического ритма, что является основой стабильности работы органа [3]. Естественно, что наиболее чувствительными к повреждению, в данном случае к ишемии, являются те, которые наиболее чувствительны к дефициту кислорода, т. е. группы нефронов, находящиеся на пике функциональной активности.

В механизме развития вазоспастических реакций, лежащих в основе патогенеза ОПН при шоке, могут принимать участие различные нервные, нейрогуморальные, медиаторные, плазменные и клеточные факторы. Вазоконстрикция артериол почек в зависимости от фазы шока и применяемых терапевтических средств может превалировать либо в афферентных, либо в эфферентных сосудах. Первым клиническим проявлением ишемии почек является олигурия, которая в зависимости от эффективности лечения сменяется полиурией или анурией.

Главной причиной олигурии в начальной фазе ОПН является снижение клубочковой фильтрации как следствие афферентной вазоконстрикции [38], в генезе которой принимает участие совокупность различных факторов: 1 — непосредственно эндотоксин (ЭТ), который сам по себе является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов [48], 2 — гиперкатехоламинемия и активация симпатической системы [18, 48] (хотя α- и β-адреноблокаторы не предупреждают обусловленную ЭТ вазоконстрикцию [21]), 3 — серотонин, который высвобождаясь из тромбоцитов уже в первые минуты контакта с ЭТ, повышает тонус сосудистой стенки, способствует вторичной агрегации тромбоцитов и высвобождению из них тромбоксана [34], 4 — тромбоксан, плазменная концентрация которого резко возрастает уже к 5-й минуте ЭШ [31, 42], 5 — лейкотриены — обязательный компонент острофазного ответа на ЭТ [30], ингибиторы синтеза которых предотвращают гемодинамические нарушения в почках [15, 32], 6 — тромбоцитактивирующий фактор (ТАФ), участвующий в генезе ренальной ишемии вторично, вслед за развитием сосудистого коллапса [37]. Наиболее значимым фактором в генезе фферентной вазоконстрикции в ранней фазе ОПН являются метаболиты арахидоновой кислоты. Вместе с тем многочисленными экспериментальными исследованиями установлено, что афферентной вазоконстрикции и обусловленной ею депрессии клубочковой фильтрации предшествует значительное увеличение мочеобразования (до 230 %) со снижением концентрационной функции проксимального отдела нефрона [22, 39]. Однако этот период длится недолго (до 15 мин) и сменяется уменьшением почечного кровотока [41], который через 3,5 ч после инъекции ЭТ обусловливает снижение клубочковой фильтрации до 53 % и почечного кровотока до 42 % от исходного уровня [20]. Этот короткий период полиурии, который часто не улавливается клиницистами, может вносить существенный вклад в развитие последующей эфферентной вазоконстрикции и олигурии, поскольку компенсаторное повышение реабсорбционной активности дистальных канальцев [23] обусловливает набухание их эпителия, резкий отек интерстиция и активацию ренин-ангиотензиновой системы [48]. Локально образующийся ангиотензин II способен вызывать констрикцию эфферентных сосудов [52], а поступающий извне — эфферентную вазоконстрикцию [19]. Более того, реализуемый этим механизмом тубулоклубочковый противоток может снижать клубочковую фильтрацию на 50 % [52]. Последнее находится в соответствии со способностью фуросемида увеличивать клубочковую фильтрацию путем ингибиции реабсорбционной способности дистальных канальцев [52]. Таким образом развивается полиурическая ОПН, обусловленная умеренным угнетением клубочковой фильтрации и редукцией канальцевой реабсорбции [40].

Другим важным компонентом индуцированного ЭТ повреждения почек является синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС). Развитие ДВС у больных с ОПН традиционно сочетается с СЭЕ [47]. По-видимому, ЭТ и является тем этиологическим фактором, который ответственен за инициацию и прогрессирование ДВС при шоке любой этиологии [8], так как хорошо известна способность ЭТ активировать фактор Хагемана [49], индуцировать высвобождение прокоагулянтных факторов полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) [50], макрофагами [24] и ингибировать синтез эндотелием фибринолитических агентов [48].

