ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ ФИЗИОЛОГИЯ и ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ, 1990, №2, с.45-48 УДК616.94-06:616.001.36[-07:616.12-008.3

СЕРДЦЕ ПРИ ЭНДОТОКСИНОВОМ ШОКЕ

Н. К. ПЕРМЯКОВ, М. Ю. ЯКОВЛЕВ

Отдел патоморфологии (руководитель — акад. АМН СССР проф. Н. К. Пермяков) НИИ скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва

Шок является одной из наиболее актуальных проблем общей патологии [6]. Одна из наиболее тяжелых форм шока — септический шок (СШ) — осложняет в каждом втором случае течение сепсиса и в 50—90% наблюдений завершается летально [40, 53]. В 2/3 случаев возбудителем является грамотрицательная микрофлора [5], освобождающая эндотоксин, а потому и наиболее частой разновидностью СШ является эндотоксиновый шок (ЭШ). Исторически сложилось так, что в кли­нике для обозначения этой патологии чаще употребляется термин «септический шок», а в эксперименте «эндотоксиновый шок». Не вдаваясь в терминологическую дискуссию, мы воспользуемся этими терминами как синонимами при дальнейшем изложении и вместе с тем для разграничения клинических и экспериментальных материалов.

Источником развития системной эндотоксинемии как основы ЭШ может быть не только очаг септического воспаления, но и сапрофитная микрофлора кишечника при недостаточности барьерной функции печени, застое крови в портальной систе­ме и/или повреждении кишечного барьера [14].

Впервые подробно клиническая картина СШ описана В. Waisbren [62], который выделил 2 фазы развития процесса. Для первой фазы характерны сухой горячий липкий пот, гиперемия, полный скачущий пульс при нормальном артериальном давлении (АД), тогда как для второй — холодный влажный пот, летаргия и пониженное АД. Причина развития гипотонии при СШ и ЭШ (т. е. в клинике и эксперименте) уже более 20 лет является предметом оживленной дискуссии. L. Hinshaw и соавт. [37] считают первопричиной развития гипотонии при ЭШ сниженный сердечный выброс, являющийся следствием уменьшенного венозного возврата в силу застоя крови в системе микроциркуляции. Созданная ими модель ЭШ на обезьянах соответствует первой, гипердинамической, фазе СШ у людей, для которой характерно раннее повыше­ние насосной функции сердца, парциального давления кислорода в артериальной крови, учащение сердечного ритма, повышение температуры тела, частоты дыхания и минутного объема крови при понижении среднего АД и системной перифери­ческой резистентности сосудов [37]. Аналогичные данные приводит J. Parrillo [53] в обобщающей статье по гемодинамике СШ: за 5 ч до смерти у 2/з больных сердечный индекс (СИ) практически не изменялся и лишь у  1/3 пациентов значительно снижался, на основании чего сделан вывод, что хотя сердечная недостаточность и имеет место в поздней фазе СШ, но она не является самой частой причиной смерти больных. Некоторые исследователи считают [27], что высокая сократительная способность на ранней стадии СШ не может пол­ностью обеспечить возросшие метаболические потребности организма и, следовательно, имеет место относительная сердечная недостаточность. Кроме того, в последние годы поставлена под сомнение информативность СИ как показателя сократительной способности миокарда при СШ, так как в связи с тахикардией и экстракардиальными факторами он может быть высоким и «маскировать» истинную недостаточность органа. В настоящее время применяется более информативный показатель — фракция выброса (отношение величины ударного объема к конечному диастолическому давлению), который достоверно четко коррелирует с окончательным результатом — выживаемостью [33]. Использование этого критерия для оценки функции сердца у больных с СШ показало, что сердечная недостаточность развивается уже в ранней фазе СШ, еще тогда, когда сохраняется высокий СИ [50]. Более того, имеются данные, свидетельствующие о том, что угнетение функции левого желудочка является одним из наиболее ранних симптомов при СШ [55]. Обнаружена депрессия сократительной функции миокарда в раннем периоде ЭШ у экспериментальных животных: крыс [54], кроликов [3], собак [32]. У больных же с СШ в ранней фазе дисфункция левого желудочка чаще всего не сопровождается снижением СИ [28]. Эта дисфункция носит обратимый характер, чаще всего наблюдаются очаговые нарушения миокарда [28, 61], тогда как в поздней фазе СШ снижение СИ коррелирует с прогрессированием процесса [35], что свидетельствует о важной роли нарушенной функции сердца в танатогенезе. Развивающаяся при СШ сердечная недостаточность с уменьше­нием фракции выброса до 0,40 и менее, как правило, заканчивается смертью больных, тогда как пациенты, у которых зарегистрированы более высокие показатели, выживают с постепенным возвращением фракции выброса к норме в течение 10 дней [50]. Сердечная недостаточность при СШ является одним из наиболее выраженных, но и наименее изученных компонентов его патогенеза. По мнению P. Goldfarb и соавт. [29], она является основной причиной развития сердечно-сосудистого коллапса. Таким образом, исследования последних лет позволили констатировать наличие
сердечной недостаточности уже в ранней фазе СШ и квалифицировать ее как фактор, лимитирующий жизнеспособность пациента в более поздний период.

