Урология

Введение. Макрогематурия, повышенная кровоточивость тканей, возникающие сразу после оперативного вмешательства у некоторых детей с урологическими заболеваниями, приводят к анемизации ребенка, значительно ухудшают его общее состояние, а иногда заставляют проводить неоправданную ревизию области операции.

Похожая ситуация в виде сочетанных аномалии развития почек и гемостаза описана гематологами: гемофилия, тромбоцитопения, тромбоцитопатия, болезнь Виллебранда, сопровождавшиеся макро- и микрогематурией [1]. Сопоставление этих двух фактов позволило предположить о существовании какой-то общей причины послеоперационной макрогематурии, являющейся связующим звеном между заболеваниями почек и нарушениями в свертывающей системе крови у детей с нормальным гемостазом.

Такой причиной может быть эндотоксин (ЭТ) кишечной микрофлоры (липополисахарид—ЛПС), обладающий чрезвычайно широким спектром полезных и патогенных свойств [2] и в то же время являющийся постоянным спутником человека на протяжении всей его жизни. При низкой концентрации активности эндотоксина (0,19 ± 0,03 ME/ мл — физиологическая эндотоксинемия) он выполняет функцию адаптации, принимая участие в работе всех систем организма, включая гемостаз, и поддерживая их в состоянии физиологического тонуса. Избыточное поступление кишечного ЛПС в системный кровоток при абсолютной или относительной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета (АЭИ) влечет за собой развитие эндотоксиновой агрессии (ЭА) [3], сопровождающейся усиленной продукцией туморнекротизируюшего фактора и ряда других медиаторов, усиленной активацией системы комплемента и факторов свертывания крови, приводящих к развитию таких грозных осложнений, как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС) крови, эндотоксиновый шок и острая полиорганная недостаточность [4]. Подтверждают это положение и работы G. Westphal и соавт. [5], которые в середине прошлого столетия экспериментально на кроликах доказали участие почек в выведении из организма плазменного ЭТ, а также К. Раби [6], постулировавшего ДВС-синдром при моделировании генерализованного феномена Швартцмана. Этот феномен вызывался исключительно ЭТ, 2-кратной внутривенной его инъекцией кроликам с интервалом в 24 ч.

Цель настоящей работы — исследование системы гемостаза, накопительно-выделительной функции почек и состояния эндотоксин-антиэндотоксиновой системы у детей с урологическими заболеваниями.

Материалы и методы. Под наблюдением находились 30 детей в возрасте от 2 до 14 лет, госпитализированных в клинику в связи с гидронефрозом, развившимся в результате пузырно-мочеточникового рефлюкса или обструкции мочевыводящих путей. Заболевания, связанные с повышенной кровоточивостью иди тромбозом в анамнезе у обследуемых и их родителей, были исключены. Операции, проводившиеся под эндотрахеальным наркозом, по травматичности и продолжительности были примерно одинаковыми. По тяжести общего состояния и лабораторным показателям рутинных методов исследования пациенты были разделены на три группы.

Дети 1-й группы (n = 12) были госпитализированы в клинику в относительно удовлетворительном состоянии с нормальной температурой и нормальными показателями клинических и биохимических анализов крови и мочи. Пиелонефрит был в стадии ремиссии. Послеоперационный период протекал без осложнений.

У пациентов 2-й группы (n = 11) гидронефроз сопровождался обострением хронического пиелонефрита. Дети поступали в стационар в состоянии средней тяжести. Температура была субфебрильной. При клинических анализах крови определялись лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, повышенная СОЭ. Лейкоцитурия достигала 18—20 лейкоцитов в поле зрения. Уровни мочевины и креатинина были нормальными. В до- и послеоперационном периоде всем пациентам проводилась антибактериальная и инфузионная терапия. В этой группе проводилась подготовка детей к операции до нормализации общего состояния, температуры тела и лабораторных показателей. Тем не менее ранний послеоперационный период у них осложнился длительной от 3 до 8 дней макрогематурией, с трудом поддававшейся коррекции и сопровождавшейся образованием сгустков крови в мочевом пузыре и дренажах. У 2 детей ревизия послеоперационных швов в связи с незначительным, но продолжающимся кровотечением выявила только диффузно кровоточащую поверхность раны. Кровотечение было остановлено с помощью гемостатической терапии (этамзилат, свежезамороженная плазма, ε-аминокапроновая кислота).