Первое достаточно подробное морфологическое исследование почек при ЭШ проведено более 20 лет назад [25]. Наиболее ранние изменения были обнаружены через 1 ч после внутривенной инъекции ЭТ и заключались в увеличении количества ПЯЛ в капиллярах клубочков, но без признаков некроза эндотелия и дегрануляции ПЯЛ. Через 3 ч в капиллярах клубочков уже определялись пристеночные отложения фибрина, которые еще через 1 ч вместе с тромбоцитами и единичными ПЯЛ закупоривали их просвет. Сходная морфологическая картина обнаружена нами на секционном материале. Повреждение эндотелия клубочковых капилляров определялось лишь к 4-му часу. Этот факт, как и отсутствие свободных лейкоцитарных гранул, позволил трактовать эти изменения как вторичные, обусловленные ишемией [25]. Микротромбоз сосудов почек, по мнению R. Schaub и соавт. [36], патогенетически связан со способностью ЭТ стимулировать прокоагулянтную активность продуктов липоксигеназного метаболизма арахидоновой кислоты. Ультраструктурные исследования D. Kikiri и соавт. [20] показали, что преимущественными морфологическими нарушениями в почках при ЭШ являются секвестрация фагоцитирующих ПЯЛ в перитубулярных капиллярах и повреждение их эндотелия. Весьма интересны морфологические изменения в почках в зависимости от кратности введения ЭТ (однократно и на протяжении 6, 8, 10, 13, 17 и 22 ч) в одинаковой суммарной дозе, равной 10 мг/кг [33]. При однократном введении ЭТ морфологические изменения были минимальными, тогда как при дробном поступлении ЭТ определялась выраженная секвестрация ПЯЛ в перитубулярных, а затем и клубочковых капиллярах. В просвете их образовывались фибриновые депозиты, определялись множественные очаги повреждения эндотелия с участками разрыва капилляров. Кроме того, имел место отек стромы и ранний некроз эпителия канальцев. Исследования секционного материала при ЭШ, проведенные этими же авторами [33], также показали секвестрацию ПЯЛ в перитубулярных и клубочковых капиллярах. При этом как у людей, так и у обезьян секвестрация ПЯЛ, в которых определялись явления фагоцитоза, совпадала по времени с развитием повреждения эндотелиальных клеток. Последнее, на наш взгляд, является, пожалуй, наиболее интересным и наводит на мысль об участии ПЯЛ в индуцированном ЭТ повреждении почек. В пользу этого предположения свидетельствует ряд факторов. При контакте с грамотрицательным бактериальным агентом усиливается адгезивная активность ПЯЛ [4, 50], что и обусловливает развитие секвестратов. Активированные ЭТ ПЯЛ продуцируют различные токсические субстанции: супероксид-анион [53], другие свободные радикалы кислорода [12], лизосомальные ферменты [14], ТАФ [11, 44], каждый из которых способен повредить эндотелий и тем самым инициировать или усугубить процесс ДВС. Об участии ПЯЛ в индуцированном ЭТ повреждении почек косвенно свидетельствуют исследования и других авторов [17]. Есть данные, что ЭТ-позитивные гранулоциты аутоагрессивны [1]. Таким образом, возможно, что поражение почек при СЭЕ опосредуется гранулоцитами. Подтверждение этой концепции следует искать в морфологических исследованиях разнообразного секционного материала с использованием методов визуализации ЭТ.

Роль СЭЕ в патогенезе повреждения почек, по-видимому, не ограничивается участием ЭТ лишь в механизме развития ОПН при шоке. Первым указал на возможность повреждения почек при печеночной недостаточности опосредованно СЭЕ Е. Wardle [45, 46]. Этому предшествовало и способствовало появление способа лабораторной диагностики СЭЕ —лимулюс-тест-лизата (ЛТЛ), в основе которого лежит способность ЭТ обусловливать коагуляцию белковых фракций рачка Limulus polyphenus. И хотя ЛТЛ недостаточно чувствителен, так как способен определять лишь плазменный ЭТ и не улавливает его в акцептированном клетками крови состоянии, его широкое применение за рубежом поставило проблему, которая в настоящее время является наиболее изучаемой в мировой медико-биологической науке. В частности, установлено, что в развитии ДВС [16] и ОПН [29] при глицероловом повреждении печени непосредственное участие принимает СЭЕ, а своевременное введение гипериммунной к ЭТ плазмы предупреждает развитие ОПН [48]. Положительные результаты ЛТЛ коррелируют с развитием ОПН и ДВС при молниеносно развивающейся печеночной недостаточности [35] и всегда сопровождают ОПН при обструктивной желтухе [13].