Патогенез сердечной недостаточности при ЭШ очень сложен и должен исследоваться с позиций многофакторного анализа с непременным учетом видовых особенностей млекопи­тающих, временного и дозозависимого факторов, способа введения (поступления) эндотоксина, корректности поставленных задач и правомерности трактовки получаемых данных на уровне целого организма.

Сам по себе эндотоксин не оказывает прямого отрицательного действия на миокард млекопитающих, что было показано при перфузии изолированной межпредсердной перего­родки сердца кошки [46], собаки [56], предсердия морской свинки [49], и не вызывает структурных повреждений сер­дечной мышцы. Однако перфузия изолированного фрагмента миокарда септической плазмой приводит к значительной депрессии миокарда и, по меньшей мере, к фокальному поврежде­нию митохондрий [56]. Существует немало доказательств наличия гуморальных угнетающих миокард факторов, которыми предположительно являются комплемент, эндорфины и гистамин [50]. Концентрация гистамина в сердце кошки значительно возрастает в первые 5 мин после введения эндотокси­на [51], повышается плазменная концентрация [3-эндорфинов [48], потребляется комплемент [28]. Уже в ранние сроки СШ в крови больных появляется субстанция, способная уменьшать амплитуду сердечных сокращений, которая четко коррелирует со снижением сократительной способности миокарда [52]. Кроме того, при ЭШ в общей гемоииркуляции появляется пептид с молекулярной массой 800—1000, названный A. Lefer [42] миокард-депрессант-фактором (МДФ). Пептид предположительно имеет лизосомальное происхождение и высвобождается из поджелудочной железы при ее гипоперфузии в лимфатическую систему — общий грудной проток — системный кровоток. Автор считает, что в начальной фазе ЭШ МДФ не играет существенной роли, но, накапливаясь в крови, может обусловить серьезные нарушения функции сердца. В последние годы несколько трансформировалось представление о природе МДФ. R. Carmona и соавт. [19] считают, что МДФ представляет собой высокомолекулярный полипептид, происхождение которого лишь в определенной степени связано с лизосомальными ферментами. Кроме того, отрицательный инотропный эффект при ЭШ может быть обусловлен фактором активации тромбоцитов (ФАТ) [31] и тромбоксаном [18]. Структурные повреждения миокарда при инкубации его клеток с септической плазмой четко документируются повышением уровней лактатдегидрогеназы и креатинкиназы уже через З ч [19], тогда как при инфаркте миокарда это происходит лишь через 4—8 ч [60]. Параллельно с этим отмечались снижение концентрации цАМФ и аритмичность сокращения кардиомиоцитов, в которых при ультраструктурном анализе определялись повреждение миофибрилл и крист митохондрий, дефекты сарколеммы, и Z-зон, капельки липидов [19]. Перфузия папиллярной мышцы септической плазмой обусловливает угнетение пикового напряжения (62%), скорости сокращения (51%) и релаксации (56%) [23], что свидетельствует об участии сарколеммы в механизме развития дисфункции сердца при ЭШ. Обнаруженное R. Carmona и соавт. [19] снижение концентрации цАМФ подтверждает эту точку зрения, так как цАМФ является вторичным внутрикле­точным посредником гормонозависимых реакций клеток, механизм действия которых опосредуется катионами кальция.