Пациенты 3-й группы (n = 7) были госпитализированы в стационаре установленными в среднем за 2 мес до настоящего поступления нефро- или уретерокутанеостомами по поводу тяжелых атак пиелонефрита. Им, как и больным 2-й группы, проводилась предоперационная дезинтоксикационная, антибактериальная терапия с целью полготовки их к операции. Послеоперационный период у 6 из них протекал тяжело, но без геморрагического синдрома. Последний был отмечен только у 1 ребенка 1 года 8 мес, что мы связали с малым сроком стояния нефростомы после пластической операции (2 нед).

Наряду с применением общепринятых клинических и лабораторных методов исследования определялись концентрация ЛПС в плазме крови при помощи адаптированного [7] к клинике ЛАЛ-теста (E-toxate фирмы "Sigma") (в МЕ/мл), показатели гуморального звена АЭИ (концентрация антител к Re-гликолипиду и общему антигену энтеробактерий) при помощи скрининговой диагностической ЭТ-тест-системы СОИС-ИФА [8] (в условных единицах оптической плотности — у. е. ОП) и показатели гранулоцитарного звена АЭИ при помощи ЛПС-теста-ИФА, позволяющего получать информацию о резервах связывания ЭТ гранулоцитами (в %) 19).

Состояние гемостаза оценивалось с помощью электрокоагулографа Н-334. Предпочтение при исследовании гемостаза было отдано электрокоагулограмме (ЭкоГ), поскольку этот метод не требует больших материальных затрат, может проводиться в динамике у постели больного, в любое время и в любом количестве, позволяя сразу же осуществлять коррекцию. Оценка состояния системы гемостаза проводилась но следующим показателям ЭкоГ (см. рисунок): T1 — время, соответствующее первой фазе свертывания крови — времени образования тромбина, которое определяется соотношением про- и антикоагулянтов; Т2 — время образования фибрина под воздействием тромбина (зависит от количества тромбоцитов и фибриногена); Т — время всех фаз свертывания крови (хронометрическая коагуляция); Ам — максимальная амплитуда (показатель гематокрита); Ао — минимальная амплитуда (структурная коагуляция, характеризующая плотность сгустка); A1 — амплитуда через 10 мин от начала ретракции и фибринолиза (амплитуды соответствуют электропроводимости крови и представлены в условных единицах); ТЗ — время ретракции сгустка и начала фибринолиза; ФА — фибринолитическая активность, выраженная в процентах (ФА = А1 х 100%: Ам, по Л. Ф. Кобдову [10]). Кровь у всех детей набирали по общепринятой методике натощак, до и сразу после операции, на 3—5-е сутки после операции и при выписке пациентов.

Схема нормальной ЭкоГ

Накопительно-выделительная функция ночек изучалась с помощью динамической нефросцинтиграфии. Внутривенно вводился ⁹⁹^mТс в дозе 80 мБк. Динамическая нефросциптиграфия позволяла судить о раздельной и суммарной выделительной функции почек, уродинамике, анатомических особенностях и топографии почек.

Статистическая обработка данных проводилась при помощи компьютерной программы MS Excel (Ver. 5.0).

Результаты и обсуждение. Анализ показателей динамической нефросцинтиграммы позволил выделить три степени нарушения накопительно-выделительной функции почек у обследованных больных: среднюю, выраженную среднюю и тяжелую (табл. 1). Приведенные в ней данные свидетельствуют о том, что для средней степени нарушения накопительно-выделительной функции почек у наших больных более характерным было снижение выделительной функции по сравнению с функцией накопления. Время максимального накопления (T_max) радиофармпрепарата (РФП) достоверно не отличалось от нормы и составляло 9,3 ± 3,6 мин, а время полувыведения (Т₁_/2) РФП превышало норму в 4 раза (p < 0,001). При этом индекс выведения РФП был почти в 3 раза ниже нормального и составлял 18,3 ± 6,9% (p < 0,001). При выраженной средней и тяжелой степенях нарушения функции почек снижались обе функции — и накопительная, и выделительная. T_max было соответственно 14,6 ± 2,4 и 19,5 ± 2,2 мин и достоверно отличалось от нормы (p < 0,05 и p < 0,001 соответственно), а Т_1/2 практически не преобладало над накоплением. Индекс выведения 0.

