Педиатрия

В статье обсуждаются клинические аспекты и показатели антиэндотоксиновой активности (АЭИ) применения облученной рентгеновскими лучами глюкозы (ОРЛГ) в комбинированной терапии токсико-септических состояний у доношенных новорожденных детей.

Показаниями к назначению ОРЛГ являлись инфекционный токсикоз и неэффективность проводимой терапии в течение 3 дней. Всего изучено 338 сывороток и 307 мазков крови.

Представляется патогенетически оправданным применение в острый период заболевания для коррекции различных звеньев антиэндотоксиновой защиты ОРЛГ, обладающей высокой способностью нормализации показателей АЭИ.

Authors discuss clinical aspects and parameters of antiendotoxin activity (AEA) of X-ray irradiated glucose (XRIG) used in combine therapy of neonatal toxic septic states. Indications for XRIG usage were infectious toxicosis and absence of previous therapy effect after 3 days of treatment. 338 serum specimens and 307 peripheral blood smears were studied. XRIG usage is expedient in acute stage of disease for correction of anti-oxidation protection different links because of its high capacity to normalize AEA parameters.

Гнойно-септические заболевания в связи с большой распространенностью продолжают оставаться важнейшими проблемами медицины, занимая одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности новорожденных [2, 5]. Летальность при развитии интранатальной и неонатальной инфекции составляет от 10% до 40%. Известно, что различные возбудители инфекционных заболеваний у новорожденных, как правило, имеют сходную клиническую симптоматику и патогенетические синдромы, такие как шок, токсикоз, ДВС-синдром. Ведущую роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в патогенезе данных состояний подтвердили многочисленные исследования как отечественных, так и зарубежных авторов [1, 3].

В последние 10 лет было обнаружено два новых биологических явления: «системная эндотоксинемня» — присутствие эндотоксина в системном кровотоке здоровых людей разных возрастов — и «эндотоксиновая агрессия». В развитии последней принимают участие два фактора — избыточное поступление в общий кровоток липополисахарида (ЛПС) и недостаточность эндотоксин-связывающих систем [5].

Целью исследования явилась оценка клинической и антиэндотоксиновой активности (эффективности) использования облученной рентгеновскими лучами глюкозы (ОРЛГ) в комбинированной терапии токсико-септических состояний у доношенных новорожденных.

Материалы и методы исследования.

В соответствии с поставленными задачами, нами проведено клинико-лабораторное обследование 65 доношенных детей с токсико-септическими состояниями в возрасте от 2 до 28 суток жизни, поступивших на лечение в отделения патологии новорожденных и реанимации детской инфекционной клинической больницы № 6, а также 56 здоровых новорожденных первых 10 суток жизни, родившихся в родильном доме № 27. Параллельно с детьми сразу после родов обследована 31 женщина.

В ДИКБ № 6 из родильных домов поступило 38 детей, 22 ребенка — с педиатрических участков, 5 переведены из других стационаров. Мальчики составляли 70,7%.

Возраст матерей колебался от 17 до 43 лет. Из них первородящих было 31 (47,7%). Все дети родились от женщин с отягощенным соматическим, либо акушерско-гинекологическим анамнезом.

Лишь у 3 женщин беременность протекала без осложнений. Патологическое течение беременности наблюдалось у 95 % матерей, в 33,9 % случаев на фоне соматической, либо акушерско-гинекологической патологии. На стационарном лечении в разные сроки беременности находились 10,8 % женщин. Течение родов у 61,3% матерей было осложненным, в основном за счет слабости родовой деятельности, в связи с чем применялась стимуляция окситоцином. Подавляющее большинство (70 %) новорожденных родились в асфиксии. Из родильных домов дети поступали на второй этап выхаживания в основном с диагнозом НМК I—II степени (44,7 %). Доминирующим диагнозом, который ставили участковые педиатры, направляя новорожденного в стационар, был рост уровня AT к Э, на 5-е сутки составляя в среднем 231 ± 21 у.е.