Использование разработанного нами способа экспресс-диагностики СЭЕ, в основе которого лежит иммунохимическая идентификация ЭТ-позитивных клеток в мазках периферической крови [7], позволило установить, что СЭЕ — весьма частое клиническое явление [8]. Основным акцептирующим ЭТ клеточным элементом крови человека оказались ПЯЛ [7—9]. Мы обнаружили ЭТ-позитивные ПЯЛ при разной патологии: у 25 % больных хроническим пиелонефритом, 33 % больных с онкологическими заболеваниями мочевого пузыря, в раннем послеоперационном периоде, 87 % больных мочекаменной болезнью [6], 81 % больных с поздним токсикозом беременности с нефротическим синдромом [8]. У гинекологических больных с СЭЕ определялись признаки гиперкоагуляции, а у большинства урологических больных, кроме того, имелись лихорадка, сдвиг лейкоцитарной формулы влево и нередко активация тромбоцитарного ростка костного мозга (преимущественно у онкологических больных) [6]. Сам факт развития СЭЕ у больных с патологией почек и мочевыводящих путей можно трактовать по-разному. Во-первых, СЭЕ, как показано выше, сама по себе может быть причиной хронического пиелонефрита, нефротического синдрома при поздних гестозах и, возможно, быть причастной к патогенезу мочекаменной болезни. Косвенным свидетельством этого может служить и факт наличия высокого титра иммуноглобулинов к ЭТ у больных хроническим пиелонефритом [10]. Во-вторых, СЭЕ может быть проявлением нарушения выделительной функции почек. В пользу последнего свидетельствует факт наличия положительного ЛТЛ у большинства больных с почечной недостаточностью [28], хотя этот факт может быть и аргументом в пользу первого. Продолжительная циркуляция ЭТ в крови животных с циррозом печени может быть обусловлена ренальной вазоконстрикцией [21], т. е. сниженной выделительной функцией почек. В пользу участия почек в выведении ЭТ из гемоциркуляции свидетельствуют и данные О. Westphal [49], обнаружившего более чем 100-кратное увеличение пирогенной активности мочи кроликов при СЭЕ (ЭТ является одним из немногих известных пирогенов). В связи с этим возникает вопрос, в связанном или свободном состоянии ЭТ проникает в мочу? Скорее всего, у человека он попадает в мочу, будучи «иммобилизованным» на ПЯЛ; об этом свидетельствуют по меньшей мере 2 факта: преимущественная акцепция ЭТ ПЯЛ и выраженный тканевый лейкоцитоз с лейкостазом в микрососудах различных почечных структур при СЭЕ. Помимо клубочковой фильтрации, ЭТ-позитивные ПЯЛ могут выводиться из гемоциркуляции и через слизистые оболочки мочевыводящей системы. Возможно, что именно этот механизм транспорта ЭТ из кровеносного русла в мочу и обусловливает факт значительного увеличения количества ПЯЛ в моче при изучаемой патологии. Для подтверждения этого предположения необходимо тщательное исследование гранулоцитов осадка мочи на предмет определения их ЭТ-позитивности при различных патологических процессах, сопровождающихся нефротическим синдромом и СЭЕ. Тем не менее, имеющиеся факты уже сегодня позволяют квалифицировать СЭЕ как один из факторов повреждения почек. По-видимому, повреждение почечных структур при СЭЕ и является той «ценой», которую «платит» организм за выведение ЭТ из гемоциркуляции в окружающую среду, как это имеет место в печени [2] и легких [8].