Результаты сравнительного анализа данных динамической нефросцинтиграфии и показателей ЛАЛ-теста, тяжести общего состояния больных, температурной реакции и числа лейкоцитов периферической крови представлены в табл. 2. Они свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости между степенью нарушения накопительно-выделительной функции почек и концентрации ЭТ в общем кровотоке. Эта же зависимость наблюдалась и в отношении тяжести общего состояния пациентов и температурной реакции. Нарастающая недостаточность выделительной функции почек (от средней до тяжелой) обусловливает прогрессирующий рост концентрации ЭТ в плазме крови (от 1,5 ± 0,2 до 5,3 ± 1,2 МЕ/мл соответственно с достоверной разницей между тяжелой, выраженной средней и средней степенями — p < 0,05). Таким образом, почки человека обладают эндотоксинвыводящей функцией.

На первый взгляд показатели количества лейкоцитов при разных степенях нарушения функции почек достоверно не различались и были в пределах нормы. Однако, если эти показатели рассматривать относительно тяжести общего состояния больных, температурной реакции и концентрации ЛПС, то это скорее будет тенденция к снижению количества лейкоцитов вследствие длительного по времени раздражения костного мозга ЛПС и истощения резервных возможностей миелопоэза, чем норма.

С целью выявления возможной связи между эндотоксин-антиэндотоксиновой системой и гемостазом был проведен сравнительный анализ всех показателей, полученных при исследовании в до- и послеоперационном периоде. Его результаты, отраженные в табл. 3, свидетельствуют о прямой корреляционной зависимости этих систем. При повышении уровня ЭТ в общей гемоциркулнции (II—VI варианты) соответственно возрастала и активность свертывающей и противосвертывающей систем крови. Гемостаз изменялся от компенсированной гиперкоагуляции (ДВС-I) до некомпенсированной гипокоагуляции — коагулопатии потребления (ДВС-Ш).

I вариант представлен нормальными величинами всех показателей.

Во II варианте увеличению концентрации ЛПС в общем кровотоке до 1,6 ± 0,2 МЕ/мл соответствовала тенденция к повышению концентрации антигликолипилных антител (214 ± 23 у. е. ОП), значительному снижению уровня антител к общему антигену энтеробактерий (302 ± 24 у. е. ОП) и угнетению граиулоцитарного звена АЭИ (резервы связывания ЛПС гранулоцитами были снижены до 1,0 ± 0,3%). В системе гемостаза при этом отмечалась компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (уменьшение Т до 397 ± 46 с, снижение Ао до 0, увеличение ТЗ до 603 ± 109 с и повышение ФЛ до 40 ± 4.5%). Таким образом, повышение концентрации ЛПС в 8 раз по сравнению с нормой и относительное снижение активности АЭИ при отсутствии клинической манифестации (гемостаз компенсирован, макрогематурии нет) позволяли квалифицировать это состояние как компенсированную хроническую ЭА.

При более высоком уровне ЭТ в системном кровотоке (III и IV варианты), близком к 2 МЕ/мл, на фоне отсутствия повышения активности гуморального звена АЭИ и дальнейшего уменьшения резервов связывания ЛПС гранулоцитами в системе гемостаза возникало состояние, угрожающее развитием ДВС-II — либо субкомпенсированная (Т 803 ± 55 с, Ао 0,1 ± 0,02 у. е., ТЗ 295 ± 38 с, ФА 22 ± 5,3%), либо некомпенсированная (Т 358 ± 48 с, Ао 0 у. е., ТЗ <л, ФА 0) хронометрическая и структурная гиперкоагуляция. Состояние пациентов с подобными показателями активности эндотоксин-антиэндотоксииовой системы и гемостаза (III—IV варианты) при отсутствии клинической манифестации, видимо, необходимо рассматривать как субкомпенсированную хроническую ЭА различной степени тяжести.