Таблица 1

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у здоровых доношенных новорожденных первых дней жизни

Показатель	Возраст детей, сутки
Показатель	первые часы жизни (n=31)	2 (n=10)	5 (n=10)	10 (n=5)
Титры AT к E.coli, у.е.	100±12,7	247,9 ±21,5	225±30	212±25,6
Титры AT к Re-ГЛП, у.е.	150 ±41,7	215,9±33,3	232±21	241±31,7
Содержание ЛПС + ПЯЛ, %	4,8±3,6	1,7±1,6	1,7 ±0,85	2,7±1,5
Количество ЛПС + ПЯЛ при дополнительной нагрузке Э, %	6,9±3,9	3,1±1,3	2,7±0,9	2,7±1,5
Резервы связывания Э,%	2,1±1,5	1,4±1,5	1±0,45	0

Согласно полученным результатам, уровень активности АЭИ совпадает с периодами колонизации кишечника новорожденных грамотрицательной микрофлорой. Поэтому можно говорить о фазности становления АЭИ и способности новорожденных синтезировать собственные AT к Э.

При микроскопии под иммерсией мазков периферической крови новорожденных были хорошо видны синие ядра ПЯЛ. Мы обнаружили ЛПС-позитивные гранулоциты, которые были окрашены по периферии в характерный желто-коричневый цвет. Цитоплазма гранулоцита заполнена на 30, 40 и более % сливающимися гранулами коричневого цвета, через которые проглядывает сегментированное ядро клетки. Коричневые гранулы образованы цитоплазмой клетки, акцептировавшей Э.

В основу исследования особенностей АЭИ у детей с токсико-септическими состояниями положено 65 клинических наблюдений (один ребенок умер).

Анализ анамнестических данных выявил многочисленные факторы риска развития тяжелых форм гнойно-воспалительных заболеваний: сердечно-сосудистая и эндокринная патология женщин, гестозы беременности, поражения ЦНС у ребенка гипоксического и травматического генеза, внутриутробная гипотрофия, морфофункциональная незрелость.

Общие симптомы инфекционного заболевания неспецифичны и разнообразны. Мы принимали во внимание следующие признаки инфекционного токсикоза (табл. 2).

В своей работе мы исходили из того факта, что показатели АЭИ не зависят от этиологического фактора, обусловившего развитие тяжелой инфекции [4]. С целью поиска путей коррекции нарушения антиэндотоксиновой защиты мы провели исследования влияния ОРЛГ на показатели клеточного и гуморального звеньев АЭИ и клиническую симптоматику гнойно-воспалительных заболеваний у доношенных новорожденных. Общие закономерности изменения показателей АЭИ представлены в табл. 3.

Как видно из табл. 3, гнойно-септические заболевания развиваются при сниженных показателях титров AT к ГЛП, которые постепенно повышаются и почти в 1,5 раза увеличиваются к концу выхода из этого состояния (конец 1-й недели), снижаясь при выписке, а также при низком содержании ЛПС-позитивных гранулоцитов и резервов связывания Э гранулоцитами.

Таблица 2

Клинические признаки инфекционного токсикоза

Система	Симптомы
Кожа	Бледно-серый цвет, геморрагическая сыпь
ЦНС	Угнетение, возбуждение, судороги
Дыхательная	Тахипноэ или апноэ, западение уступчивых мест грудной клетки
Сердечно-сосудистая	Тахи- или брадикардия, нарушение микроциркуляции
Пищеварительная	Анорексия, вялое сосание, рвота, срыгивание, гепатомегалия

Применение в комплексном лечении ОРЛГ резко повышает показатель гуморального звена АЭИ (в 2,5 раза к 5 —7-му дню лечения), а также увеличивает резервы связывания Э гранулоцитами.

Как указывалось выше, 47 детей составили группу, получавшую внутривенные инфузии ОРЛГ, 18 новорожденных лечились традиционно.

Наиболее представительной была группа детей с пневмониями (46,2%).

Под наблюдением находились 40 доношенных детей с пневмониями различной этиологии в возрасте от 2 до 28 дней (табл. 4). Контрольную группу составили 14 детей, лечившихся традиционно.

Вирусно-бактериальные пневмонии составили 83 %, у 2 детей выявлена микоплазменная этиология пневмонии (одна из них внутриутробная). У 66 % больных заболевание развилось на фоне незрелости, у 16,7 % — на фоне пневмопатии. У каждого 3-го ребенка из обеих групп отмечался отечный синдром. Диагностику и клиническую характеристику наблюдаемых больных проводили по общим для пневмонии новорожденных критериям.

Все дети поступали в тяжелом состоянии за счет инфекционного токсикоза и ДН I—II степени, нуждались в проведении интенсивной терапии и получали комплексное лечение, включающее парентеральное введение глюкозо-солевых растворов, плазмы, антибиотиков широкого спектра действия, витаминов, сердечных средств. Результаты наблюдения представлены в табл. 5.