Особо интересными представляются результаты исследований G. Morell и соавт. [26], изучавших патогенез ЭТ-индуцированного повреждения почек на изолированном клубочке. Оказалось, что ЭТ способен путем локального высвобождения ТАФ и интерлейкина-1 быть причиной развития гломерулонефрита.

Таким образом, анализ многочисленных данных литературы и результатов собственных исследований позволяет квалифицировать СЭЕ как один из наиболее общих этиологических факторов повреждения структуры и функции почек при различных патологических процессах и заболеваниях у человека, сопровождающихся поступлением ЭТ в системный кровоток. В механизме индуцированного ЭТ повреждения почек могут принимать участие разнообразные нейроэндокринные, гуморальные, медиаторные и клеточные факторы. В генезе ишемического повреждения принимают участие вазоконстрикция и ДВС. Вазоконстрикция может быть обусловлена активацией симпатической системы и гиперкатехоламинемией, ренин-ангиотензиновым механизмом, тромбоксаном и лейкотриенами, ТАФ и непосредственно ЭТ. ДВС индуцируется непосредственно ЭТ, равно как опосредованно метаболитами арахидоновой кислоты, ТАФ, макрофагами и гранулоцитами.

Кроме того, нефротоксический эффект ЭТ может опосредоваться ПЯЛ, так как активированные гранулоциты обладают полным спектром необходимых для этого биологических свойств и способны сами по себе обусловливать развитие всей гаммы морфологических и клинических нарушений в почках при изучаемой патологии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. // Арх. пат,— 1989,—№ 5.— С. 3—13.

2. Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Миронюк А. А. // Там же.— 1989.— № 9.— С. 3—12.

3. Саркисов Д. С. Приспособительная перестройка биоритмов.— М., 1975.

4. Саркисов Д. С, Пальцын А. А., Колкер И. И. и др. // Арх. пат.— 1986.— № 12.— С. 6—13.

5. Селье Г. Очерки об адаптационном синдроме.— М., 1960.

6. Ситдыков Э. И., Крупник А. Н., Ситдыкова М. Э., Яковлев М. Ю. // Арх. пат.— 1988.—№ 5.— С. 31—35.

7. Яковлев М. Ю., Крупник А. Н., Бондаренко Е. В. и др. // Всесоюзная конф. теоретической и прикладной иммунологии, 2-я: Тезисы докладов.— М., 1987.— С. 127— 128.

8. Яковлев М. Ю.// Казан, мед. журн.— 1988.— № 5.— С. 353—358.

9. Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н., Ипатов А. И. и др. // Арх. пат.— 1988,— № 11.— С. 84—89.