Весьма интересна дальнейшая динамика изменений показателей системы гемостаза (V и VI варианты) при прогрессирующем повышении концентрации ЛПС в общем кровотоке. Такое состояние детей, видимо, можно обозначить как некомпенсированную хроническую ЭА, разделив ее по степени тяжести на две разновидности. Для первой из них (V вариант), с концентрацией ЛПС в общем кровотоке 3.4 ± 0,3 МЕ/мл и резервами связывания ЭТ гранулоцитами 0,75 ± 0,3%, были характерны высокие титры антигликолипидных антител (307 ± 27 у. е. ОП) и некомпенсированная (ДВС-II—III) хронометрическая и структурная гипокоагуляция (Т 788 ± 41 с, Ао 0,8 + 0,1 у. е., ТЗ 40 ± 12 с, ФА 44 ± 3,0%), которая в 30% случаев сопровождалась кратковременной макрогематурией, легко купирующейся средствами коррекции ОЦК и КЩС, свежезамороженной плазмой или ε-аминокапроповой кислотой. При второй (вариант VI), более тяжелой, разновидности высокие средние показатели концентрации ЛПС (5,8 ± 0,4 МЕ/мл) сочетались со значительным снижением титров антигликолипидных антител, купирующих патогенные свойства ЭТ (130 ± 28 у. е. ОП), и нулевыми показателями резервов связывания ЛПС гранулоцитами. На лом фоне в системе гемостаза также развивалась коагулопатия потребления (Т 738 ± 58 с, Ао 0,6 ±0.1 у. е., ТЗ 30 ± 15 с, ФА 53 ± 6,0%), но макрогематурия, возникавшая в этом случае, наблюдалась в 100% случаев, была длительной и с трудом поддавалась медикаментозной коррекции (ДВС-Ш).

Кроме того, в результате сравнительного анализа изучаемых показателей до- и послеоперационного периода было установлено, что последние всегда оказывались на порядок выше дооперационных. Другими словами, если в дооперационном периоде на фоне компенсированной ЭА [ЛАЛ-тест — 0,6 МЕ/мл; СОИС-ИФА: антитела к Re-гликолипиду — 263 у. е. ОП, к общему антигену энтеробактерий — 359 у. е. ОП, ЛПС-тест-ИФА (резервы) — 2%] со стороны гемостаза отмечалась компенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (Т 550 с, Ао 0 у. е., ТЗ 540 с, ФА 57%), то после операции она трансформировалась в некомпенсированную хронометрическую и структурную гиперкоагуляцию (Т 220 с, Ао 0 у. е., ТЗ ∞, ФА 0). Это сочеталось с повышением активности ЭТ в общем кровотоке и относительным снижением титров антиэндотоксиновых антител и резервов связывания ЭТ гранулоцитами [ЛАЛ-тест — 2.5 МЕ/мл; СОИС-ИФА: антитела к Rе-гликолипиду — 255 у. е. ОП, к общему антигену энтеробактерий — 388 у. е. ОП; ЛПС-тест-ИФА (резервы) — 0].

В этом же случае, когда до операции на ЭкоГ определялась некомпенсированная гипокоагуляция [ЛАЛ-тест - 2,5 МЕ/мл; СОИС-ИФА - 485 и 500 у. е. ОП; ЛПС-тест-ИФА (резервы) - 0; Т 975 с; Ао 0,6 у. е.; ТЗ 0; ФА 49%] - предгеморрагическое состояние, то после оперативного вмешательства, сопровождавшегося резким подъемом активности ЭТ и снижением уровня антиэндотоксиновых антител, у больного развивалась некомпенсированная гипокоагуляция [ЛАЛ-тест 6,25 МЕ/мл; СОИС-ИФА - 103 и 231 у. е. ОП; ЛПС-тест-ИФА (резервы) — 0; Т 655 с; Ао 0,9 у. е.; 20 с; ФА 56%], сопровождающаяся макрогематургией.