Натрий-кальциевый обмен (НКО) является механизмом входа кальция [41] и его удаления из клетки [38]. Нарушение НКО обусловливает угнетение сократительной способности сердца, так как кальций является регулятором дея­тельности кардиомиоцитов, а физиологический внутриклеточный уровень его — обязательный компонент выполнения и многих других биологических функций [34]. НКО регулирует еще  2  варианта транспорта кальция через сарколемму: 1) медленный кальциевый канал [58], ответственный за инициацию сокращения         — высвобождение кальция из депо в саркоплазму, 2) специфический АТФазный канал, обеспечивающий обратный транспорт кальция из сарколеммы в депо — расслабление кардиомиоцита [20]. Поэтому нарушение функции НКО может обусловливать дисфункцию миокарда при ЭШ [44, 45]. Об этом свидетельствуют обнаруженные нами [11, 12] в миокарде кролика при ЭШ контрактурные изменения кардиомиоцитов, аналогичные описанным ранее [10] при адреналиновом повреждении сердечной мышцы. По-видимому, катехоламины (КА) принимают участие в развитии этого типа повреждения сократительного аппарата клетки при ЭШ [11], так как в начальной фазе ЭШ имеет место гиперкатехоламинемия [57], косвенным свидетельством чего является обна­руженное нами резкое повышение активности моноаминоксидазы в миокарде [11]. Нарушение сарколеммной функции кардиомиоцита при ЭШ может опосредоваться активацией фосфолипазы А2 [35, 36, 44, 45], способной высвобождать фосфолипиды и ненасыщенные жирные кислоты из состава биомембран и опосредовать повреждение их через токсичные ме­таболиты перекисного окисления липидов.

Вместе с тем хорошо известно угнетающее миокард влияние гипокальциемии, которая может быть причиной развития сердечной недостаточности [23], в том числе при сепсисе [43]. Эти факты особенно интересны в связи с исследованиями D.Aderka и соавт. [15], обнаруживших четкую прямую корреляцию между уровнем кальция в крови больных и выживаемостью при ЭШ. Возможно, что именно поэтому и развивается обнаруженная F. Romano и S. Jones [59] утрата        чувствительности адренорецепторов кардиомиоцита незадолго до  наступления  смерти  при ЭШ у крыс. Таким образом, одной из причин повреждения миокарда при ЭШ является нарушение сарколеммной функции кардиомиоцита, которое может быть обусловлено разнообразными гуморальными факторами, в частности МДФ, имеющим пептидную природу, КА, ферментами перекисного окисления липидов и т. д.

Определенную роль в патогенезе повреждения сердца при ЭШ могут играть интра- и экстракардиальные факторы нарушения метаболизма. Так, у больных с ЭШ имеет место 4-кратное снижение экстракции жирных кислот при 3-кратном увеличении захвата лактата из коронарной крови [22]. У этих пациентов происходит        угнетение общей субстратной экстракции, а 41% потребленного кислорода расходуется на утилизацию эндогенных субстратов, что не только играет важную роль в энергообеспечении органа, но и обусловливает      прогрессирование сердечной недостаточности [26]. К анало­гичному заключению пришли и мы, исследуя сердечную мышцу кролика при
ЭШ [11, 12]. Ведущим типом повреждения сократительного аппарата кардиомиоцитов субэндокардиального слоя сердечной мышцы являлся очаговый миоцитолизис, начинающийся с перинуклеарной зоны, который развивался на фоне повышенной активности ферментов пластического и энергетического обмена, что позволило нам квалифицировать данный процесс как морфологический эквивалент относительной пластической недостаточности этого наиболее функционально отягощенного отдела миокарда [11]. При тяжелом течении ЭШ (погибшие животные) или на 5—8-е сутки развития патологического процесса очаговый миоцитолизис кардиомиоцитов внутреннего слоя миокарда мог распространяться практически на всю территорию клетки с ее коллабированием [12]. Однотипный процесс именно в субэндокардиальном отделе сердечной мышцы обнаружен А. М. Вихертом и соавт.  [1]  у внезапно умерших людей. Кроме того, результаты наших ранних исследований [2] показали, что в миокарде кролика при ЭШ происходят процессы локального угнетения утилизации эндогенного ресурса глюкозы — гликогена.