Таблица 3

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у доношенных новорожденных с гнойно-воспалительными заболеваниями

Дни болезни	Опытная группа (n=47)				Контрольная группа (n=18)
Дни болезни	ЛПС + лейкоциты, % PMN-клеток	Резервы связывания Э (N₃), % PMN-клеток	AT к ГЛП, у.е.	AT к E.coli, у.е.	ЛПС + + лейкоциты, % PMN-клеток	резервы связывания Э (N₃), % PMN- клеток	AT к ГЛП, у.е.	AT к E.coli, у.е.
1−3	1,4±0,7	1,1±0,5	184±23	149±27	1,4±0,9*	1,2±0,8	162±20	122±23
5−7	3,1±0,9*	3,1 ±2,5	470±67**	185±33**	1,5±0,9*	2±1,1	260 ± ± 68**	118±23
>7	7±1,9	3,1±2,5**	368±59**	220±48*	5,3±2,2	1,5±0,8**	191± ±19**	162±25
Норма	1.7±0,8	1±0,45	231±21	225±30	—	—	—	—

р<0,05, ** р<0,01 при сравнении показателей с нормой.

Таблица 4

Частота пневмоний у наблюдаемых детей

Период инфицирования

Опытная группа (n=26)

Контрольная группа (n=14)

Внутриутробная пневмония

Постнатальная пневмония:

ранняя

поздняя

При применении ОРЛГ был выявлен ближайший и отдаленный терапевтический эффект. У 16 (88,9 %) больных ближайший эффект от внутривенного вливания ОРЛГ достигнут в первые сутки: у детей исчезал мраморный рисунок кожи, кожные покровы розовели, дети становились активнее, уменьшались срыгивания и появлялось самостоятельное сосание. Симптомы дыхательной недостаточности купировались быстрее, однако существенной разницы в динамике рентгенологической картины не выявлено. У детей опытной группы значительно раньше отмечалась устойчивая весовая кривая.

При рассмотрении изменений параметров клинического анализа крови отмечена тенденция к уменьшению сдвига лейкоцитарной формулы влево, снижению лейкоцитоза.

Мы отметили разную интенсивность изменения показателей АЭИ в зависимости от проводимой терапии. Выявленные различия оказались достоверны в пользу комбинированного лечения. При включении в лечебный комплекс ОРЛГ у наблюдаемых новорожденных происходило четкое ускорение темпов обратного развития симптомов инфекционного токсикоза, что сочеталось с более интенсивным, чем в контрольной группе, ростом показателей АЭИ.

Таблица 5

Динамика клинических симптомов пневмонии у детей контрольной и опытных групп

Продолжительность клинических признаков, дни	Опытная группа (п= 18)	Контрольная группа (п = 12)
Дыхательная недостаточность	3,3±0,6	4,2±1,5
Сердечно-сосудистая недостаточность	3,7±0,9	4,6±1,7
Стойкая прибавка в массе тела	6,6±1,2**	10,5±1,5**
Нормализация показателей гемограммы	10,1±2,1*	14,9±4*
Нормализация рентгенологической картины	8,8±0,9	8,8±1,4
Средний койко-день	15,7±2,3	18,9±3,8

Общая тенденция в обеих группах была следующей: постепенное повышение показателей АЭИ, максимальным достоверным нарастанием к моменту угасания очагов инфекции и последующим снижением в периоде реконвалесценции (табл. 6).

При рассмотрении гуморального звена АЭИ выявлено, что в обеих группах в течение заболевая отмечалось достоверное нарастание титров AT ГЛП, но применение ОРЛГ приводило к более быстрому приросту AT к ГЛП: уже на 5-й день болезни титр AT достоверно отличался от такового до лечения, а в период ранней реконвалесценции превышал средний уровень здоровых.

Показатели клеточного звена АЭИ также имеет свои особенности. Видно, что трансфузия 0РГЛ приводила к значительному росту ЛПС-позитивных гранулоцитов (N₁), в то время как на фоне обычной терапии их рост наблюдался не сразу, а спустя 5 дней. Обращало на себя внимание увеличение резервов связывания Э гранулоцитами (N₃) по сравнению с контрольной группой.

В опытной группе не отмечалось случаев прогрессирования заболевания, сократилась длительность фармокотерапии и в целом ее объем. Вследствие: уменьшалась лекарственная нагрузка на больных, сократилась продолжительность стационарного лечения, не было летальных исходов.