10. Blake D., Hamlyn A., Proctor S., Wardle Е. // Experementia. (Basel).— 1980.— Vol. 36,— P. 254—255.

11. Braquet P., Guilmard C., Hecquet F. et al. // Circulat. Shock.—1987.—Vol. 21.—P. 368.

12. Bremm K., Konig W., Spur B. et al. // Immunology.— 1984.— Vol. 53.— P. 299—305.

13. Cahill C., Pain J., Bailey M. // Surg. Gynec. Obstet.— 1987.—Vol. 165.—P. 519— 522.

14. Chang J., Lessen M.//Amer. Rev. resp. Dis.— 1984.— Vol. 129.— P. 72—75.

15. Cryer H., Unger L., Harris P. // Circulat. Shock.— 1897.—Vol. 23.— P. 312.

16. Dach J., Kurtzman N. // Lab. Invest.—1976.—Vol. 34.— P. 406—416.

17. Gardner K., Reed W., Evan A. et al. // Kidney Int.— 1987.— Vol. 32.— P. 329—334.

18. Hinshaw L., Salmon I., Reins D., Viorica D. / / Nephron.— 1967.—Vol. 4.—P. 394—404.

19. Hsu C, Kurtz Т., Slavicek J. // Circulat. Res.— 1980.— Vol. 46.— P. 646—650.

20. Kikiri D., Pennell Ph., Hwang K. et al. //Amer. J. Physiol.—1986.—Vol. 250.—P. F1098— F1106.

21. Levy M., Wexler M. //Canad. J. Physiol. Pharmacol.—1984.—Vol. 62.—P. 673—677.

22. Lubbesmeyer H., Traber L., Kimura R. et al. //Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 21.— P. 356.

23. Mason J., Takabatake Т., Olbsich C., Thureu К. // Pflugers Arch.— 1978.— Bd. 61.— S. 308—316.

24. Mayer R., Hannell G. // J. Surg. Res.— 1984.— Vol. 37.— P. 362—370.

25. McKay D., Margaretten W., Csavossy I. // Lab. Invest.—1966.—Vol. 15.—P. 1815— 1830.

26. Morell G., Pirotzky E., Erard D. et al. // Clin. Immunol. Immunopath.— 1988.— Vol. 46.— P. 396—405.

27. Munek O. Renal circulation in acute renal failure.— Oxford, 1958.

28. Nakagawa M. // ICU and CCU.— 1982.— Vol. 6.— P. 399—406.

29. Nolan J., Venuto R., Goldman G. // Clin. Sci. molec. Med.— 1978.— Vol. 54.— P. 615—620.

30. Pacitti N., Bryson S., Mc Kechnie S. et al. // Circulat. Schock.— 1987.— Vol. 21.— P. 155—168.

31. Parratt J., Sharma N., Zeitlin I. // Brit. J. Pharmacol.—1984.—Vol. 82.—P. 281 — 288.

32. Passmore J., Young J. // Circulat. Shock.—1987.—Vol. 23.— P. 337.

33. Richman A., Okulski E., Balis J. // Ann. clin.Lab.Sci.— 1981.—Vol. 11.—P. 211—219.

34. Robert R. // Fed. Proa— 1979.—Vol. 38,- P. 83.

35. Robert S., Munford M. // Gastroenterology.— 1978.—Vol. 75.—P. 532—535.

36. Schaub R., Ochoa R., Simmona C., Lincoln K. // Circulat. Shock.— 1987.— Vol. 24.- P. 253.

37. Schirmer W., Galat J., Schirmer J. et al. // Ibid.— 1987.— Vol. 24.— P. 253.

38. Scvitt S. // Lancet.— 1959.— Vol. 2.— P. 135—141.

39. Shimabara Y., Koko Y., Tonaka J. et al. // Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 21.—P. 197— 205.

40. Sudo M., Honda N., Hishida A., Nagese M. // Nephron.—1980.—Vol. 25.—P. 144—150.

41. Takekawa K., Sakanishi N., Tsunoda Y. et al. // Bull. Tokyo. Med. Dent. Univ.— 1983.— Vol. 30.— P. 55—61.

42. Templeton C, Bottoms G., Fessler J. et al. // Circulat. Shock.— 1987.—Vol. 23.—P. 231-240.

43. Vassalli P., Riechel G. // International Congress on Nephrology, 1-st: Rocudings.— New York, I960.— P. 236—302.

44. Wang J. // Amer. J. Physiol.— 1987.— Vol. 253, pt. 6.— P. F1283—F1289.

45. Wardle E. // Lancet.— 1974.—Vol. 1.— P. 930-931

46. Wardle E. // Nephron.— 1975.— Vol. 14.- P. 321—332.

47. Wardle E. // Quart. J. inern. Med.— 1975.—Vol. 4.4.— P. 389—395.

48. Wardle E. // Ibed.— 1982.— Vol. 30.— P. 193—200.

49. Westphal O. // Int. Arch. Aller. Appl. Immunol.— 1975.—Vol. 49.—P. 1—43.

50. Wilson M. // Rev. infect. Dis.— 1985.—Vol. 7.— P. 404—418.

51. Winchurch R. // Surgery.— 1987.— Vol. 102.— P. 808—812.

52. Wright F., Briggs J. // J. Physiol. Rev.—1979.—Vol. 59.—P. 958—1006.

53. Zimmerman J., Shethamer J., Parrillo J. // Crit. Care Med.— 1985.— Vol. 13.— P. 143— 150.

Поступила 14.10.88