Результаты наблюдений находят подтверждение в клинических исследованиях [26], обнаруживших снижение экстракции глюкозы из коронарной крови и угнетение утилизации ее миокардом больных с ЭШ. Одним из наиболее вероятных ме­ханизмов нарушения утилизации эндо- и экзогенной глюкозы при ЭШ может быть торможение гликолиза лактатом по принципу обратной связи [2], что согласуется с приведенными выше данными о гиперэкстракции лактата миокардом больных с СШ [25]. Значение же углеводного метаболизма для обеспечения полноценной функции сердца трудно переоценить. В частности, обнаружена четкая корреляция между уровнем глюкозы в крови, показателями центральной гемодинамики и выживаемостью при ЭШ [39, 63]. Более того, гипогликемию считают одним из главных факторов развития сердечной недостаточности у пациентов с СШ. Таким образом, причинами повреждения миокарда при ЭШ могут быть процессы, лежащие в основе развития относительной пластической недостаточности сердечной мышцы, и экстра- и интрамиокардиальные нарушения углеводного метаболизма.

Определенную роль в механизме развития структурных нарушений миокарда при ЭШ могут играть гипоперфузия или ишемия. Имеются клинические наблюдения, в которых при СШ определялись характерные для инфаркта миокарда электро- и эхокардиографические изменения [4, 61]. В частности, М. Hess и S. Krause [36] считают коронарную гипоперфузию существенным фактором патогенеза сердечной недостаточности при ЭШ. В свою очередь она может быть следствием системной гипоперфузии и/или влияния коронароспастических факторов  Причиной спазма коронарных артерий может быть ФАТ вследствие освобождения им вазоактивного пептида — лейкотриена, роль которого в механизме развития ишемии миокарда хорошо известна [31]. Известен прямой коронаро-констрикторный эффект эндотоксина [21]. Отмечен параллелизм между спазмированием обеих коронарных артерий и 3-кратных повышением концентрации КА в плазме [57] через 1 ч после внутривенного введения эндотоксина собакам. Зафиксирован факт повышения активности моноаминоксидазы в миокарде кролика при ЭШ [11]. Обнаружено угнетение экстракции кислорода миокардом с уменьшением артериовенозной разницы у больных с СШ [24], что может быть следствием дезорганизации   коронарной ауторегуляции, аналогичной шунтированию кровотока при шоке в других органах [50]. Аналогичные данные получены на собаках при ЭШ [47]. Сказанное  подтверждает полученные нами результаты [11] о перераспределении коронарного кровотока в сторону наиболее функционально отягощенных (активных) субэндокардиальных отделов миокарда в ущерб наружным вплоть до «самоампу­тации» субэпикарда. В основе этого адаптивного, на наш взгляд [11], процесса лежит транзиторный корон ароспазм, в развитии которого ведущая роль принадлежит гиперкатехоламинемии и генетически детерминированной гетерогенности кардиомиоцитов наружного    и внутреннего слоев сердечной мышцы [11]. Ведущим, если не единственным, типом повреждения сократительного аппарата субэпикардиального отдела миокарда является контрактурныи тип, а в целом морфологическая картина
практически идентична реперфузионной. Таким       образом, коронарная гипоперфузия и ишемия могут быть факторами повреждения миокарда при ЭШ.