Таблица 6

Показатели антиэндотоксинового иммунитета у доношенных новорожденных с пневмониями

Дни болезни	Опытная группа (n=26)				Контрольная группа (n=14)
Дни болезни	ЛПС+ лейкоциты, % PMN- клеток	резервы связывания Э (N₃), % PMN-клеток	АТкГЛП, у.е.	AT к E.coli, y.e.	ЛПС+ + лейкоци-ты,% PMN-клеток	резервы связыва-ния Э (Nj), % PMN-клеток	AT к ГЛП, у.е.	AT к E.coli, у.е.
1 — 3	2,0±1	2,3±0,9	187±31	147±28	1,4±0,8	2,0±1,6	160±33	130±23
5 — 7	5.5±2.6*	2,9±1**	432±189*	363 ± ± 142***	2,0±1,2*	2,2±1,2**	240±64*	145 ± ± 27***
>7	13±3,7***	3,6±1,4*	547± ±153***	174±45*	5,0± ±3,1***	1,8±0,8*	307 ± ±50***	109±5*
Норма	1.7±0.8	1±0,45	231±21	225±30

Достоверность различия показателей: * р<0,05; ** р<0,05; *** р<0,01.

В результате применения ОРЛГ удалось избежать использования свежезамороженной плазмы у 66,6 % больных. Дети контрольной группы получили 1,6 ± 0,32 курсов антибактериальной терапии, опытной группы — 2,3 ± 0,7 (р<0,05); продолжительность антибактериальной терапии у больных опытной группы была 12,7 ± 2 дня контрольной группы — 15 ± 5,7 дней (р>0.05).

Эндотоксиновая агрессия мобилизует резервные силы костного мозга на всех уровнях дифференцировки клеток миелоцитарного ростка, обусловливая развитие лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Мы решили выяснить, какова взаимосвязь между динамикой изменения AT к ГЛП и количеством сегментоядерных нейтрофилов при пневмонии у детей опытной группы.

Обнаруженная нами четкая обратная зависимость между титром AT к ГЛП и количеством сегментоядерных нейтрофилов косвенно свидетельствуют о снижении содержания плазменного Э при благоприятном течении инфекционного процесса.

При постановке диагноза сепсис мы использовали классификацию Н. П. Шабалова (1996). Мы сочли целесообразным отдельно остановиться на этой нозологии, хотя имеем лишь 4 клинических наблюдения. Э принадлежит ведущая роль в патогенезе сепсиса. За рубежом всем больным определяют содержание плазменного Э, считая концентрацию Э от 4 EU/ml и выше маркером септического процесса. У нас не было возможности определять концентрацию плазменного Э, однако показатели гуморального звена АЭИ мы считаем не менее информативными. У всех детей с сепсисом был резко угнетен АЭИ.

На фоне интенсивного лечения с применением ОРЛГ положительный эффект был кратковременным. В дальнейшем на фоне терапии показатели АЭИ росли, но крайне медленно, оставаясь практически в 2 раза сниженными по отношению к норме при выздоровлении. Для новорожденных с сепсисом характерны крайне низкие цифры и плоский характер кривой роста показателей АЭИ.

У новорожденных с сепсисом полностью отсутствуют ЛПС-позитивные гранулоциты, титр AT к Э крайне низок. Он начинает незначительно повышаться ко второй неделе болезни, не достигая нормативных показателей при выздоровлении. ЛПС-позитивные гранулоциты и резервы связывания Э появляются после 3-й недели болезни.

Нам представляется патогенетически оправданным применение в острый период заболевания для коррекции различных звеньев антиэндотоксиновой защиты ОРЛГ, так как она обладает высокой способностью нормализации показателей АЭИ.

Появилась возможность сократить длительность антибиотикотерапии, уменьшить, а в ряде случаев отказаться от применения препаратов крови в качестве неспецифической иммунотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1.Анохин В. А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антитоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф. дисс. ... дйкт. мед. наук. — Казань, 1994. — 40 с.

2. Белъчик Ю. Ф. Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалительных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Дисс. ... канд. мед. наук. — М., 1998. — 94 с.

3. Добронецкая Д. В., Суджан Е. В., Устюшина С. И. I/ Сборник трудов НИИ морфологии человека РАМН. — М., 1993. — С. 24—25.

4. Уразаев Р'. А., Аниховская И'. А., Яковлев М.Ю. и др. Способ оценки резистентности организма по В-звену гуморального антиэндотоксинового иммунитета. — Авт. свид. 5050728 от 29.09.92.

5. Яковлев М. Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1993. — 55 с.