Исключением оказались больные, у которых была проведена нефростомия. У них наблюдалась обратная описанной выше динамика изучаемых показателей. Некомпенсированная хронометрическая и структурная гиперкоагуляция (Т 155 с, Ао 0 у. е., ТЗ ∞, ФА 0), развившаяся у них на фоне ЭА [ЛАЛ-тест - 2.5 МЕ/мл; СОИС-ИФА - 185 и 317 у. е. ОП; ЛПС-тест-ИФА (резервы) — 0], через 2 мес трансформировалась в субкомпенсированную гиперкоагуляцию (Т 785 с, Ао 0,1 у. е., ТЗ 30 с, ФА 23%). При этом отмечалась тенденция к снижению концентрации ЭТ, повышению активности гуморального и гранулоцитарного звена АЭИ [ЛАЛ-тест - 1,5 МЕ/мл; СОИС-ИФА - 241 и 313 у. е. ОП; ЛПС-тест-ИФА (резервы) — 1%] и улучшению общего состояния. У ребенка исчезали признаки нарушения функции органов дыхания и сердечной деятельности, температура нормализовалась. Улучшались, хотя и незначительно, показатели динамической нефросцинтиграфии. Послеоперационный период протекал без макрогематурии.

Анализ результатов проведенного исследования позволил установить, что причиной послеоперационных осложнений и геморрагического синдрома у детей с урологическими заболеваниями является хроническая ЭА, тяжесть которой прямо пропорциональна степени нарушения накопительно-выделительной функции почек.

Заключение. Тяжесть состояния детей с урологическими заболеваниями обусловлена ЭА. Активность ЭТ в общем кровотоке прямо пропорциональна степени нарушения накопительно-выделительной функции почек. Обострение вторичного пиелонефрита и оперативное вмешательство повышают активность ЭТ в общем кровотоке. Хроническая ЭА, развивающаяся у детей с урологическими заболеваниями, прямо коррелирует с активацией системы гемостаза и является причиной развития хронического ДВС крови.

Информация о степени тяжести ЭА, состоянии АЭИ и гемостаза до операции позволяет прогнозировать течение послеоперационного периода и целенаправленно проводить профилактику послеоперационных осложнений путем коррекции АЭИ и гемостаза под контролем динамической ЭкоГ. Последнее положение требует дальнейшего конкретного исследования и изучения.

Нефростома, наложенная за 2 мес до оперативного лечения. снижает активность ЭТ в общем кровотоке, способствует нормализации гемостаза, снижает возможность развития послеоперационных осложнений.

ЛИТЕРАТУРА

1. Петров В. Ю., Плахута Т. Г., Якунина Л. Н., Сосков Г. И. Гематурия как проявление геморрагических болезней у детей. В кн.: Материалы II Российской межрегиональной конф. по гемофилии. М.; 2000. 45—47.

2. Brade H., Opal S. М., Vogel S. N., Morrison D. С. eds. Endotoxin in health and disease. New York; Basel; 1999.

3. Яковлев M. Ю. Эндотоксиновая агрессия как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных. Успехи соврем, биол. 2003; 123 (1): 31.

4. Салахов И. М., Ипатов А. И., Конев Ю. В., Яковлев М. Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока. Успехи соврем, биол. 1998; 118 (1): 33-46.

5. Westphat О. Baclerial endotoxins. Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1975; 49: 1-39.

6. Раби К. Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция. М.: Медицина; 1974.

7. Зенкевич О. Д., Аниховская И. А., Яковлев М. Ю. и др. Пат. РФ № 2169367. 2001.

8. Уразаев Р. А., Яковлев М. Ю., Аниховская И. А. и др. Пат. РФ № 2011993. 1994.

9. Лиходед В. Г., Яковлев М. Ю., Аполлонин А. В. и др. Пат. РФ № 2088936. 1997.

10. Коблов Л. Ф. Методы и приборы для исследования гемостаза. М.: Медицина; 1975.

ENDOTOXIN AGGRESSION AS A UNIVERSAL FACTOR OF PATHOGENESIS ОF HEMOSTATIC DISORDERS IN CHILDREN WITH UROLOGICAL PATHOLOGY

М.V. Meshkov, I.A. Anikhovskaya, Yu.K. Gataullin, M.Yu. Yakovlev

The role of the kidneys in development of endotoxin aggression and participation of the latter in impaired regulation of hemostasis was demonstrated basing on examination of 30 children with congenital urological pathology. In progressive decline of accumulative-excretory function of the kidneys, compensated chronic endotoxin aggression in children with urological diseases transforms into a subcompensated or uncompensated one with definite clinical manifestation: fever, aggravation of chronic pyelonephritis, marked DIC syndrome, macrohematuria.