Указанные факторы повреждения миокарда при ЭШ во многом неспецифичны и в равной степени свойственны шоку любой другой этиологии, так как лежащие в их основе общепатологические процессы стереотипны и по существу адаптивны [9], а системная эндотоксинамия может развиваться практически при всех разновидностях шокового процесса [14]. Кроме того, определенная роль в патогенезе повреждения миокарда при системной эндотоксинемии и ЭШ может принадлежать полиморфноядерным лейкоцитам (ПЯЛ), которые при контакте с эндотоксином приобретают аутоагрессивные свойства [7]. К сожалению, до настоящего времени многочисленные факты развития лейкостазов и инфильтрации ПЯЛ стромальных и паренхиматозных структур миокарда при различных патологических процессах оценивались лишь как реактивный (в ответ на повреждение) процесс резорбции раз­ рушенных структур или как процесс, направленный на уничтожение и элиминацию чужеродных антигенов бактериального происхождения. При ЭШ феномен лейкостаза определяется преимущественно в венулярном отделе сосудистого ложа сердечной мышцы кроликов, погибших через 0,5—1,5 ч после повторного внутривенного введения эндотоксина [12], что соот­ветствует данным Д. С. Саркисова и соавт. [8] о повышении адгезивной способности ПЯЛ при контакте с грамотрицательным бактериальным агентом. Параллельно с этим происходит набухание эндотелиальных клеток [12], которое, как нам представляется, может быть связано с продукцией активиро­ванными эндотоксином ПЯЛ различных токсических субстанций: супероксиданиона [64], других разнообразных свободных радикалов кислорода [17], лизосомальных ферментов [21] и ФАТ [16]. Выраженность лейкостаза нарастает в те­чение 1-х суток исследования и прямо коррелирует с прогрессированием деструктивных   процессов   в  различных структурных компонентах сосудистой стенки [12], что согласуется с данными С. Dahinden и соавт. [25], обнаружившими снижение миграционной способности активированных эндотоксином ПЯЛ при значительной активации в них метаболических процессов и гиперадгезивности. Этот факт особенно интересен в связи с данными о том, что рецепторная регуляция выхода ПЯЛ локализована в эндотелиальных клетках посткапиллярных венул [30]. Вполне возможно, что именно поэтому, равно как и благодаря нарушению анатомической целостности стенки венул, агрегированные ПЯЛ выходят за пределы сосуда через 1 сут после введения эндотоксина, т. е. тогда, когда феномен деэндотелизаций наиболее выражен [12]. И, пожалуй, наиболее интересным
представляется нам то, что прилежащие к деструктивно измененным венулам и зонам лейкодиапедеза кардиомиоциты находятся в состоянии контрактурного повреждения [12]. Возможно, мы имеем здесь дело с прямым повреждающим действием               активированных эндотоксином ПЯЛ на сарколемму кардиомиоцита. К такому выводу мы пришли на основании результатов комбинированного метода исследования: поляризационной микроскопии, позволяющей дифференцировать обратимые и необратимые виды контрактурного повреждения сократительного аппарата [10], и разработанного нами способа идентификации активированных эндотоксином ПЯЛ [13].

По сути поставленная проблема гораздо шире выяснения роли опосредованного ПЯЛ повреждающего миокард действия эндотоксина при ЭШ, поскольку эти же механизмы могут иметь значение в патогенезе рецидивирующего инфаркта миокарда, алкогольной кардиомиопатии и идиопатического миокардита.

Таким образом, представляется возможным заключить, что сердечная недостаточность является облигатным компонентом    ЭШ,    в    механизме    ее развития участвуют ПЯЛ и различные нейроэндокринные, гуморальные, гемодинамические и метаболические факторы, имеющие как экстра- так и интракардиальное    происхождение. Эндотоксин не оказывает на миокард прямого угнетающего действия, а реализует его опосредованно через МДФ, имеющий пептидную природу, ФАТ, КА, тромбоксан и лейкотриены, Р-эндорфины и комплемент, гранулоцитосвобождаемые токсические субстанции и т. д. Многие из них способны повреждать сарколеммную функцию кардиомиоцитов и быть причиной развития контрактурных изменений. Заметную роль в генезе структурных повреждений сократительного аппарата могут играть гипоперфузия и ишемия, гипогликемия и угнетение углеводного метаболизма мио­карда, гиперфункция и относительная пластическая недостаточность кардиомиоцитов.

Структурная основа сердечной недостаточности при ЭШ неспецифична и включает контрактурные и деструктивные изменения кардиомиоцитов в сочетании с диапедезом ПЯЛ в зонах повреждения. Одним из наиболее перспективных направлений изучения патогенеза сердечной недостаточности является выяснение роли эндотоксинпозитивных гранулоцитов в механизме повреждения стромальных и паренхиматозных структур                                сердца с помощью поляризационной и иммунофлюоресцентной микроскопии.

ЛИТЕРАТУРА

1.           Вихерт А. М.. Цыпленкова В. Г., Черпаченко Н. М. и др. // Бюл. Всесоюз. кардиол. науч. центра АМН СССР.— 1980.—№2.—С. 11—20.

2.           Добрынин В. А., Яковлев М. Ю. // Казан, мед. журн.— 1978,— № 6.— С. 78—79.

3.           Еналеева Д. Ш., Харин Г. М., Яковлев М. Ю. // Пат. физиол.— 1979.— № 5.— С. 69—70.

4.           Каньшина Н. Ф. // Арх. пат.— 1983.— № 12.—С. 20—27.

5.           Пермяков Н. К., Таланкина И. Е., Титова Г. П. и др. // Там же.— 1982.—№ 3.— С. 19—26.

6.           Пермяков Н. К. // Там же.— 1983.— № 12.—С. 3—13.

7.           Пермяков Н. К., Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н. // Там же.— 1989.— № 5.—С. 3—13.

8.           Саркисов Д. С, Пальцын А. А., Колкер И. И. и др. // Там же.- 1986.— № 12.— С. 6—13.

9.           Саркисов Д.С.//Структурные основы адаптации и компенсации утраченных функций.—М., 1987.—С. 400—433.

10.  Целлариус Ю. Г., Семенова Л. А. // Гистопатология  очаговых метаболических повреждений миокарда.— Новосибирск, 1972.

11.  Яковлев М. Ю. // Вестн. АМН СССР.— 1981.—№6.—С. 26—30.

12.  Яковлев М. Ю. // Арх. пат.— 1985.— № 7.—С. 34—41.

13.  Яковлев М. Ю., Крупник А. Н., Бондаренко Е. В. и др. // Всесоюзная конф. теоретической и прикладной инфекционной иммунологии, 2-я: Тезисы докладов.—М., 1987.—С. 127—128.

14.  Яковлев М. Ю. // Казан, мед. журн.— 1988.—№ 5.—С. 353—358.

15.  Aderka D., Shwartz D., Dan M., Levo Y. // Arch, intern. Med.— 1987.—Vol. 147.—P. 232—236.

16.  Braquet P., Guilmard C, Hecquet F. et al. // Circulat. Shock.— 1987.— Vol. 21.— P. 368.

17.  Bremm K., Konig W., Spur B. et al. // Immunology.— 1984.— Vol. 53.— P. 299—305.

18.  Carmona K., Tsao Т., Trunkey D. // Arch. Surg.—1984—Vol. 119.—P. 189—192.

19.  Carmona K., Tsao Т., Dae M., Trunkey D. // Arch. Surg.— 1985.— Vol. 120.— P. 30— 35.

20.Caroni P., Caroni E. // J. biol. Chem.— 1981.— Vol. 256.— P. 3263—3270.

21.Chang G., Lessen M. // Amer. Rev. resp. Dis.— 1984.— Vol. 124.— P. 72—75.

22.Clausen Т., Elbrink J., Dahl-Mansen A. // Biochem. biophys. Acta.— 1975.— Vol. 375.—P. 292—308.

23.Connor В., Rosen L., Blanstein P. et al. // New Engl. J. Med.— 1982.— Vol. 307.— P. 869—872.

24.Cunion K., Shayger G., Parker M. et al. // Circulation.— 1986.— Vol. 73.— P. 637— 644.

25.Dahinden C, Galanos C, Fehr J. // Immunology.— 1983.— Vol. 130.— P. 857—862.

26.Dhainaut J.-F., Hughebaert M.-F., Monsalier J. et al. // Circulation.— 1987.— Vol. 75.— P. 533—541.

27.Dhainaut J.-F., Schlemmer P., Monsalier J. et al. // Arch, intern. Med.— 1984.— Vol. 92.—P.57—64.

28.Elrodt A., Riedinger M., Kimch A. et al. //Amer. Heart J.— 1985.— Vol. 110.— P. 402^09.

29.Goldfarb P.. Tambolini W., Wiener S. et al. // Amer. J. Physiol.— 1981.— Vol. 240.— P. H370—H377.

30.Golditz I., Movat H. // J. Immunol.— 1984.—Vol. 133.—P. 2163—2168.

31.Gregoryi L., Lefer A., Lefer S. // Circulat. Shock.—1987.—Vol.23.—P. 166—177.

32.Guntheroth W., Jacky J., Kawabery I. et al. // Amer. J. Physiol.— 1982.— Vol. 2.— P. H172—H176.

33.Harris P., Harrel F, Behar V, Rosali R. // Circulation.— 1979.- Vol. 600.— P. 1259—1266.

34.Henrich L., Hunt M., Nixon V. // New Engl. J. Med.—1984.— Vol. 310.— P . 19—23.

35.Hess M., Hastillo A., Greenfield L. // Prog. Cardiores. Dis.— 1981.— Vol. 23.— P. 279—298.

36.Hess M., Krause S. // J. molec. cell. Cardiol.—1981.—Vol. 13.—P. 715—723.

37.Hinshaw L., Shanbour L., Greenfield L., Coalson J. // Arch. Surg.— 1970.— Vol. 100.—P. 600—606.

38.Jundt H., Porzig H., Reuter H., Sioki W. // J. Physiol. (Lond.).— 1975.— Vol. 246.— P. 229—253.

39.Kober P., Thomas J., Fllkins J. // Amer. J. Physiol.—1985.— Vol. 249.— P. 578— 583.

40.Kreger В., Craven D., Mc Cabe W. // Ann. J. Med.— 1980.—Vol. 68.—P. 344—354.

41.Langer G., Frank J., Brady A. // Cardiovascular Physiology / Eds A. Guiton, A. Cowley.— Baltimore, 1976.— Vol. 9.— P. 191—237.

42.Lefer A. // Fed. Proc— 1970.— Vol. 29.— P. 1836—1847.

43.Levison A., Tsao C, Trunkey D. // Arch. Surg.—1984 —Vol. 119.—P. 803—808.

44.Liu M., Takeda P. // Biochem. med.— 1982.— Vol. 28.— P. 62—69.

45.Liu M.. Xuan Y. // Amer. J. Physiol.— 1986.— Vol. 251.— P. R1078—R1085.

46.Mc Graig D., Kane K., Baily G. et al. // Circulat. Shock.— 1979.— Vol. 201.— P. 212.

47.Natanson C, Fink M., Ballantyne H. et al. // Clin. Res—1985.—Vol. 33.—P. 2941.

48.Pain J., Macfee A. // Surgery.— 1983.— Vol. 93.— P. 386—390.

49.Parker J., Adams H. // Advanc. Shock Res.— 1979.— Vol. 2.— P. 163—175.

50.Parker M., Shelhamer J., Bacharach S. et al. // Ann. intern. Med.— 1984.— Vol. 100.— P. 483^90.

51.Parratt J, Salech S, Waton G. // Brit. J. Pharmacol.—1986.— Vol. 89.— P. 635— 640.

52.  Parrillo J, Burch C, Parker M. et al. // Clin. Res.— 1984.— Vol. 32.— P. 252A.

53. Parrillo J. // Intern. J. Cardiol.— 1985.— Vol. 7.— P. 314—321.

54. Pass L., Shloer P., Peace P. et al. // Amer. J. Physiol.— 1984.— Vol. 246, Pt 2.— P. H344—H350.

55. Rackow E., Kaufman В., Falk J. et al. // Circulat. Shock.— 1987.— Vol. 22.— P. 12—22.

56. Raffa J., Trunkey D. // J. Trauma.— 1978.—Vol.   18.—P. 617—622.

57. Rai D.. Gupta L., Singh R. et al. // Surg, gynec. Obstet— 1974.—Vol. 139.—P. 16.

58. Rinaldi M., Capony J., Demaille J. // J. molec. cell. Cardiol.— 1982.— Vol. 14.— P. 279—289.

59. Romano F., Jones S. // J. Physiol. (Lond.).— 1986,— Vol. 250.— Pt 2.— P. R358— R364.

60. Siegel R., Said J., Shell W. et al. // J. molec. cell. Cardiol.— 1984.— Vol. 16.— P. 95— 103.

61. Thomas F., Smith J., Orne J. et al. // Crit. Care Med.— 1986.— Vol. 14.— P. 587— 588.

62. Waisbren B. A. // Arch, intern. Med.— 1951.—Vol. 88.—P. 467—488.

63. Weisul L, O'Donnell K, Stone M, Clowes G. // J. Surg. Res.— 1975.— Vol. 18.— P. 357—363.

64. Zimmerman J., Shethamer J., Parrillo J. // Crit. Care Med.— 1985.— Vol. 13.— P. 143—150.

Поступила 07.07.88